淀粉纖維的成形及其載藥控釋研究進(jìn)展

段方燕， 王聞?dòng)睿?金 欣， 牛家?guī)V， 林 童,4， 朱正濤,5

(1. 天津工業(yè)大學(xué) 紡織科學(xué)與工程學(xué)院， 天津 300387； 2. 天津工業(yè)大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院， 天津 300387；3. 天津工業(yè)大學(xué) 省部共建分離膜與膜過程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津 300387； 4. 迪肯大學(xué) 前沿纖維研究與創(chuàng)新中心， 澳大利亞 吉朗 VIC3216； 5. 南達(dá)科他礦業(yè)理工學(xué)院， 美國(guó) 拉皮德城 SD57701)

皮膚是抵御外來(lái)病源、化學(xué)物質(zhì)和不同類型微生物的第一道防線。如果皮膚受到傷害，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題并發(fā)展為慢性和急性感染[1]。理想的載藥敷料應(yīng)保護(hù)皮膚表面，傳遞藥物、控制藥物的釋放速率和時(shí)間，誘導(dǎo)組織重塑、縮短恢復(fù)期，但傳統(tǒng)的敷料(如繃帶、紗布等)存在無(wú)法裝載藥物、不能完全降解、具有黏粘性等缺陷，已逐漸不能滿足人們和環(huán)境的需求。天然高分子材料(如淀粉、殼聚糖等)因具有生物降解性、生物相容性且來(lái)源廣泛等優(yōu)點(diǎn)，已成為載藥外敷領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。與其他生物材料相比，淀粉除具有上述優(yōu)點(diǎn)外，其最大的優(yōu)勢(shì)是能被人體吸收而不會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)和毒副作用。尤其是作為藥物釋放的理想載體，淀粉以敷料的形式在傷口處傳遞藥物、促進(jìn)傷口快速愈合。作為藥物釋放的載體，目前淀粉通常是以微球的形式應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。盡管淀粉載藥微球具有可生物降解性、無(wú)抗原性、無(wú)毒性、一定的藥物靶向性等優(yōu)點(diǎn)，但也存在微球的載藥量低，藥物釋放不均勻以及形狀不穩(wěn)定等因素，限制了其在載藥外敷領(lǐng)域的應(yīng)用。

近年來(lái)，隨著納米技術(shù)的出現(xiàn)，研究者們開始利用淀粉制備納米纖維。與微球相比，納米纖維具有孔隙率高、比表面積大等優(yōu)點(diǎn)[2]，這使得營(yíng)養(yǎng)物、水和氧氣易于運(yùn)輸?shù)絺诓课?，且還可去除滲出物[3]。若將淀粉做成纖維，可進(jìn)一步得到多種形態(tài)，如織物或非織造布等，便于在傷口敷料領(lǐng)域的應(yīng)用。然而，與其他高聚物相比，淀粉的加工性質(zhì)更復(fù)雜，這主要取決于淀粉的微觀結(jié)構(gòu)和固有特性。淀粉是一種混合物，較高的相對(duì)分子質(zhì)量、半結(jié)晶結(jié)構(gòu)以及分子內(nèi)和分子間存在的大量氫鍵，決定了淀粉難以溶解和熔融[4-6]，在加工形成纖維的過程中困難重重。此外，淀粉也是一種多羥基聚合物，其高度親水性使得載藥納米纖維在藥物釋放時(shí)易發(fā)生初始爆發(fā)釋放(即突釋)。

制備理想的載藥淀粉納米纖維需要解決可紡性和突釋2個(gè)問題。對(duì)此，研究者們通常采用改性、共混、選擇合適的溶劑等方法，通過降低淀粉的相對(duì)分子質(zhì)量，減少氫鍵的數(shù)量，破壞淀粉的半結(jié)晶結(jié)構(gòu)來(lái)提高可紡性，這有利于淀粉溶液的加工成形；而采用后處理的方式可提高淀粉的耐水性和力學(xué)性能，從而改善載藥釋放時(shí)出現(xiàn)的突釋現(xiàn)象?；诖?，本文主要從淀粉纖維成形及其載藥控釋這2個(gè)方面進(jìn)行綜述，介紹了改性淀粉基纖維、共混淀粉基纖維、純淀粉纖維的制備方法及研究進(jìn)展，對(duì)淀粉納米纖維在載藥外敷領(lǐng)域所面臨的困難和挑戰(zhàn)進(jìn)行探討，并對(duì)其未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行展望。

