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    評(píng)價(jià)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的臨床療效進(jìn)展

    2021-01-06 01:12:22秦際逵
    關(guān)鍵詞:克莫司難治性皮質(zhì)激素

    秦際逵

    (桂林市婦女兒童醫(yī)院,廣西 桂林)

    0 引言

    隨著生活方式的轉(zhuǎn)變及醫(yī)療技術(shù)的提高,慢性腎臟疾病的發(fā)病率也在逐漸增加。腎病綜合征屬于發(fā)病率較高、易感人群較廣的腎臟疾病,由于多種因素導(dǎo)致形成大量蛋白尿,加重腎臟的負(fù)擔(dān),促使肝臟功能的持續(xù)惡化形成的疾病。難治性腎病綜合征(RNS)是指患者存在易復(fù)發(fā)、激素依賴、抵抗、不耐受等反應(yīng),常規(guī)治療難以控制及根治的疾病[1]。而延誤治療或治療效果不佳、頻繁更換藥物均會(huì)導(dǎo)致腎組織發(fā)生進(jìn)行性纖維化,一旦進(jìn)展為終末期腎病,將面臨生命危險(xiǎn)[2]。糖皮質(zhì)激素作為臨床主要治療方式,可以有效緩解急性炎癥,降低肝腎纖維細(xì)胞活性,從而達(dá)到理想的治療效果,但是短時(shí)間大劑量服用容易造成機(jī)體的免疫力降低,且長(zhǎng)期使用累積出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率會(huì)大大提高,因此有必要尋求治療難治性腎病綜合征的新方法,而他克莫司屬于新型免疫劑,可以降低蛋白尿,減少不良反應(yīng)[3]。他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)于RNS治療有著較理想的臨床使用價(jià)值及安全性,聯(lián)合用藥逐漸在臨床上廣泛應(yīng)用,下面將對(duì)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的臨床療效及藥物副作用的研究進(jìn)展進(jìn)行敘述。

    1 難治性腎病綜合征的病因

    1.1 難治性腎病綜合征基本概述

    臨床多認(rèn)為難治性腎病綜合征是指激素依賴、抵抗、不耐受、反復(fù)發(fā)作患者;激素依賴性患者是經(jīng)過(guò)對(duì)癥激素治療后,病情得到有效緩解,尿蛋白水平出現(xiàn)顯著下降,但是根據(jù)療效進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏p量或更換藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象,此時(shí)再次加大劑量給予激素用藥,治療效果依然顯著。激素抵抗性患者是根據(jù)患者的年齡給予足量激素用藥,經(jīng)過(guò)12周療程后,治療無(wú)效[4]。激素不耐受性患者是由于自身免疫力、過(guò)敏體質(zhì)、活動(dòng)性肝炎等相關(guān)疾病導(dǎo)致無(wú)法對(duì)激素的不良反應(yīng)產(chǎn)生耐受患者。反復(fù)發(fā)作患者是指經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后,病情得到緩解,治療效果顯著,但在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次或者于1年內(nèi)出現(xiàn)3次及以上復(fù)發(fā)。

    1.2 難治性腎病綜合征的病因

    (1)遺傳學(xué)機(jī)制:相關(guān)研究顯示足細(xì)胞相關(guān)基因、編碼蛋白等相關(guān)基因發(fā)生突變時(shí)均會(huì)導(dǎo)致蛋白尿的增加,從而增加難治性腎病綜合征的發(fā)病率。

    (2)原發(fā)疾病性質(zhì):經(jīng)腎活檢出現(xiàn)糖尿病腎病、腎小球腎炎、硬化等病理性腎病綜合征,均會(huì)導(dǎo)致人體機(jī)能對(duì)于激素治療存在異常反應(yīng),從而形成難治性腎病綜合征,且病理類型及對(duì)腎臟損傷程度、范圍均會(huì)影響RNS表現(xiàn)。

