急性腦出血患者血壓管理的研究進(jìn)展

昝志遠(yuǎn)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400000）

0 引言

腦出血是神經(jīng)內(nèi)科常見的危重癥，具有較高的致殘率和死亡率，據(jù)統(tǒng)計(jì)腦出血患者發(fā)病1月內(nèi)的死亡率最高可以達(dá)到40%，同時(shí)其給嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，不僅給患者及家人帶來痛苦，也帶來了更多的社會負(fù)擔(dān)[12]。腦出血的診斷主要依賴影像學(xué)CT，在所有類型腦出血中，高血壓性腦出血發(fā)病率最高，其次還有口服抗凝藥物、血管畸形及外傷等因素。腦出血的治療目前主要分為內(nèi)科治療及外科治療。而外科治療主要在于把握合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行血腫清除術(shù)及去骨瓣減壓或者鉆孔引流。內(nèi)科治療則是分為一般治療、血壓控制、血糖管理、藥物止血、體溫、病因治療及后續(xù)康復(fù)訓(xùn)練，對于腦出血的治療，爭議最大的就是關(guān)于腦出血患者的血壓控制，故本文重點(diǎn)從腦出血患者血壓的管理進(jìn)行綜述。

在腦出血患者中，最初的血腫體積對腦出血的早期死亡率有很高的預(yù)測價(jià)值。血腫體積>60毫升與30天死亡率相關(guān)率為91%[13]。其次在20%-36%的腦出血患者中，發(fā)病若干小時(shí)后，仍可能出現(xiàn)血腫的進(jìn)行性擴(kuò)大[14-16]。目前針對高血壓性腦出血患者血壓的控制爭議最大，大約在90%的腦出血患者中可以看到血壓的升高[17,18]，一般來說發(fā)病時(shí)血壓最高，隨后血壓會在24h內(nèi)下降，而患者的臨床預(yù)后與患者急性期血壓有關(guān)[19,20]。目前已有實(shí)驗(yàn)證明，發(fā)病時(shí)患者的血壓越高，其死亡率也會隨之升高[21]，也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦出血患者中收縮壓低于120mmHg的也提示著更差的臨床結(jié)局[22]。但值得注意的是，以上的實(shí)驗(yàn)均為觀察實(shí)驗(yàn)，我們不可能通過觀察實(shí)驗(yàn)來界定一個合理的降壓方位，隨后人們開始對腦出血患者血壓控制的臨床研究。

1 ADAPT試驗(yàn)

顱內(nèi)血流量=血壓-顱內(nèi)壓，故人們起初推測，血壓升高是對顱內(nèi)壓升高的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，以維持腦血流[23]。并且在血腫的周圍可能存在收到血腫壓迫的缺血半暗帶，因?yàn)檠[的壓迫，導(dǎo)致細(xì)胞水腫，從而出現(xiàn)缺血缺氧，血腫越大，壓迫范圍越廣，其缺血越重[11,24]。血腫周圍區(qū)域的腦血流減少已被證實(shí)，但快速降壓對血腫周圍和半球血流的影響仍不清楚。潛在的缺血性損傷是指導(dǎo)方針建議對早期血壓治療謹(jǐn)慎的主要基礎(chǔ)。

ADAPT實(shí)驗(yàn)將發(fā)病24h內(nèi)的且收縮壓大于150mmHg自發(fā)性腦出血患者分為兩組，一組為實(shí)驗(yàn)組（n=39）一組為對照組（n=36），通過靜脈使用降壓藥物的方式，將兩組的收縮壓控制在150mmHg以下及150-180mmHg間，該實(shí)驗(yàn)的主要結(jié)局指標(biāo)為腦灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評估血腫周圍腦組織的灌注。最終得出結(jié)論：在中度腦出血患者中，迅速降低血壓并不能減少血腫周圍的血流量，提示急性血壓降低并不會導(dǎo)致腦出血患者的腦缺血[25]。該實(shí)驗(yàn)率先證實(shí)早期的進(jìn)行積極地降壓是安全的。

2 INTERACT-2試驗(yàn)

INTERACT-2試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、盲法評價(jià)預(yù)后的多中心試驗(yàn)，該項(xiàng)臨床研究的目的為明確早期強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓<140mmHg）與標(biāo)準(zhǔn)降壓對照組（目標(biāo)收縮壓<180mmHg）比較是否能夠改善急性自發(fā)性腦出血患者的死亡率以及殘疾生存情況。