1 淀粉纖維的制備方法

天然淀粉通常不具有熱塑性，當(dāng)加熱時(shí)淀粉在達(dá)到結(jié)晶熔點(diǎn)之前就發(fā)生了熱降解，故無(wú)法直接對(duì)天然淀粉進(jìn)行熔融加工制成纖維[7]。一方面，采用共混等方法，通過降低淀粉的熔點(diǎn)和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度來(lái)使之具有熱塑性，從而可通過熔融紡絲制成纖維。Gomes等[8]通過熔融紡絲方法成功制備了纖維直徑約181 μm，且具有多孔結(jié)構(gòu)的淀粉/聚己內(nèi)酯(PCL)纖維網(wǎng)。另一方面，將淀粉溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄苽涞矸奂徑z液，采用濕法紡絲、離心紡絲或靜電紡絲等方法制成淀粉纖維，這也是過去幾十年來(lái)研究者們最常使用的方法。Tuzlakoglu等[9]將淀粉/PCL的共混物溶解在氯仿中形成紡絲原液，通過濕法紡絲制得多孔、具有高表面體積比的纖維網(wǎng)。Li 等[10]將支鏈淀粉和土豆淀粉溶解在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的氫氧化鈉中，通過離心紡絲技術(shù)成功制備亞微米級(jí)的纖維。Jaiturong等[11]以水為溶劑，將不同比例的糯米淀粉和聚乙烯醇(PVA)共混物溶解后獲得紡絲溶液，通過靜電紡絲制備光滑的復(fù)合納米纖維。Komur等[12]將淀粉和PCL分別溶解在二甲基亞砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺中，采用同軸靜電紡絲技術(shù)成功制得形貌良好的復(fù)合納米纖維。

在上述淀粉纖維的制備方法中，靜電紡絲不僅制備工藝簡(jiǎn)單，易操作，且制備出的納米纖維具有高比表面積、高孔隙率等優(yōu)點(diǎn)。此外，靜電紡淀粉纖維還可進(jìn)一步加工得到不同形態(tài)，如非織造布或織物等，滿足淀粉在載藥外敷領(lǐng)域的應(yīng)用，因此，靜電紡絲法制備淀粉纖維也成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

2 淀粉纖維的成形

淀粉的微觀結(jié)構(gòu)和固有特性決定其不是一種良好的成纖聚合物。為使淀粉以纖維或非織造布的形態(tài)應(yīng)用到載藥外敷領(lǐng)域，制備具有較好可紡性的淀粉溶液是最重要的前提。雖然影響淀粉溶液靜電紡絲的因素有很多，包括高壓電、溶液流速、接收距離、環(huán)境溫濕度等，但淀粉紡絲液的性能還是最重要的。其中，聚合物相對(duì)分子質(zhì)量和黏度是決定溶液紡絲行為的關(guān)鍵因素，因?yàn)槠淇捎绊懛肿渔溊p結(jié)，這對(duì)于形成連續(xù)聚合物溶液噴射而不是射流至關(guān)重要。然而，淀粉含有大量氫鍵難以溶解，且相對(duì)分子質(zhì)量較高，從而導(dǎo)致溶液的黏度很難調(diào)整到適宜的范圍。圖1示出聚合物紡絲液黏度和可紡性的關(guān)系示意圖[3]。可見，紡絲液黏度過低，淀粉分子不會(huì)纏結(jié)，在靜電紡絲過程中可能形成珠子或液滴；而紡絲液黏度過高，可能會(huì)形成射流或局部凝膠化，導(dǎo)致可紡性變差，從而阻礙納米纖維的形成。為使淀粉紡絲液具有較好的可紡性，研究者們通過淀粉改性、共混或高直鏈淀粉制備合適黏度的溶液，從而在靜電紡絲過程中形成淀粉基或純淀粉纖維。本節(jié)分別對(duì)改性基淀粉纖維、共混淀粉基纖維及純淀粉纖維的成形進(jìn)行概述。

