從腎虛、痰濁、瘀血論治血管性癡呆研究進展※

崔魯杰 常 慧 司國民 孟紅艷

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2019級碩士研究生，山東 濟南 250355)

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是指由于各種出血性、缺血性、缺氧性腦血管疾病引起的以認知功能減退為特征的一組臨床綜合征，其典型臨床表現(xiàn)包括相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀及以愚、笨、呆、傻為特征的精神心理異常行為[1]。隨著我國社會老齡化進程的加速，腦血管疾病患病人群逐年增多，VD的發(fā)病率也逐年增高，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的公共健康問題[2]。VD屬中醫(yī)學(xué)呆證、癡證、癲疾、神呆等范疇，認為其病位在腦，但與五臟均有關(guān)聯(lián)，病性屬于本虛標(biāo)實，本虛為肝腎精血不足，髓海不充，標(biāo)實為氣、火、痰、瘀阻滯腦竅，其中腎虛、痰濁、瘀血三大病理因素貫穿于發(fā)病的始終?，F(xiàn)就近年來從腎虛、痰濁、瘀血論治VD的有關(guān)文獻進行歸納總結(jié)，以期為臨床辨證施治提供依據(jù)。

1 VD的現(xiàn)代發(fā)病機制

VD的病理演變過程復(fù)雜，目前尚未有統(tǒng)一的研究認識。一般認為，神經(jīng)細胞由于其高耗氧、低耐受的生理特性，極易發(fā)生缺血缺氧，腦組織缺血缺氧后導(dǎo)致的神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)和功能病變是神經(jīng)元退行性病變產(chǎn)生的重要原因[3]。缺血缺氧條件下氧化應(yīng)激損傷發(fā)生率升高，且腦細胞在低灌注狀態(tài)中易生成大量自由基，氧化應(yīng)激反應(yīng)和自由基過量累積是引起炎性反應(yīng)的必要條件，炎性反應(yīng)觸發(fā)的各級神經(jīng)元凋亡機制參與了VD的各階段進展[4]。另有多項研究表明，多種血管性危險因素如高血壓、糖尿病、高血脂等均可促進腦組織變性，從而引發(fā)認知功能損害甚至認知缺失，其中腦血管內(nèi)皮損傷是導(dǎo)致腦血管痙攣、腦血流不暢最終影響海馬學(xué)習(xí)記憶區(qū)功能障礙的重要機制之一[5]。

2 VD的中醫(yī)病因病機

2.1 腎虛是VD發(fā)生的病機根本 腎主骨生髓，腦為髓海，人年老腎虧則腦髓漸失腎精充養(yǎng)，久則神智失用，發(fā)為癡呆。國醫(yī)大師周信有《內(nèi)經(jīng)精義》有云:“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)?！比酥裰窃谏砩嫌匈囉谀I，腎與腦在組織結(jié)構(gòu)上通過經(jīng)絡(luò)相互絡(luò)屬，在物質(zhì)基礎(chǔ)上腎精可通過督脈及足太陽膀胱經(jīng)上傳化為腦髓。腎精充足則腦髓旺盛，腎氣充盈則神機聰利，若腎精虧虛，腎氣不足，則腦神濡養(yǎng)乏源，神機不利，最終出現(xiàn)善忘、愚笨等VD表現(xiàn)。清·程國彭《醫(yī)學(xué)心悟》中記載:“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言?！爆F(xiàn)代研究表明，VD的發(fā)生機制與神經(jīng)突觸的可塑性及神經(jīng)細胞的凋亡有一定關(guān)聯(lián)，突觸的可塑性是有關(guān)認知功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，突觸損傷是VD的早期病理改變[6]。孫理軍等[7]基于腎虛體質(zhì)生理病理特點研究發(fā)現(xiàn)，造成突觸可塑性表達降低的分子機制與腦內(nèi)突觸相關(guān)蛋白的含量變化密切相關(guān)，證實補腎中藥可改善腎虛質(zhì)VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，上調(diào)突觸相關(guān)蛋白的表達。細胞凋亡是缺血缺氧環(huán)境下神經(jīng)元損傷死亡的形式之一，研究表明慢性低灌注損傷所導(dǎo)致的VD與大腦海馬區(qū)神經(jīng)元細胞的凋亡數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系[8]，許多補腎類中藥提取物如淫羊藿苷、山茱萸多糖等可通過調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)/Bax的表達以減少VD大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，從而改善大鼠認知功能[9-10]。因此，腎精不足，腦髓失充微觀層面可表現(xiàn)為神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)和功能病變，神經(jīng)元大量萎縮和丟失，也會啟動神經(jīng)元凋亡反應(yīng)，引起認知功能障礙，進而發(fā)展為VD。