    (3)激素治療不規(guī)范:從患者的角度來(lái)看,服藥依從性會(huì)導(dǎo)致激素劑量不足或過(guò)量存在問(wèn)題;從醫(yī)源性因素來(lái)看激素撤藥速度過(guò)快,藥效維持時(shí)間不夠或者激素用藥方法不當(dāng)均會(huì)導(dǎo)致難治性腎病綜合征。

    (4)并發(fā)癥:患者出現(xiàn)感染、深靜脈血栓等相關(guān)并發(fā)癥均會(huì)導(dǎo)致激素異常;如感染將會(huì)降低機(jī)體對(duì)于激素的敏感性;深靜脈血栓、急性腎損傷、代謝紊亂等均會(huì)影響腎臟組織的血液循環(huán),從而破壞藥物作用機(jī)制,降低療效[5]。

    2 糖皮質(zhì)激素藥理作用機(jī)制

    糖皮質(zhì)激素一直以來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床腎病綜合征治療,作為免疫抑制劑的療效得到臨床實(shí)踐證明及認(rèn)可。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制分為基因與非基因組效應(yīng),基因效應(yīng)作用機(jī)制是優(yōu)于糖皮質(zhì)激素屬于磷酯類物質(zhì),可以輕易細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,與細(xì)胞內(nèi)的激素受體結(jié)合,該合成物與激素反應(yīng)性DNA片段進(jìn)行結(jié)合,改變介質(zhì)相關(guān)蛋白性質(zhì),從而有效發(fā)揮抗炎作用[6]。非基因效應(yīng)是通過(guò)細(xì)胞膜上的激素受體介導(dǎo),直接影響細(xì)胞代謝,并傳遞信號(hào)通路。糖皮質(zhì)激素具有抗炎與調(diào)節(jié)反應(yīng)的雙重作用,對(duì)于肝細(xì)胞的作用也具有雙向性,不僅可以增強(qiáng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成,達(dá)到抗炎作用,還可以抑制肝細(xì)胞增殖。隨著臨床深入研究,大量研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素存在嚴(yán)重的不良反應(yīng),且對(duì)于難治性腎病綜合征的治療效果不佳,需要根據(jù)糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)癥合理制定臨床治療方案。目前多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他對(duì)癥藥物治療,效果得到證實(shí)。在張永芳、徐江維[7]研究中發(fā)現(xiàn),單一的糖皮質(zhì)激素治療效果明顯不佳,聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案在改善蛋白定量、纖維蛋白原、D-2聚體等相關(guān)指標(biāo)水平中效果更突出,可以穩(wěn)定肝臟功能,提高治療效果,安全性更高。由此可見(jiàn)單一糖皮質(zhì)激素不是臨床治療的最佳方案。

    3 他克莫司藥理作用機(jī)制

    他克莫司(FK506)最初是由鏈霉素的培養(yǎng)基中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物,20世紀(jì)90年代中期已經(jīng)應(yīng)用于腎病綜合征,目前廣泛應(yīng)用于臨床腎病治療。FK506屬于新型強(qiáng)效免疫抑制劑,與環(huán)孢素A均為抗T細(xì)胞藥物,但是FK506的免疫抑制作用強(qiáng)于環(huán)孢素A10-100倍,對(duì)于腎臟疾病治療效果更加顯著[8]。其作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)FK506蛋白,形成活性復(fù)合產(chǎn)物,抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性,從而干擾T細(xì)胞表達(dá),抑制淋巴細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄、增殖等,達(dá)到強(qiáng)免疫抑制作用。此外他克莫司還具有抑制早期淋巴細(xì)胞聚集、B細(xì)胞增生的效果,形成電位陽(yáng)離子通道,減少鈣離子內(nèi)流,有效降低淋巴細(xì)胞對(duì)炎癥因子的趨化作用,降低炎癥反應(yīng),減少正常組織及細(xì)胞損傷,達(dá)到雙重抑制效果。在當(dāng)前難治性腎病綜合征治療過(guò)程中,F(xiàn)K506的應(yīng)用也是較為廣泛的,能夠起到理想的效果。在李志娟、唐筠等[9]研究中顯示,應(yīng)用單藥他克莫司臨床有效率為95.00%,而環(huán)磷酰胺的臨床有效率為71.67%,說(shuō)明他克莫司相比于環(huán)磷酰胺臨床治療效果更加理想;同時(shí)兩種藥物均可改善免疫功能,降低尿蛋白定量水平,提高血清白蛋白水平,且在上述指標(biāo)中,他克莫司的改善程度均優(yōu)于環(huán)磷酰胺,且不會(huì)造成ALT、AST水平上升,安全性較高。由此可見(jiàn),他克莫司在治療RNS中可以取得理想的效果。