圖1 聚合物濃度和分子纏結(jié)對(duì)紡絲液可紡性的影響示意圖Fig.1 Schematic diagram of influence of polymer concentration and molecular entanglement on spinnability of spinning solution

2.1 改性淀粉基纖維

首先，采用一系列改性方法，如酸化、氧化、酯化、接枝共聚等來(lái)改善或克服天然淀粉的固有缺陷，制備適宜黏度的淀粉紡絲液，進(jìn)而得到性能優(yōu)異的改性淀粉基纖維。

據(jù)報(bào)道，通過氧化或酸化改性可增加淀粉的溶解性以及降低相對(duì)分子質(zhì)量[13]，使紡絲液黏度調(diào)整到適宜范圍，從而具有可紡性。Wang等[14]以過硫酸銨為氧化劑，鹽酸為催化劑，制備了酸氧化馬鈴薯淀粉，然后將其溶解在DMSO中形成紡絲原液。研究發(fā)現(xiàn)，酸氧化后的淀粉相對(duì)分子質(zhì)量和黏度降低，具有電可紡性，且在靜電紡絲過程中，通過控制酸氧化淀粉/DMSO溶液的濃度，可得到光滑的納米纖維。

除酸氧化改性外，淀粉還可通過與丙烯腈[15]、聚乳酸(PLA)[16]、丙烯酰胺[17]等發(fā)生接枝共聚反應(yīng)，在提高淀粉溶液可紡性的同時(shí)還能改善其力學(xué)性能。Sun等[18]通過將淀粉接枝丙烯腈合成淀粉-接枝-聚丙烯腈(St-g-PAN)共聚物，采用靜電紡絲技術(shù)成功制備了St-g-PAN納米纖維。結(jié)果表明，純淀粉溶液會(huì)形成大量珠狀、不連續(xù)的纖維；而St-g-PAN 形成的纖維光滑、均勻，直徑更細(xì)(0.31 μm)， 且無(wú)圓形硬塊，這表明接枝會(huì)提高淀粉溶液的可紡性。接枝共聚后的納米纖維無(wú)細(xì)胞毒性，具有良好的耐水性、生物相容性和拉伸強(qiáng)度，可應(yīng)用在組織工程、制藥、環(huán)境科學(xué)與工程領(lǐng)域。

在淀粉的改性處理中，酯化也是一種常用的化學(xué)方法。在酯化淀粉中，最常使用且應(yīng)用最廣的是通過乙酰化制備的淀粉乙酸酯(SA)。在乙酰化過程中，淀粉分子上的自由羥基都能被乙酰基取代，從而減少淀粉分子間的氫鍵數(shù)量，破壞其結(jié)晶結(jié)構(gòu)[19]。Zhou等[20]探究了以離子液體為介質(zhì)制備靜電紡SA纖維的可能性，成功制得了直徑在幾十至數(shù)百納米之間，表面光滑、尺寸均勻的SA超細(xì)纖維。Xu等[21]將溶解在水溶性甲酸中的SA溶液進(jìn)行靜電紡絲，其中甲酸/水(二者體積比為90∶10)平衡了溶劑體系的導(dǎo)電性和蒸發(fā)速率，得到了極細(xì)直徑的納米纖維。Yang等[22]以DMSO為溶劑，采用靜電紡絲方法制備了SA納米纖維，同時(shí)研究了不同取代度和溫度對(duì)SA/DMSO溶液黏度的影響發(fā)現(xiàn)，隨著取代度的增加或溫度的升高，SA/DMSO溶液的黏度下降，溶解度提高，從而導(dǎo)致在靜電紡絲過程中，低取代度條件下會(huì)形成串珠狀纖維，隨著SA取代度的增加，串珠狀結(jié)構(gòu)逐漸消失。此外，關(guān)于SA纖維的制備以及其在生物醫(yī)學(xué)等方面應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道在一些學(xué)者的研究中也可體現(xiàn)[23-24]。