該研究最終納入2794名患者，強(qiáng)化降壓組1384名，標(biāo)準(zhǔn)降壓組1412名，強(qiáng)化降壓組顱內(nèi)出血量為11mL（6-19）mL，標(biāo)準(zhǔn)降壓組為11mL（6-20）mL，70%的腦出血患者出血量<15mL。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組的主要的結(jié)局指標(biāo)（90d患者死亡率及嚴(yán)重殘疾率）：強(qiáng)化降壓組（52.0%）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（55.6%）比值比 OR=0.87（95%CI 0.75-1.01；P=0.06）；死亡率：強(qiáng)化降壓組（11.9%）vs 標(biāo)準(zhǔn)降壓組（12.0%）；嚴(yán)重殘疾率-強(qiáng)化降壓組（23.3%）vs 標(biāo)準(zhǔn)降壓組（23.6%）[2]。最后該實(shí)驗(yàn)的得出結(jié)論，早期進(jìn)行強(qiáng)化降壓并不能降低患者的死亡率，提高患者的生活質(zhì)量，該實(shí)驗(yàn)否定了強(qiáng)化降壓的有效性。

3 ATACH-2試驗(yàn)

ATACH-2也是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、盲法評價(jià)預(yù)后的多中心試驗(yàn)，擬在探究強(qiáng)化強(qiáng)加的有效性，同時(shí)對安全性加以評估。其思路與INTERACT-2試驗(yàn)大致相似，通過納入收縮壓大于180mmHg的自發(fā)性腦出血患者，并在4.5h內(nèi)進(jìn)行降壓，根據(jù)降壓目標(biāo)分為強(qiáng)化降壓組（SBP ≤140mmHg）及標(biāo)準(zhǔn)組（140mmHg

通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，兩組90d死亡率及嚴(yán)重致殘率無統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步對強(qiáng)化降壓的有效性提出了質(zhì)疑。另外該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，強(qiáng)化降壓組7天內(nèi)出現(xiàn)腎損害率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)降壓組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。該試驗(yàn)是第一個較大規(guī)模提示強(qiáng)化降壓可能帶來副作用的試驗(yàn)。

INTERACT-2試驗(yàn)和ATACH-2試驗(yàn)雖然實(shí)驗(yàn)的大體思路及結(jié)局指標(biāo)相似，但在試驗(yàn)的具體實(shí)行中，有著許多不同之處。1）分組與發(fā)病時(shí)間：INTERACT-2試驗(yàn)在發(fā)病的4小時(shí)或者4小時(shí)以上患者中，只有41%參與了隨機(jī)分組，而ATACH-2試驗(yàn)中，所有患者均參與了隨機(jī)分組，且所有患者接受治療的時(shí)間點(diǎn)均在4.5h之內(nèi)；2）分組與血壓情況：在INTERACT-2試驗(yàn)中，約48%初始血壓≥180mmHg的患者參與了隨機(jī)分組，而ATACH-2試驗(yàn)中所有的隨機(jī)分組患者初始血壓均≥180mmHg；3）分組血腫體積：INTERACT-2試驗(yàn)中，兩組的治療前血腫體積為11mL，而在ATACH-2試驗(yàn)中強(qiáng)化組和標(biāo)準(zhǔn)組血壓中位數(shù)為10.3mL和10.4mL，強(qiáng)化組血腫體積>30mL的患者占9.1%，標(biāo)準(zhǔn)組占10.4%；4）治療情況：在INTERACT-2試驗(yàn)中，隨機(jī)分組1h內(nèi)，66%的患者未得到初步治療，而ATACH-2試驗(yàn)中，在隨機(jī)分組2h內(nèi)，僅12.2%的患者未得到初步的治療；5）平均收縮壓：INTERACT-2試驗(yàn)中，第1h內(nèi)的平均收縮壓強(qiáng)化組為150mmHg，標(biāo)準(zhǔn)組為164mmHg，而ATACH-2試驗(yàn)中第2h內(nèi)的平均最小收縮壓強(qiáng)化組為128.9mmHg，標(biāo)準(zhǔn)組為141.1mmHg。在2020年的卒中大會中，Wendy Dusenbury教授指出，兩項(xiàng)研究均未顯示出對血腫體積大小的影響。在INTERACT 2中，血腫體積的大小以及目標(biāo)血管的管理也并不能解釋兩組的終點(diǎn)結(jié)果（兩組90天的死亡率或者嚴(yán)重殘疾率，強(qiáng)化組52.0% vs 標(biāo)準(zhǔn)組55.6%，P=0.06）。

4 Koch研究

2008 年Koch發(fā)現(xiàn)高血壓可以促進(jìn)血腫的生長，導(dǎo)致患者出血增多，增加患者的死亡率及致殘率，控制血壓強(qiáng)化降壓可以顯著減少血腫的擴(kuò)大，但過度的降壓可以引起腦組織的低灌注從而加重缺血。于是Koch等開始著手研究關(guān)于降壓的合理范圍。在Koch的實(shí)驗(yàn)中，分為標(biāo)準(zhǔn)降壓組即平均動脈壓（Mean Arterial BP，MAP）在110-130mmHg和強(qiáng)化強(qiáng)壓組（MAP <110mmHg），通過觀察發(fā)病24h、48h的NHISS評分、頭顱CT及90d mRS量表來對患者癥狀，血腫體積及預(yù)后進(jìn)行分析。該實(shí)驗(yàn)共納入42人，標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組各21人，經(jīng)對主要次要指標(biāo)的分析，得出結(jié)論：即使在出現(xiàn)腦出血癥狀數(shù)小時(shí)內(nèi)開始治療，大幅度地降低血壓并不影響血腫和水腫擴(kuò)張，不增加神經(jīng)功能惡化的速率[26]。