    4 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的臨床療效

    4.1 聯(lián)合用藥的近期療效

    4.1.1 改善生化指標(biāo)

    他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素通過(guò)自身藥理作用調(diào)節(jié)機(jī)體的尿蛋白、血漿白蛋白等生化水平,從而達(dá)到抑制免疫,降低炎癥反應(yīng)的效果[10]。在匡膺帆、周望溪[11]研究中顯示,分別給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素片、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療6個(gè)月后,兩組患者尿蛋白、膽固醇、血清白蛋白、血肌酐等生化指標(biāo)出現(xiàn)明顯改變,且他克莫司聯(lián)合組的生化指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。由此可見(jiàn),采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以有效改善患者的生化指標(biāo),改善腎功能,從而提高近期療效。在王莉、金明等[12]研究中顯示,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療6個(gè)月后,患者的肝功能指標(biāo)出現(xiàn)明顯升高,而尿蛋白定量、血肌酐、甘油三酯等生化指標(biāo)均低于治療前,且腎損傷分子、生化指標(biāo)等他克莫司聯(lián)合用藥的改善情況明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺的聯(lián)合用藥??梢杂行Ы档透纳苹颊叩哪I功能及生化指標(biāo)水平,從而降低對(duì)肝、腎功能損傷,降低不良反應(yīng)。

    4.1.2 提高RNS緩解率

    聯(lián)合治療充分發(fā)揮作用機(jī)制,對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行全面、廣泛抑制,從而提高治療效果。劉勇、林中軍等[13]研究中結(jié)果顯示,激素聯(lián)合他克莫司組患者33例,經(jīng)過(guò)治療后,共有21例患者得到顯效緩解,臨床體征基本消失,腎功能、生化指標(biāo)出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn);共有7例患者部分緩解,體征有所改善,蛋白尿處于0.15~0.20 g/d,有5例患者治療無(wú)效,治療有效率達(dá)84.85%,相較于對(duì)照組有效率更高。雷光艷、許娟等[14]研究中結(jié)果顯示,經(jīng)過(guò)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素6個(gè)月治療后,46例患者中36例患者治療效果顯效,臨床癥狀基本消失,且經(jīng)三次尿蛋白檢驗(yàn)均為陰性;9例患者治療效果為有效,尿蛋白下降超過(guò)1.5 g/d,癥狀出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn);1例患者表現(xiàn)出穩(wěn)定/加重癥狀,治療有效率達(dá)97.83%,相較于參照組的80.85%的治療有效率,明顯更高。由此可見(jiàn),激素聯(lián)合他克莫司治療可以提高治療有效率。

    4.2 聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期療效

    相關(guān)研究顯示,聯(lián)合用藥治療后對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月、12個(gè)月、5年隨訪,結(jié)果顯示長(zhǎng)期服用藥物治療的患者能夠獲得理想緩解率,但是停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)率較高,且長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。對(duì)于聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率的研究較少,研究方法及時(shí)間存在一定的主觀性,研究結(jié)果也存在一定的差異性。由此可見(jiàn),聯(lián)合用藥具有較好的短期療效,但由于樣本量不足、隨訪時(shí)間以及臨床研究不足,遠(yuǎn)期療效還存在較大的爭(zhēng)議,還需要進(jìn)一步的研究與實(shí)踐證明。