2.2 共混淀粉基纖維

將淀粉與其他性能良好的線性聚合物共混，可克服天然淀粉的缺陷和擴(kuò)展淀粉基纖維的應(yīng)用。一般地，第2種聚合物的加入，可減少淀粉溶液中產(chǎn)生的排斥力，有助于促進(jìn)淀粉分子的纏結(jié)，從而提高淀粉溶液的可紡性[3]。

淀粉可與合成或天然高分子共混制備復(fù)合納米纖維。如Yusof等[25]通過靜電紡絲法制備了不同體積分?jǐn)?shù)共混的羧甲基淀粉(CMS)/PLA復(fù)合納米纖維，同時(shí)研究了淀粉濃度對(duì)溶液黏度及纖維形貌的影響。其中PLA溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7%，CMS體積分?jǐn)?shù)分別為PLA的5%、10%、15%、20%。結(jié)果表明，混合溶液的黏度隨CMS體積分?jǐn)?shù)的增加而升高，在低CMS體積分?jǐn)?shù)時(shí)，能夠得到光滑、均勻、無(wú)珠狀，且力學(xué)性能良好的納米纖維；而在高CMS體積分?jǐn)?shù)時(shí)，納米纖維具有分形性和斷續(xù)性，其力學(xué)性能也較差。同樣地，在參考文獻(xiàn)[26]報(bào)道的制備淀粉/PCL混合物中也可觀察得到相似的結(jié)果。隨著淀粉濃度的增加，混合溶液的黏度也增加，從而形成無(wú)珠狀、珠狀或均勻的纖維。其中，PCL的加入明顯提高了淀粉溶液的可紡性，當(dāng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的淀粉溶液與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的PCL溶液以1∶1的體積比共混時(shí)，所制備的靜電紡淀粉/PCL纖維是光滑均勻、無(wú)珠狀的。

除上述PCL、PLA外，淀粉還可與PVA共混制備質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的紡絲溶液，在泡沫靜電紡絲過程中獲得復(fù)合納米纖維。流變學(xué)研究表明，隨PVA質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，共混溶液的黏度增加，導(dǎo)致大分子鏈的糾纏度增加。當(dāng)純淀粉或淀粉/PVA的質(zhì)量比為3∶1時(shí)不能形成纖維，只得到微滴。但隨著PVA的增加，其質(zhì)量比為1∶1、1∶3時(shí)，共混物具有良好的加工性能，所制得的纖維表面光滑、直徑均勻。PVA的加入使淀粉具有良好的可紡性和納米纖維形態(tài)[27]，這與流變學(xué)研究一致。Li等[28]通過離心紡絲技術(shù)制備淀粉/聚環(huán)氧乙烷(PEO)超細(xì)纖維，與純淀粉纖維相比，PEO的加入增加了溶液中聚合物鏈的纏結(jié)，減少了珠狀纖維的形成，顯著提高了纖維應(yīng)力和應(yīng)變。此外，淀粉還可與聚乙烯馬來(lái)酸酐[29]、聚乙丙交酯[30]、聚偏氟乙烯[31]、殼聚糖[32]、海藻酸鹽[33]共混以提高淀粉溶液的可紡性，使其能廣泛應(yīng)用在組織工程、過濾、藥物釋放等方面。

