飲食對肥胖大鼠骨關(guān)節(jié)炎的輔助治療干預作用研究

魯琛 范清秋 胡張捷 劉藝

[摘要] 目的 探討飲食護理對肥胖大鼠骨關(guān)節(jié)炎（OA）大鼠行為學、脂代謝、關(guān)節(jié)形態(tài)及軟骨中內(nèi)脂素的作用。 方法 90只雄性SD大鼠隨機分為六組，除正常組及OA模型組外，其余各組給予高脂高糖飼料，以內(nèi)側(cè)半月板切除和前交叉韌帶切斷的Hulth法建立骨性關(guān)節(jié)炎模型，將飲食護理組給予脫脂飼料，同時關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉進行治療;無護理組僅進行玻璃酸鈉治療。肥胖模型組及肥胖OA模型組在OA模型成功建立的基礎(chǔ)上仍給予高脂高糖飼料，連續(xù)12周。飲食干預12周后，對各組大鼠稱重并量取體長，計算身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）;檢測大鼠自主活動、抓力、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平;觀察大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨組織形態(tài)學變化，檢測Visfatin血清含量水平及軟骨組織Visfatin的蛋白表達。 結(jié)果 飲食護理組大鼠的體重、BMI、血清TC、TG、LDL-C、Visfatin含量水平及膝關(guān)節(jié)軟骨組織Visfatin蛋白表達顯著低于肥胖OA模型組;血清HDL-C含量水平、活動次數(shù)、抓力顯著高于肥胖OA模型組。飲食護理組光鏡下幼稚軟骨細胞形態(tài)正常，損傷脫失明顯改善。 結(jié)論 飲食干預對肥胖OA大鼠骨性關(guān)節(jié)炎具有保護作用，該作用可能與降低軟骨組織visfatin蛋白表達水平，改善OA大鼠脂代謝有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 骨關(guān)節(jié)炎;飲食;肥胖;內(nèi)脂素

[中圖分類號] R723.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）30-0049-06

[Abstract] Objective To explore the effect of diet nursing on the behavior， lipid metabolism， joint morphology， and visfatin in the cartilage of obese rats with osteoarthritis （OA）. Methods Ninety male SD rats were randomly divided into six groups. Excepted for the normal group and the OA model group， the other groups were given a high-fat and high-sugar diet. The osteoarthritis model was established by the Hulth method of medial meniscus resection and anterior cruciate ligament cut. The diet nursing group was given defatted feed and sodium hyaluronate in the joint cavity. The non-nursing group only received sodium hyaluronate treatment. The obesity model group and the obesity OA model group were still given high-fat and high-sugar diets for 12 consecutive weeks on the basis of the successful establishment of the OA model. After 12 weeks of diet intervention， the rats in each group were weighed， and the body length was measured to calculate the body mass index （BMI）. The rats′ autonomous activities， holding power， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， high-density lipoprotein （HDL-C） and low-density lipoprotein （LDL-C） levels were detected. The morphological changes of rat knee cartilage tissue were observed. The serum level of Visfatin and the protein expression of Visfatin in cartilage tissue were detected. Results The body weight， BMI， serum levels of TC， TG， LDL-C， Visfatin and the Visfatin protein in knee cartilage tissue of rats in the diet nursing group were significantly lower than those in the obese OA model group. The serum HDL-C， number of activities，and grasping strength of the diet nursing group was significantly higher than that of the obese OA model group. In the diet nursing group， the shape of the naive chondrocytes under the light microscope was normal， and the loss of damage was significantly improved. Conclusion Diet intervention has a protective effect on osteoarthritis in obese OA rats. This effect may be related to reducing the expression of visfatin protein in cartilage tissue and improving lipid metabolism in OA rats.

[Key words] Osteoarthritis; Diet; Obesity; Visfatin

骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）又稱老年性退行性關(guān)節(jié)炎，是致殘率最高的慢性骨關(guān)節(jié)病[1]。隨著人口老齡化及肥胖癥患者的增多，OA發(fā)病率逐年升高，嚴重危害人類健康[2]。已知肥胖是OA的重要病因，與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。力學負荷或脂代謝紊亂是肥胖引起OA的可能機制[4-5]，其中力學因素造成關(guān)節(jié)損傷的作用較為明確[6-7]，而代謝紊亂與OA的關(guān)系仍有待闡明。骨科臨床對OA的治療常局限于關(guān)節(jié)局部，往往忽略肥胖因素對疾病發(fā)展和療效的影響。飲食干預是控制體重的有效手段，可能成為減輕或預防肥胖患者OA進展的輔助治療方法[8-9]。臨床研究表明，通過飲食護理降低體重，能明顯減輕肥胖OA患者在疼痛和功能上的癥狀[10-11]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖患者降低10%體重可使OA癥狀發(fā)生率下降21.4%[12]。然而，飲食護理減輕肥胖型OA癥狀的作用機制尚不清楚。