隨后在高血壓腦出血領(lǐng)域，又有無數(shù)國內(nèi)外研究者對其進(jìn)行更深入的研究，但就目前的數(shù)據(jù)來看，大部分試驗(yàn)都獲得了陰性結(jié)果。有學(xué)者納入Koch試驗(yàn)、INTERACT-1和INTERACT-2試驗(yàn)、ATACH和ATACH-2試驗(yàn)以及ADAPT試驗(yàn)進(jìn)行META分析發(fā)現(xiàn)總體上來說，早期進(jìn)行積極的強(qiáng)化降壓并不能給患者帶來獲益，但在某些亞型中可能會對患者帶來受益。如在INTERACT-2中的亞組分析，對于既往無高血壓病的腦出血患者，強(qiáng)化降壓可以顯著的提高患者的生活質(zhì)量降低患者死亡率。另外雖然早期血壓控制與腦出血患者預(yù)后無無顯著相關(guān)性，但該META分析顯示強(qiáng)化降壓與減少血腫擴(kuò)大之間具有明顯的趨勢（P=0.05），因此，某些具有高危血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如口服抗凝藥物的用藥史等，對于這類血腫擴(kuò)大高?；颊邅碚f，強(qiáng)化降壓應(yīng)該具有更好的控制血腫擴(kuò)大的作用，從而使得該人群因此獲得收益[27]。另外該文獻(xiàn)也指出，在治療腦出血患者中，不能一味的關(guān)注強(qiáng)化降壓的有效性而忽視其安全性，在ATACH-2實(shí)驗(yàn)中，強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)組相比，具有更高的腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)（9.0% VS 4.0%P=0.002）。故對于既往有高血壓病史的腦出血患者來說，長期處于血壓較高的狀態(tài)，發(fā)生腦出血后，如果我們過于積極的降壓，則可能打破患者長期的血壓適應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致患者的腎臟或者其他臟器的相對的灌注不足，引起器官功能障礙。另外我們還需要警惕，在高血壓患者中，強(qiáng)化降壓的實(shí)行，可能使得患者處于一個看似正常的血壓，但是這種“正常的血壓”對于適應(yīng)了長期高血壓的患者來說，可能是一種“低血壓”，嚴(yán)重的可能出現(xiàn)正常血壓的低血壓休克。

最近有研究發(fā)現(xiàn)血腫的擴(kuò)大也存在著“時(shí)間窗”，即腦出血抗血腫擴(kuò)大治療時(shí)間窗( Therapeutic Time Window)概念，提示著在治療腦出血患者中，超早期的血壓控制可能更好的控制血腫的擴(kuò)張。國內(nèi)李琦學(xué)者發(fā)現(xiàn)在共納入913名腦出血患者的實(shí)驗(yàn)中，354例在發(fā)病2h內(nèi)接受了尼卡地平降壓治療，該組血腫擴(kuò)大的發(fā)生率較其他標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，顯著降低，且這種降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)多變量分析后得出結(jié)論，超早期的強(qiáng)化降壓可以降低血腫的擴(kuò)大（OR=0.56; 95% CI,0.34-0.92;P=0.02),改善患者的90d預(yù)后（(OR=1.68; 95% CI,1.01-2.83;P=0.048）。并最終得出結(jié)論：腦出血患者中，在癥狀出現(xiàn)2h內(nèi)給予尼卡地平靜脈注射的強(qiáng)化血壓降低可以明顯降低顱內(nèi)血腫的擴(kuò)大提高患者的生活質(zhì)量[28]。

總的來說，降低血壓對心血管系統(tǒng)是有益的，然而，確切的血壓目標(biāo)仍不明確，特別是有以下情況的患者：大量顱內(nèi)出血（血腫量 >60mL）；血壓顯著升高（SBP >220mmHg），此外在臨床治療腦出血患者中，積極降低血壓可能會導(dǎo)致由于器官灌注突然降低而引起的損害（如：腎功能損害）。就目前的臨床試驗(yàn)所取得的結(jié)果來說，腦出血3h后，強(qiáng)化降壓并不會使血腫體積減小或改善3個月之后的神經(jīng)功能，我們目前仍需要更多的研究來確定最好的降壓目標(biāo)。