2.3 純淀粉纖維

近年來(lái)，純淀粉纖維因具有完全降解性，能充分體現(xiàn)淀粉的優(yōu)異性質(zhì)而成為國(guó)內(nèi)外公認(rèn)最具發(fā)展前途的淀粉纖維。盡管通過上述改性或共混的方法提高了淀粉溶液的可紡性，成功制得纖維。然而這類淀粉基纖維中非淀粉組分的存在，包括各種添加劑、增塑劑、其他高聚物等，難發(fā)揮淀粉可降解和生物相容性好的優(yōu)勢(shì)，因此，制備全淀粉纖維，使其兼顧淀粉生物降解性、生物相容性和納米纖維孔隙率高、比表面積大等優(yōu)點(diǎn)，是將淀粉纖維應(yīng)用在載藥外敷領(lǐng)域的關(guān)鍵。但正如上文所言，淀粉加工成纖很困難，尤其是純淀粉纖維的制備只能通過溶劑法。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道，淀粉可溶解在醋酸[34]、水[35-36]、氫氧化鈉[10]、甲酸、DMSO等溶劑中制得纖維。然而，無(wú)論是醋酸、水，還是氫氧化鈉等，由于各種原因并未得到廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，最常使用的溶劑是DMSO和甲酸，因?yàn)樗麄儾粌H能夠溶解淀粉而不會(huì)使其降解，且能在靜電紡絲過程中成功制備納米纖維。本節(jié)主要概述以甲酸和DMSO為溶劑制備純淀粉纖維的研究進(jìn)展。

2.3.1 甲 酸

據(jù)報(bào)道，在甲酸中淀粉會(huì)經(jīng)歷一個(gè)快速甲酰化的過程，稱為O-甲?；?O-Formylation)。高反應(yīng)性甲酸誘導(dǎo)淀粉顆粒破碎，破壞淀粉半結(jié)晶結(jié)構(gòu)，分散直鏈淀粉和支鏈淀粉，并與這2種聚合物的一些醇反應(yīng)，生成其甲酸酯，且在一定時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生水解。該過程在研究條件下是一個(gè)可逆反應(yīng)，且減少了氫鍵數(shù)量[37-38]。

Lancuski等[39]以不同體積比水溶性甲酸為溶劑，將淀粉溶解獲得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17%的紡絲溶液，通過靜電紡絲法成功制備了直徑為80～300 nm的純淀粉納米纖維。同時(shí)研究淀粉溶液的流變性和可紡性之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，紡絲溶液的最佳紡絲條件具有時(shí)間依賴性，發(fā)生在顆粒完全破碎和溶解之后，但發(fā)生在相分離和聚集之前。流變學(xué)研究表明：可靜電紡絲的淀粉/甲酸/水混合溶液需要合適的黏度和存儲(chǔ)模量，這與溶劑中水的含量密切相關(guān)。即純甲酸快速糊化淀粉得到適合靜電紡絲的溶液，而水分的逐步增加延遲了淀粉的糊化和溶解，降低溶液中的纏結(jié)程度，從而降低淀粉纖維的質(zhì)量。

已知黏度是控制聚合物溶液紡絲行為的關(guān)鍵因素，而黏度除與溶液濃度有關(guān)外，還隨溶液老化時(shí)間改變。近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，在靜電紡絲前對(duì)淀粉溶液進(jìn)行老化處理，會(huì)使其黏度下降[40]。Fonseca等[41]在研究高直鏈天然玉米淀粉的可紡性時(shí)，將淀粉溶解在甲酸/水(二者體積比為75∶25)混合溶劑中獲得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的紡絲原液，在靜電紡絲前對(duì)其進(jìn)行老化處理，從而獲得不同形貌的納米纖維。同時(shí)研究了不同老化時(shí)間對(duì)淀粉溶液流變性和纖維性能的影響。結(jié)果表明：淀粉溶液至少需老化24 h使其黏度降低，才具有可紡性；且當(dāng)樣品老化24～48 h， 淀粉溶液的黏度值(η)從1 710 mPa·s降至900 mPa·s； 進(jìn)一步老化至72 h導(dǎo)致η值降至142 mPa·s。