體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）作為一種肥胖相關(guān)的風險因素與膝關(guān)節(jié)OA的影像學表現(xiàn)及臨床癥狀有顯著關(guān)系[13]。Richette等[14]證明BMI下降顯著改善了肥胖OA患者在疼痛和功能上的癥狀。肥胖人群體內(nèi)大量脂肪沉積，合理控制體質(zhì)量，降低BMI，對于緩解疼痛、關(guān)節(jié)僵直、關(guān)節(jié)穩(wěn)定性下降有著重要的意義。Ding等[15]研究發(fā)現(xiàn)，不僅在負重關(guān)節(jié)如膝、髖OA的發(fā)生率與體重有顯著正相關(guān)，非負重關(guān)節(jié)如指間關(guān)節(jié)OA在超重和肥胖人群也顯著增多，提示肥胖代謝紊亂在OA過程中起著重要作用。脂肪組織能分泌產(chǎn)生內(nèi)脂素（Visfatin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）、瘦素（Leptin）和抵抗素（Resistin）等大量的前炎癥因子和脂肪因子[16]。關(guān)節(jié)腔脂肪因子的局部濃度變化可能在OA軟骨代謝平衡的病理生理過程中起著非常重要的作用。Visfatin作為一種軟骨基質(zhì)分解因子促進軟骨細胞ADAMTS-4、ADAMTS-5、MMP-3和MMP13的合成和釋放[17]。在IL-1協(xié)同下，Visfatin進一步促進人膝關(guān)節(jié)軟骨及半月板的降解，且OA患者血清、髕下脂肪墊和滑液中Visfatin含量均升高[18-19]，提示Visfatin參與OA軟骨基質(zhì)的降解病理生理過程。

基于上述問題，本實驗推測肥胖引起的脂代謝紊亂與OA進展密切相關(guān)，可能通過visfatin異常表達發(fā)揮作用，本研究結(jié)合高脂飼料和糖水喂養(yǎng)及以內(nèi)側(cè)半月板切除和前交叉韌帶切斷的Hulth 法建立大鼠肥胖型OA模型，并通過飲食干預探討大鼠血清Visfatin水平與肥胖加重大鼠骨關(guān)節(jié)炎的變化，從而為骨科臨床OA尤其是肥胖型OA的治療提供新的科學依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

90只5周齡清潔級雄性SD大鼠，體重170～180 g，購買于海西普爾-必凱實驗動物有限公司，實驗動物許可證號SCXK（滬）2013-0016;在溫度（22±2）℃，濕度50%～60%，12 h晝夜節(jié)律，自由飲水與進食的環(huán)境下，于浙江中醫(yī)藥大學實驗動物中心飼養(yǎng)，實驗動物許可證號SYXK（浙）2018-0012。

1.2 實驗主要藥品與儀器

基礎(chǔ)飼料由浙江中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供;Visfatin 的ELISA試劑盒購買于上海江萊生物科技有限公司;BCA 蛋白濃度試劑盒購買于碧云天生物公司;AU5800 全自動血生化儀，美國貝克曼庫爾特;BW-YLS-1B型大鼠自主活動記錄儀，海軟隆科技發(fā)展有限公司;JNT-YLS型大鼠抓力檢測儀，北京冀諾泰科技發(fā)展有限公司;JS-06A型電子秤，深圳市優(yōu)米儀器設(shè)備有限公司。