2.2 痰濁是VD發(fā)生的主要危險因素 痰濁為人體水液運化失常的產(chǎn)物，其性善凝聚，易迷惑心竅、擾亂神明而表現(xiàn)出VD癥狀。在導(dǎo)致VD發(fā)生的眾多危險因素中，飲酒、吸煙易助火熱灼津為痰，嗜食肥厚易困脾陽使脾運失司而化生痰濁，從而阻礙腦絡(luò)氣機，蒙蔽清竅。清·陳士鐸在《石室秘錄》中總結(jié)呆病神明不清的病機為“痰勢最盛，呆氣最深”。老年人是VD發(fā)病的主要人群，隨著年齡增長，機體正氣日漸虧虛，脾腎不足，氣化功能偏衰，津液運行遲緩，易津聚為痰，明·張景岳《景岳全書》有言“故痰之化無不在脾，而痰之本無不在腎”。另外，痰濁具有性質(zhì)黏滯、膠著難去的特點，故痰濁也是導(dǎo)致VD病程長而難愈的原因之一?，F(xiàn)代研究表明，痰濁導(dǎo)致VD發(fā)生的病理機制與血液流變學(xué)異常及脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。血液流動過程中會因不穩(wěn)定的血液特性及成分變化而影響到血液運行速度、方式，主要表現(xiàn)為血液黏度的改變及血小板聚集的異常，VD患者的病情會隨著全血黏度、血漿黏度及血小板聚集率指標(biāo)的升高而加重，導(dǎo)致血液運行遲緩，誘發(fā)血管內(nèi)微血栓生成，阻礙大腦海馬區(qū)組織供血，從而誘發(fā)癡呆癥狀[11]。高血脂也是VD發(fā)生的主要危險因素之一，進食油脂肥甘之物極易誘發(fā)高脂血癥，使血液黏度增加，血流減慢，而呈現(xiàn)高黏、高凝等氣推不動的狀態(tài)，此即過食膏粱厚味釀生痰濁而阻滯氣機之理，日久蒙蔽清竅，最終誘發(fā)VD[12-13]。

2.3 瘀血是VD發(fā)生的直接原因 瘀血阻滯腦絡(luò)，使氣血精微不能充盈腦竅，終見神明失養(yǎng)，發(fā)為VD。中醫(yī)學(xué)認為，血是人體精神活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，《靈樞·營衛(wèi)生會》有言“血者，神氣也”，《靈樞·平人絕谷》亦言“血脈和利，精神乃居”。老年人正氣內(nèi)虛，氣虛無力載血運行，易致瘀血內(nèi)生，氣血失調(diào)，神明失養(yǎng)，而變生呆病。漢·張仲景《傷寒論》第237條有言：“本有久瘀血,故令喜忘?！鼻濉ち肢樓佟额愖C治裁》有言：“若血瘀于內(nèi),而善忘如狂。”均指出了瘀血是導(dǎo)致VD發(fā)生的直接原因。瘀血既可以阻礙氣血輸送供養(yǎng)腦竅，使腦失充養(yǎng)，又可蒙蔽清竅，使神機呆鈍，而出現(xiàn)失算、失認等VD表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究表現(xiàn)，瘀血與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷等機制有所關(guān)聯(lián)。炎性反應(yīng)是以血管反應(yīng)為特征的機體防御機制，許多炎癥因子如白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、細胞間黏附因子(ICAM)均與瘀血的形成有關(guān)，炎性反應(yīng)是急性腦梗死血瘀證發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)[14]。血管內(nèi)皮細胞可通過分泌血管舒縮性物質(zhì)和血管活性因子調(diào)節(jié)血管運動張力，其受到損傷時既會導(dǎo)致血管舒縮異常引發(fā)血管痙攣，又可使血管活性因子失調(diào)導(dǎo)致血液黏度升高，其結(jié)果是血流不暢，形成瘀血，瘀血阻于腦絡(luò)，而引發(fā)VD[15]。