2.3.2 二甲基亞砜

根據(jù)上文所述，淀粉是一種半結(jié)晶結(jié)構(gòu)的多羥基聚合物，分子間和分子內(nèi)存在的大量氫鍵使其不易溶解。DMSO是一種強(qiáng)極性質(zhì)子溶劑和強(qiáng)氫鍵受體，能破壞淀粉中的締合氫鍵[42-43]，使淀粉結(jié)晶度下降，且在紡絲過程中抑制淀粉再結(jié)晶，從而制得纖維。最早以DMSO為溶劑通過靜電紡絲法制備純淀粉纖維的是Kong和Zeigler[44-45]。他們將淀粉(直鏈淀粉含量80%)溶解在DMSO中形成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的紡絲原液，通過靜電濕法紡絲技術(shù)制備了光滑、均一的淀粉微米纖維，同時(shí)研究了該淀粉在水溶性DMSO溶液中的黏度如何影響其紡絲性。據(jù)報(bào)道，為獲得良好成形的纖維，淀粉濃度必須是纏結(jié)濃度的1.2～2.7倍。根據(jù)Kong和Zeigler的方法，Cárdenas等[46]將馬鈴薯淀粉溶解在DMSO中獲得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的淀粉溶液，通過靜電濕法紡絲技術(shù)成功制備高純淀粉微米纖維。本文課題組在這方面也做了相關(guān)研究，將淀粉(直鏈淀粉含量70%)溶解于純DMSO中獲得紡絲原液，通過靜電紡絲法制備了直徑為200～700 nm的纖維膜，從而證明靜電紡淀粉/DMSO溶液的可紡性[47]。

近年來(lái)，有文獻(xiàn)證明DMSO中少量水存在可促進(jìn)淀粉溶解[48-49]，提高淀粉溶液可紡性。對(duì)此，本文課題組研究了淀粉在不同體積比水溶性DMSO溶劑中的溶解情況，將透明、均一的紡絲原液進(jìn)行靜電紡絲后的結(jié)果表明：與純DMSO相比， H2O/DMSO(二者體積比為6∶94)混合溶劑所得淀粉溶液紡出的纖維具有更小直徑、尺寸分布更窄。而在H2O/DMSO(二者體積比為22∶78)混合溶劑中觀察到淀粉顆粒的糊化行為，導(dǎo)致靜電紡絲過程中纖維成形不良。由此說(shuō)明少量水存在會(huì)促進(jìn)淀粉顆粒溶解，提高其可紡性；隨溶劑中含水量增加，水分子與淀粉聚合物鏈形成多個(gè)氫鍵，使黏度增加，從而導(dǎo)致溶液可紡性較差[50]。

3 載藥淀粉纖維的控釋

為使淀粉在載藥外敷領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，制備淀粉纖維是第1步，另一個(gè)需要解決的問題是載藥淀粉纖維的控釋行為。因?yàn)榈矸凼且环N多羥基聚合物，形成的初生淀粉纖維因具有較強(qiáng)的親水性和較差的力學(xué)性能，導(dǎo)致其在載藥釋放時(shí)會(huì)出現(xiàn)初始爆發(fā)釋放，從而不能直接應(yīng)用在載藥外敷領(lǐng)域。

理想的藥物緩釋載體除要求對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，具有良好的生物相容性和生物功能性外，還須具備可控制藥物的釋放量，釋放速率和釋放時(shí)間的能力。基于此，將淀粉與其他聚合物共混，及通過控制復(fù)合纖維的載藥量來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目的。一般地，共混不僅能提高淀粉纖維的力學(xué)性能，還可控制藥物的釋放。如，Tang等[51]利用靜電紡絲技術(shù)制備了淀粉/聚合物復(fù)合納米纖維，以氨芐西林為模型藥物，探究了淀粉基復(fù)合纖維的載藥控釋性能。研究表明：淀粉/聚合物的質(zhì)量比、聚合物的種類、載藥量均會(huì)影響淀粉基復(fù)合纖維中藥物的釋放。一般地，為延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，增加藥物釋放量，通常需要較低的淀粉/聚合物質(zhì)量比，較高的載藥量，較低水溶解性的聚合物。Wang等[32-33]在研究淀粉/殼聚糖和淀粉/海藻酸鹽復(fù)合納米纖維的載藥釋放性能時(shí)發(fā)現(xiàn)，復(fù)合纖維中隨淀粉含量的增加，藥物的釋放量增加；隨纖維中載藥量的增加，藥物的釋放速率降低，但累計(jì)釋藥量增加。