1.3 模型制備及給藥

本研究以90只SD大鼠適應實驗環(huán)境1周后進行模型制備，其中隨機選取30只大鼠飼以普通飼料，并將其隨機分為正常組（n=15）及OA模型組（n=15）;其余60只大鼠高脂飼料（10%蛋黃、10%蔗糖、10%豬油、0.5%膽固醇）及糖水（10%蔗糖）飼養(yǎng)4周。4周后，隨機選取45只大鼠依據(jù)Hulth法建立經(jīng)典的OA模型，即切開大鼠雙側(cè)關(guān)節(jié)腔，切斷前交叉韌帶、切除內(nèi)側(cè)半月板。余15只大鼠作為肥胖模型組（n=15）。經(jīng)手術(shù)后，45只大鼠以隨機數(shù)字表法分為肥胖OA模型組（n=15）、飲食護理組（n=15）、無護理組（n=15）。正常組飲食不作處理;OA模型組大鼠雙側(cè)膝關(guān)節(jié)手術(shù)造成OA模型;肥胖模型組僅飼以高脂飼料與糖水;肥胖OA模型組在膝關(guān)節(jié)造成OA模型的同時喂飼高脂飼料與糖水;飲食護理組是在肥胖OA模型成功建立的基礎(chǔ)上改成喂飼脫脂飼料與自來水，同時關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉進行治療;無護理組是在肥胖OA模型成功建立的基礎(chǔ)上僅進行玻璃酸鈉治療。分組及干預流程見圖1。

1.4 檢測方法

1.4.1 BMI指數(shù)測定? 飲食干預12周后，對各組大鼠稱重和量取體長，并計算，BMI=體重（kg）/體長（m）2。

1.4.2 大鼠自主活動及抓力的檢測? 飲食干預12周結(jié)束后進行大鼠自主活動及抓力的檢測。應用大鼠自主活動程序儀測定大鼠的自發(fā)活動并計數(shù)，當計算機進入測定程序后，將大鼠放入自主活動箱中，每個活動箱中1只，由計算機自動記錄大鼠的活動情況。實驗時，每只大鼠放入活動箱內(nèi)，適應3 min后，記錄每只大鼠5 min內(nèi)的活動次數(shù);抓力的測定在飲食干預結(jié)束后，用抓力測定儀對各組大鼠進行抓力測試，分別測2次，記錄其最大值。

1.4.3 血清TC、TG、LDL-C 、HDL-C和Visfatin含量的測定? 實驗終點時，大鼠禁食不禁水12 h后，以30 mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，行心臟采血后，以3000 r/min離心處理20 min后，分離出上層血清。用全自動血生化儀對各組大鼠血清中的TC、TG、HDL-C和LDL-C進行含量分析。采用大鼠Visfatin ELISA試劑盒（SBJ-R0309，南京森貝伽生物科技有限公司）檢測大鼠血清中Visfatin水平，方法嚴格按照試劑盒實驗步驟進行，最后在酶標儀450 nm波長下，讀取OD值。

1.4.4 大鼠膝關(guān)節(jié)病理分析? 飲食干預12周后，各組大鼠處死后取下膝關(guān)節(jié)，并將多余肌肉組織剔除，用4%多聚甲醛溶液浸泡固定。1周后，經(jīng)蒸餾水沖洗，再用EDTA溶液脫鈣處理，完成脫鈣后，進行常規(guī)的脫水，包埋并制備4 μm厚度切片，行HE染色，光學顯微鏡下進行膝關(guān)節(jié)軟骨組織病理學觀察。

1.4.5 q-PCR法檢測大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨Visfatin mRNA表達? 各只大鼠均取50 mg膝關(guān)節(jié)軟骨組織樣本，迅速置于液氮預冷的研缽中，液氮中用力迅速研磨，加入Trizol試劑提取樣品總RNA。取2 μg總RNA為模板，以PrimeScriptTM RT Master Mix試劑盒逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。以SYBR熒光法在ABI7000PCR儀進行擴增反應。Visfatin上游引物序列為：5'-CCGAGTTCAACATCCTCC-3'，下游引物序列為：5'-GTTTCCTCA-TATTTCACCTTCC-3';GAPDH 上游引物序列為：5'-GGCAAATTCCATGGCACCGT-3'，下游引物序列為： 5'-TGGACTCCACGACGTACTCA-3';GAPDH作為內(nèi)源性管家基因，用以標準化各樣本。Visfatin mRNA相對表達水平采用2-△△Ct方法計算。