    5 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的目前治療關(guān)注問(wèn)題

    5.1 有效濃度

    目前臨床尚未統(tǒng)一最佳有效濃度劑量,血藥濃度的劑量直接影響到不良反應(yīng)及臨床療效[15]。高萍、關(guān)鑫磊等[16]研究中顯示,治療兒童腎病綜合征的最佳血藥濃度為3~5 ng/mL,可以達(dá)到理想的預(yù)期療效,還可以減少醫(yī)療資源浪費(fèi),降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而郭景鴿[17]研究中顯示他克莫司的血藥濃度波動(dòng)處于3.67~13.6 ng/mL時(shí),用藥1個(gè)月后濃度會(huì)達(dá)到峰值,個(gè)體間存在較大的差異,血藥濃度與臨床療效之間的相關(guān)性較小,臨床選擇治療方案時(shí)可根據(jù)患者的應(yīng)激反應(yīng)及效果進(jìn)行調(diào)整。由此可見(jiàn),最佳有效濃度劑量與個(gè)體差異有著密切聯(lián)系,一味的追求最佳有效濃度可能會(huì)導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)明顯副作用,制定符合大眾的有效濃度劑量還需要進(jìn)一步研究[18]。

    5.2 藥物副作用

    臨床研究顯示,鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)藥物在促進(jìn)B細(xì)胞增生時(shí),容易引起腎小管的間質(zhì)損傷,而他克莫司屬于CNI類型藥物,同樣容易出現(xiàn)不良反應(yīng),如引起糖耐量異常等,但他克莫司引起的副作用較輕微,患者可耐受,療程結(jié)束后可自行恢復(fù)[19]。劉玉蓮[20]研究中顯示,他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與其他聯(lián)合用藥治療,產(chǎn)生的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異,患者服用后多表現(xiàn)出心動(dòng)過(guò)速、尿酸升高、胃腸道反應(yīng)、感染等癥狀,可能與個(gè)體差異有較高的相關(guān)性,個(gè)體對(duì)于藥物的敏感性、年齡、性別差異均會(huì)影響到血藥濃度的發(fā)揮,而過(guò)低的藥物濃度難以充分發(fā)揮療效,過(guò)高的藥物濃度容易出現(xiàn)明顯藥物副作用反應(yīng)[21-22]。目前對(duì)于藥物副作用造成的損害可逆性存在較大的爭(zhēng)議,部分學(xué)者認(rèn)為可能與個(gè)體差異、藥物血藥濃度、損害程度有關(guān)系。但目前尚無(wú)研究報(bào)道長(zhǎng)期服用藥物產(chǎn)生的腎功能損傷等副作用,是否為永久性損害[23-24]。難治性腎病綜合征與遺傳、腎臟病理性改變、激素的不合理應(yīng)用等因素存在較高的相關(guān)性,對(duì)于其他病理性、遺傳性因素我們只能進(jìn)行控制及預(yù)防,而對(duì)于用藥因素我們可以加強(qiáng)管控與避免,尤其是出現(xiàn)難治性腎病綜合征后更需要謹(jǐn)慎用藥,減少藥物的對(duì)于機(jī)體的損害及不良反應(yīng)[25-26]。因此臨床治療難治性腎病綜合征患者時(shí),需要根據(jù)患者的個(gè)體差異選擇適宜的治療時(shí)機(jī)、血藥濃度、劑量及療程,合理制定治療方案,盡可能降低藥物副作用[27-28]。

    6 結(jié)論

    綜上所述,他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在臨床使用上越來(lái)越廣泛,由于其滿意的治療效果及較高的安全性備受臨床醫(yī)師青睞。雖然聯(lián)合用藥具有理想的近期療效,但是目前臨床對(duì)于遠(yuǎn)期療效的研究還存在一定的局限性,得出的復(fù)發(fā)率存在較大差異性。臨床使用時(shí)也存在一定的局限性與主觀性,尚未驗(yàn)證聯(lián)合用藥的安全性,長(zhǎng)期用藥容易增加慢性腎毒性、感染等風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于藥物有效濃度劑量沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),從而達(dá)到患者的治療與預(yù)后存在較大的差異。未來(lái)我們還需要對(duì)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用藥的有效濃度、藥物副作用以及遠(yuǎn)期療效進(jìn)行深入研究與分析,提高治療的科學(xué)性與安全性。

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