為克服初生淀粉纖維的缺陷，制備理想的載藥淀粉纖維，交聯(lián)處理也是常用的一種方式。通過交聯(lián)反應(yīng)，淀粉鏈之間較弱的氫鍵被較強(qiáng)的共價(jià)鍵取代，減少了淀粉羥基和分子網(wǎng)絡(luò)的形成，降低淀粉材料在水中的溶解度，提高穩(wěn)定性[52-53]。諸多的交聯(lián)劑，如甲醛[54]、戊二醛[55]、檸檬酸[56-57]、氧化蔗糖[58]等已被證實(shí)可與淀粉進(jìn)行交聯(lián)。淀粉納米纖維通常采用靜電紡絲或離心紡絲方法制備，如果在纖維成形前對(duì)其進(jìn)行交聯(lián)處理，淀粉溶液中交聯(lián)劑的添加可能會(huì)影響紡絲過程和纖維形貌。一般地，在淀粉纖維成形之后對(duì)其進(jìn)行后交聯(lián)處理，可避免此種情況的產(chǎn)生。如用檸檬酸后交聯(lián)離心紡絲淀粉基纖維，可提高纖維的水穩(wěn)定性，同時(shí)不會(huì)破壞原淀粉纖維的結(jié)構(gòu)[59]。目前，對(duì)淀粉纖維進(jìn)行交聯(lián)改性最常用的方式是戊二醛后交聯(lián)。在交聯(lián)反應(yīng)中，戊二醛的醛基與淀粉的羥基形成縮醛，形成環(huán)狀分子鏈。交聯(lián)后的淀粉纖維羥基數(shù)量減少，改善了親水性，且形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)限制了淀粉鏈的移動(dòng)，從而提高力學(xué)性能。本文課題組使用戊二醛蒸汽對(duì)純淀粉纖維進(jìn)行后交聯(lián)改性，研究戊二醛對(duì)淀粉納米纖維膜結(jié)構(gòu)、熱性能、力學(xué)性能和親水性的影響[47]。結(jié)果表明：與未交聯(lián)淀粉纖維膜相比，戊二醛蒸汽交聯(lián)24 h的纖維膜在水中浸泡24 h后仍保持良好的濕態(tài)強(qiáng)力，纖維形貌沒有發(fā)生明顯變化；交聯(lián)后的纖維膜接觸角為81.0°，在水中的穩(wěn)定性提高，無(wú)細(xì)胞毒性；且與未交聯(lián)纖維相比，交聯(lián)后的纖維拉伸強(qiáng)度提高近10倍。此外，還有以戊二醛為交聯(lián)劑，將淀粉/PVA復(fù)合納米纖維氈浸泡在戊二醛水溶液中12 h 發(fā)現(xiàn)，交聯(lián)后納米纖維氈力學(xué)性能、濕穩(wěn)定性和熱性能均得到提高[60-61]。

交聯(lián)后的載藥淀粉納米纖維，其親水性和力學(xué)性能得到改善，從而使藥物的釋放速率得到有效控制，可作為藥物釋放的理想載體應(yīng)用在載藥外敷領(lǐng)域。Jaiturong等[11]將高水溶性模形藥物馬來(lái)酸氯苯那敏(CPM)摻入初生淀粉/PVA復(fù)合納米纖維中，通過研究其釋藥特性發(fā)現(xiàn)，載藥納米纖維中約60%的藥物在10 min內(nèi)立即釋放，在120 min內(nèi)達(dá)到90%。而Li等[28]將難溶性藥物布洛芬(ibu)和酮洛芬(ket)摻入淀粉/PEO超細(xì)纖維，采用乙醇/戊二醛溶液(氣相形式)在40 ℃下交聯(lián)處理12 h，通過體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，75%以上的負(fù)載藥物可從纖維膜釋放而不發(fā)生初始爆發(fā)釋放。