1.4.6 Western blot檢測大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨組織中Visfatin、Collagen-Ⅱ和Aggrecan的蛋白表達? 采用Western blot進行大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨組織中Visfatin、Collagen-II和Aggrecan的蛋白表達檢測，將收集的膝關(guān)節(jié)軟骨組織液氮研磨后加入裂解液，進行常規(guī)蛋白提取，BCA 法測定總蛋白含量。等量的50 μg的蛋白樣品上樣進行SDS-PAGE電泳，之后轉(zhuǎn)移至PVDF膜，使用5%脫脂奶粉進行閉光封閉1 h，TBST緩沖液洗滌后，加入一抗稀釋液（Visfatin和Collagen-Ⅱ按照1：1000比例稀釋，Aggrecan按照1∶100比例進行稀釋），4℃過夜，洗膜后加入相應辣根酶標記的二抗孵育，洗滌后與ECL發(fā)光試劑反應，曝光洗片，掃描圖像后用Image J軟件計算各條帶的吸光度值，以GAPDH作為內(nèi)參進行標準對照。每組實驗重復3 次。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用（x±s）進行描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 飲食干預對肥胖型OA大鼠生存狀態(tài)及BMI的影響

正常組大鼠精神狀態(tài)飽滿，生長良好，毛發(fā)光澤，活動頻繁，反應正常;OA模型組和肥胖OA模型組精神萎靡且嗜睡，活動頻率少且較緩慢，肥胖OA模型組尤為明顯;飲食護理組大鼠總體狀態(tài)相交肥胖OA模型組為好，無護理組相交飲食護理組大鼠改善程度稍弱。BMI指數(shù)能夠有效反映大鼠肥胖程度。本文研究大鼠分組及飲食干預流程見圖1，OA模型組與正常組比較，大鼠分組及飲食干預流程大鼠體重，體長及BMI指數(shù)，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。各組間大鼠的體長比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。肥胖模型組與肥胖OA模型組相較于OA模型組大鼠的體重及BMI指數(shù)均顯著升高。飲食護理組大鼠的體重及BMI指數(shù)低于肥胖OA模型組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05），而無護理組與肥胖OA模型組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖2。

2.2 飲食干預對肥胖型OA大鼠自主活動及抓力的影響

OA模型組與正常組比較，大鼠自主活動及抓力明顯降低;與OA模型組比較，肥胖模型組大鼠自主活動及抓力稍高，而肥胖OA模型組顯著降低;飲食護理組及無護理組大鼠與肥胖OA模型組比較顯著升高。見圖3。

2.3 飲食干預對肥胖型OA大鼠血脂代謝的影響

OA模型組與正常組比較，大鼠的TC、TG、LDL-C和HDL-C的含量水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;肥胖OA模型組和肥胖模型組與OA模型組比較，大鼠的TC、TG、LDL-C含量顯著上升，而HDL-C含量呈相反趨勢;與肥胖OA模型組，飲食護理組大鼠的TC、TG、LDL-C含量水平顯著降低，而無護理組則未顯示統(tǒng)計學差異。見圖4。

2.4 飲食干預對肥胖型OA大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨病理改變的影響

正常組與OA模型組比較，OA模型組膝關(guān)節(jié)軟骨表面缺損嚴重，幼稚軟骨細胞脫失現(xiàn)象明顯。肥胖OA模型組與OA模型組比較，軟骨細胞脫失現(xiàn)象尤為明顯。飲食護理組大鼠相較于肥胖OA模型組，軟骨細胞形態(tài)正常，排列有序，軟骨層厚度適宜，軟骨細胞脫失現(xiàn)象有所減弱。值得注意的是，無飲食護理組相較于飲食護理組，幼稚軟骨細胞數(shù)量優(yōu)于飲食護理組。見封三圖3。

2.5 飲食干預對肥胖型OA大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨visfatin表達水平的影響

如圖5A所示，正常組與OA模型組比較，正常組大鼠血清中visfatin含量水平明顯低于OA模型組大鼠;肥胖OA模型組和肥胖模型組與OA模型組比較，肥胖OA模型組大鼠血清中Visfatin含量水平明顯升高;飲食護理組和無護理組與肥胖OA模型組比較，飲食護理組大鼠血清中Visfatin含量水平明顯降低，而無護理組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。值得注意的是， 通過qPCR法檢測肥胖型OA大鼠膝關(guān)節(jié)Visfatin 的mRNA表達水平，本研究發(fā)現(xiàn)飲食護理組大鼠相較于肥胖OA模型組，Visfatin 的mRNA表達水平顯著降低（圖5B）。相似的是，通過Western blot 進一步檢測大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨組織中Visfatin的蛋白表達，結(jié)果表明，飲食護理干預后12周后，大鼠軟骨組織中Visfatin的蛋白表達水平顯著降低（圖5C）。進一步比較得知，飲食護理組相較于無護理組大鼠，大鼠血清及膝關(guān)節(jié)軟骨組織中Visfatin的表達水平顯著降低。