3 VD的辨證治療

有關(guān)中藥治療VD的用藥規(guī)律研究中指出，VD的基本證候組成不外乎腎虛、痰阻、瘀血，但在臨床中不同的證候類型?；ハ嘟诲e為病，因此臨床的治法、治則也略有不同[16]，將其歸納總結(jié)為補腎填髓、化痰通絡(luò)、活血通竅三法下。

3.1 補腎填髓法 多數(shù)醫(yī)家普遍認為，VD根源在于腎精不足，腦髓失養(yǎng)，而致神氣不足，若腦髓充足，腦竅氣機周流和暢，則神機聰利，故多采用補腎填髓法治療，并輔以補氣、調(diào)氣法，既能助補腎之力，又能防過補而壅滯。馬云枝教授認為，VD從臟腑辨證來說其病位應(yīng)在腎，病機以腎虛髓虧最為多見，治療主張以補腎填髓為法，臨床中常以地黃飲子為基礎(chǔ)方辨證加減治療，以補腎益精，滋陰開竅，療效顯著[17]。胡國恒教授認為，VD多因腦髓空虛，氣血不足，腦減髓消，腦髓失養(yǎng)，神機失用所致，故治療應(yīng)以補腎益氣填髓為重，選方用藥兼顧心、脾、腎三臟，從而達到氣生髓補、精明聰復(fù)之效[18]。王昕等[19]認為，腎精和腦髓的充養(yǎng)是改善VD病情的關(guān)鍵，但肝氣疏泄的正常與否同樣重要，肝氣郁滯易變生瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物，阻滯腦竅神機而變生癡呆，故治療著眼于肝、腎二臟，以疏肝理氣之法配合補腎填髓法屢獲良效。朱明瑾等[20]認為，腎虛是VD發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，肝郁是其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此臨床主張益腎調(diào)氣法治療VD，益腎就是補益腎精，腎精充足，則腦髓得養(yǎng)，調(diào)氣就是疏肝理氣，肝氣得舒，血脈得調(diào)，則神明得安。熟地黃、人參都是臨床上常用的補腎益氣填髓的中藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，地黃寡糖能夠減輕興奮性神經(jīng)毒性，升高Bcl-2蛋白水平，抑制因缺血再灌注引起的VD模型大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡[21]；人參皂苷可通過減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、易化記憶獲得和記憶再現(xiàn)過程、改善海馬神經(jīng)元的線粒體損傷等機制改善VD患者的認知能力[22]。

3.2 化痰通絡(luò)法 VD病性為本虛標(biāo)實，本虛為髓海不足，痰濁阻滯腦竅是常見標(biāo)實之證，有研究認為中醫(yī)學(xué)的痰濁等病理產(chǎn)物與VD的腦神經(jīng)纖維素樣壞死、脂肪透明變性、微動脈粥樣瘤的病理相一致[23]，治療當(dāng)以化痰通絡(luò)為法。楊怡然等[24]從痰論治癡呆，認為痰濁隨氣上行，阻閉腦竅，凝聚難化，致使髓海渾濁，清陽蒙蔽，靈機不運，神機失調(diào)，而發(fā)為VD，臨床常以滌痰湯為基礎(chǔ)方辨證加減，滌痰開竅，治療VD效果甚佳?？灯枷愕萚25]認為，痰濁蒙竅是VD的關(guān)鍵病機，患者年老體衰，臟腑功能虛衰，導(dǎo)致氣化不足，水濕停聚，痰濁內(nèi)生，瘀阻經(jīng)絡(luò)，氣血郁滯不通，不能上達腦竅，髓海失于濡養(yǎng)，發(fā)為VD，故治須培補脾胃為本，以絕生痰之源，臨床以洗心湯(《辨證錄》)加減治療，健脾益氣，化痰開竅，扶正與祛痰并舉，標(biāo)本兼治。張孟等[26]認為，VD總屬于虛實夾雜之證,以腎精虧虛為本，痰濁蒙竅為標(biāo)，腎精虧虛，水液化生不足，蒸化不利，運化失健，痰濁內(nèi)生，上蒙腦竅，致使神明失用，故治以化痰開竅、補腎填精為法，藥用地黃導(dǎo)痰湯(藥物組成：熟地黃、制附子、石菖蒲、遠志、巴戟天、肉蓯蓉、肉桂、山茱萸、法半夏、茯苓、枳實、膽南星、天麻及砂仁)治療，全方滋而不膩，補而不滯，標(biāo)本兼治。國醫(yī)大師鄧鐵濤教授認為，VD病位在腦，與五臟相關(guān)，尤與脾氣虛關(guān)系密切，是以脾氣虧虛為本，痰瘀痹阻腦絡(luò)為標(biāo)，導(dǎo)致髓減腦消，神機失用，治宜通補兼施，以益氣健脾為主，除痰活血為輔，臨床常用四君子湯合溫膽湯臨證化裁[27]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，化痰通絡(luò)中藥改善VD癥狀的機制與減輕海馬組織炎性損傷、增加血管活性物質(zhì)表達和微血管密度有關(guān)[28]，還可通過提高海馬區(qū)Bcl-2蛋白表達抑制細胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激損傷，促進VD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的恢復(fù)[29]。