以上證明，交聯(lián)是控制載藥淀粉納米纖維釋放速率的一種有效方式。然而，目前常用的醛基交聯(lián)劑(如甲醛、戊二醛等)通常在提高淀粉纖維應(yīng)力的同時(shí)會(huì)降低應(yīng)變，導(dǎo)致纖維膜柔軟性降低，很難應(yīng)用到創(chuàng)面敷料領(lǐng)域。且因?yàn)榧兹?、戊二醛具有低毒性，?dǎo)致處理后的纖維膜可能會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性。盡管有學(xué)者提出可通過甘氨酸溶液洗去纖維膜表面未交聯(lián)的醛類交聯(lián)劑，使之沒有明顯的細(xì)胞毒性，然而這種方式會(huì)使纖維膜的載藥量降低，從而限制其在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用。氧化蔗糖是一種新型的醛基綠色交聯(lián)劑，可同時(shí)提高纖維膜的應(yīng)力和應(yīng)變，交聯(lián)效果遠(yuǎn)超其他交聯(lián)劑，但其不易制備、提純效率不高且價(jià)格昂貴也限制了進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)于交聯(lián)劑的選擇，未來(lái)的挑戰(zhàn)集中于綠色高效交聯(lián)劑，如檸檬酸或路易斯酸，其無(wú)毒、環(huán)境友好，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的要求。此外，通過制備皮芯形纖維或采用包覆技術(shù)也可控制藥物的釋放速率，但關(guān)于這方面的研究較少。相信在未來(lái)，這方面會(huì)是載藥淀粉纖維研究的一大熱點(diǎn)。

4 結(jié)束語(yǔ)

淀粉納米纖維具有高比表面積、高孔隙率、生物相容性、生物降解性和生物可吸收性，因此在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出潛在的應(yīng)用價(jià)值。特別是作為藥物釋放的理想載體，淀粉可以載藥敷料的形式在傷口處傳遞藥物、控制藥物的作用時(shí)間、促進(jìn)傷口快速愈合。但淀粉的微觀結(jié)構(gòu)和固有特性決定淀粉纖維成形很困難。對(duì)此，通常用改性或共混的方式制備淀粉基纖維，然而這類淀粉基纖維中非淀粉組分的存在阻止纖維表現(xiàn)出淀粉的性質(zhì)，因此，制備具有完全降解性、能充分體現(xiàn)淀粉優(yōu)異性質(zhì)的純淀粉纖維成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

此外，淀粉的高度親水性使初生載藥纖維在藥物釋放時(shí)易造成初始爆發(fā)釋放，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)受到限制，因此，制備具有緩控釋性能的淀粉纖維也是需要解決的另一個(gè)問題。除后交聯(lián)方式可較好控制藥物的釋放速率外，還需發(fā)展其他新方法。如，可將藥物包裹在芯層，淀粉在皮層，通過同軸靜電紡絲技術(shù)制備雙層纖維，雙層纖維比單一纖維的載藥量更高，持續(xù)釋放性能更好，且明顯減緩藥物的突釋現(xiàn)象；或者可采用乳液紡絲技術(shù)，將藥物液滴或微球封裝入纖維，也能達(dá)到相當(dāng)?shù)睦硐霠顟B(tài)；第三，可選擇一些具有特殊結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，將藥物包含其中，再與淀粉混合靜電紡絲，從而使載藥纖維的釋放速率得到有效控制。盡管淀粉在載藥外敷領(lǐng)域的研究仍有很多需要解決的問題，但作為藥物緩釋的理想載體，相信在不久的未來(lái)，載藥淀粉纖維的控釋行為會(huì)得到有效調(diào)節(jié)，將在載藥外敷領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。