3 討論

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是以關(guān)節(jié)退行性改變?yōu)橹饕±硖卣鞯某Ｒ娐约膊?，其病理改變主要為關(guān)節(jié)軟骨磨損、軟骨下骨硬化及骨贅增生，嚴重降低患者的活動能力及生活質(zhì)量。OA的發(fā)病病因復雜多樣，與高齡、性別、過度運動、遺傳、炎癥、肥胖、性激素、代謝障礙、骨密度、關(guān)節(jié)損傷、吸煙等諸多因素有關(guān)[20]。肥胖在OA中作為主要的危險因素導致的OA亞型逐漸引起研究者的關(guān)注。以往研究常將肥胖導致OA發(fā)生的機制歸于承重關(guān)節(jié)的機械負荷過載，加速軟骨基質(zhì)的損害。然而，最近研究表明，肥胖不僅在承重關(guān)節(jié)發(fā)生OA，在非承重關(guān)節(jié)也有OA發(fā)生[21]。肥胖時脂肪組織分泌的脂聯(lián)素、內(nèi)臟脂肪素、瘦素、抵抗素等多種脂肪因子，通過全身代謝變化在承重及非承重關(guān)節(jié)OA 中都發(fā)揮重要作用[22]。

飲食干預是控制體重的有效手段，亦是OA輔助治療的重要方法，對預防或減輕肥胖患者OA進展具有潛在作用[23]。同時，課題組研究發(fā)現(xiàn)飲食干預對碘乙酸誘導的大鼠骨性關(guān)節(jié)炎有較好的輔助治療作用[24]。本實驗采用高脂高糖飼料喂養(yǎng)及Hulth 法建立大鼠肥胖型OA模型，實驗結(jié)果顯示，飲食干預12周后，大鼠體重及BMI指數(shù)顯著降低，且大鼠的活動次數(shù)，抓力及大鼠的膝關(guān)節(jié)軟骨細胞脫失現(xiàn)象均有所明顯改善。另一方面，各種研究表明，肥胖的脂質(zhì)代謝異常與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎呈正相關(guān)[25]。因此，針對脂質(zhì)代謝異常進行有效干預或許有望成為肥胖型OA防治的新方向。本研究結(jié)果顯示，通過飲食干預護理后，大鼠血清中TC， TG 和LDL-C含量水平顯著降低，且HDL-C含量水平顯著上升。該結(jié)果提示通過飲食干預有助于糾正體積血脂代謝異常，但其通過何種機制有待進一步闡明。

研究表明，軟骨、滑膜等關(guān)節(jié)組織可合成及分泌脂肪因子，脂肪因子為內(nèi)源性活性多肽，既可作為促炎性細胞因子參與骨關(guān)節(jié)炎反應過程，亦可通過基質(zhì)金屬蛋白酶加速骨關(guān)節(jié)炎后期軟骨退變過程[26-27]。Visfatin是由471個氨基酸組成的肽類激素，又稱煙酰胺磷酸核酸轉(zhuǎn)移酶（Nicotinamide phosphoribosyl transferase，Nampt）。Otero等[28]的研究首次發(fā)現(xiàn)類風濕關(guān)節(jié)炎患者血漿的內(nèi)脂素水平明顯多于正常健康對照組。此外，在小鼠關(guān)節(jié)軟骨細胞中，Visfatin可促進PGE2、ADAMTS-4/-5 and MMP-3/-13的表達，提示Visfatin參與OA軟骨基質(zhì)的降解過程[29]。本研究發(fā)現(xiàn)飲食干預肥胖OA模型后，大鼠血清中Visfatin含量水平明顯降低，且Visfatin在大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨組織中的mRNA及蛋白表達水平顯著降低，提示飲食干預可能通過降低血清Visfatin水平來降低OA中軟骨組織的降解水平。

綜上所述，高糖高脂飲食導致的肥胖伴隨著脂質(zhì)代謝紊亂及Visfatin水平升高，軟骨組織的降解。飲食干預護理可能通過降低Visfatin水平抑制軟骨組織降解破壞發(fā)揮抗肥胖相關(guān)OA的作用?？傊?，Visfatin在肥胖相關(guān)OA的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，而具體機制仍需進一步探討，該研究為闡明飲食護理防治肥胖型OA提供參考思路。

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（收稿日期：2020-11-08）