3.3 活血通竅法 VD患者年邁體衰，氣血虧虛，瘀血內(nèi)生，阻滯腦絡(luò)，腦不得血養(yǎng)而致神機失用，同樣是VD發(fā)病的重要病機，治療當(dāng)以活血通竅為法。雷勵等[30]認為，腎虛和血瘀是導(dǎo)致VD發(fā)生的兩大因素，腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，可見記憶力減退，智能障礙，而血瘀阻滯腦絡(luò)，導(dǎo)致氣血精氣難以上輸，直接損傷腦髓，則清竅失靈，元神失聰，故治療應(yīng)以補腎益智、活血化瘀為基本大法，以達到益腎填髓、化瘀醒神之功。董宏利[31]認為，腦為清靈之府，陽氣所聚之處，最忌穢濁之氣，故瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物蘊積于腦是導(dǎo)致VD發(fā)病的主要原因，臨床采用桃紅四物湯加味(藥物組成：桃仁、紅花、生地黃、赤芍、當(dāng)歸、川芎、丹參、水蛭、石菖蒲、半夏、郁金、陳皮、益智、何首烏、黨參及枸杞子)治療，活血開竅，化痰降濁，則精足神旺，神志乃復(fù)。劉波等[32]認為，髓海不足、氣滯血瘀是VD發(fā)病的基本病機，隨著年齡增長，臟腑功能出現(xiàn)衰減，氣血虛衰，腎精虧虛，則陰虛陽亢，虛火灼津，血行澀滯為瘀，元陽不足，推動無力，血行緩慢為滯，氣滯血瘀，閉阻腦絡(luò)，損傷腦髓，元神失聰，靈機失用，而發(fā)為VD。臨床采用補腎活血化瘀驗方(藥物組成：絞股藍、枸杞子、靈芝、水蛭、川芎、五味子等)治療，髓海充盛，氣血調(diào)和，經(jīng)脈通暢，腦髓得以濡養(yǎng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血通竅類中藥可通過調(diào)節(jié)細胞自噬、改善神經(jīng)突觸可塑性、改善血液流變學(xué)指標(biāo)等多種機制改善VD癥狀，提高學(xué)習(xí)記憶能力[33-35]。

4 小結(jié)

VD是目前唯一可以防治的癡呆類型，廣大中醫(yī)學(xué)者在其病因病機及治療方面展開了廣泛研究，認為腎虛是VD發(fā)生的病機根本，痰濁是VD發(fā)生的主要危險因素，瘀血是VD發(fā)生的直接原因，臨床治療中應(yīng)結(jié)合五臟的受累情況辨證施治。但在文獻整理的過程中我們也發(fā)現(xiàn)了其中存在的一些問題，主要為辨證治療的選方用藥上往往因人而異，經(jīng)驗用藥療效參差不齊，故科學(xué)性和規(guī)范性不足，另外雖然部分學(xué)者也已展開了有關(guān)中醫(yī)藥治療VD作用機制的基礎(chǔ)研究，但整體上研究質(zhì)量不高，相關(guān)方藥實驗機制研究角度單一且系統(tǒng)性不夠，實驗設(shè)計重復(fù)性過高。因此，將來有必要開展設(shè)計更規(guī)范科學(xué)的臨床研究和基礎(chǔ)研究，以指導(dǎo)探尋中醫(yī)藥治療VD更為系統(tǒng)完整的治療方案，造福廣大VD患者。