楊鏵琦
(遂寧市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 遂寧)
子癇前期(preeclampsia,PE)是臨床上的常見妊娠期疾病,未經(jīng)及時有效治療可嚴重影響孕婦及胎兒的健康,甚至進展為子癇,導致不良的預后[1]。臨床上,PE的發(fā)病率約為3%~5%,其中因PE或子癇所致病死率約為10%~15%[2]。PE的發(fā)病機制十分復雜,目前認為母體、胎盤及胎兒之間多種復雜因素相互復雜作用導致了PE發(fā)生,而血管內(nèi)皮損傷及活性物質(zhì)過度釋放是其中的重要致病原因[3]。PE發(fā)病影響因素多,個體首發(fā)癥狀表現(xiàn)不一,部分孕婦在發(fā)病時可能并無高血壓或蛋白尿情況,臨床上對PE的早期識別及診斷較為困難,影響了及時的干預治療。因此,臨床指南一直推薦開發(fā)及篩選更為優(yōu)良的無創(chuàng)生物學指標來用于PE的早期診斷評估。Endoglin(CD105)是內(nèi)皮細胞表面的跨膜糖蛋白,其功能與轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF-β)及其受體密切相關(guān)[4]??扇苄訣ndoglin(soluble Endoglin,sEng)是胎盤組織Endoglin釋放至外周血中的一種可溶性蛋白形式,屬于血管生成抑制因子,與微血管收縮及舒張的平衡相關(guān),可導致血管內(nèi)皮細胞損傷,在如高血壓、惡性腫瘤、慢性腎病等的多種疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[5]。此,本研究對sEng水平用于PE的臨床診斷價值進行了探討,以求為PE診斷篩選更為準確的無創(chuàng)指標提供參考。
納入2018年7月至2020年5月在我院婦產(chǎn)科就診住院的PE患者83例,其中輕度PE患者47名,重度PE患者36名,一般情況及常規(guī)實驗室指標見表1。同時納入在我院進行常規(guī)孕檢的健康妊娠女性32例作為對照,年齡為33.67±4.79歲。兩組間年齡、孕周、吸煙、飲酒情況無顯著差異。
PE的診斷標準參考最新的臨床實踐指南[6]:妊娠超過20周,收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,且伴有下列任意1項:尿蛋白≥0.3g/24h,或尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或隨機尿蛋白≥(+)(無條件進行蛋白定量時的檢查方法);無蛋白尿但伴有以下任何1種器官或系統(tǒng)受累:心、肺、肝、腎等重要器官,或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變,胎盤-胎兒受到累及等。PE基礎上出現(xiàn)下列任一情況時可診斷為重度PE[6]:①血壓持續(xù)升高不可控制:收縮壓≥160mmHg 和(或)舒張壓≥110mmHg;②腎功能受損:尿蛋白≥2.0g/24h,少尿(24h尿量 <400mL,或每小時尿量 <17mL)或血肌酐水平 >106μmol/L;③持續(xù)頭痛、視覺障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn);④持續(xù)上腹部疼痛及肝包膜下血癥或肝破裂表現(xiàn);⑤轉(zhuǎn)氨酶水平異常:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)升高;⑥低蛋白血癥伴有胸水、腹水或心包積液;血液系統(tǒng)異常:⑦血小板(platelet,PLT)持續(xù)下降至<100×109/L,微血管內(nèi)溶血,表現(xiàn)有貧血、黃疸或血清乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)升高;⑧肺水腫;⑨胎兒生長受限或羊水過少、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝。
排除標準:①妊娠前存在高血壓基礎患者;②合并妊娠期膽汁淤積及其他嚴重疾??;③人工受孕;④妊娠期糖尿病及合并糖尿病;⑤妊娠前有嚴重基礎肝腎疾??;妊娠合并貧血。
患者首次產(chǎn)檢時收集臨床資料,記錄患者妊娠前身高、體重、吸煙飲酒情況等。根據(jù)規(guī)范方法檢測患者血壓、心率及臨床實驗室檢測指標。收集患者常規(guī)實驗室指標檢測剩余血清標本,凍存于-20℃冰箱,以備檢測使用。血清sEng的檢測使用ELISA方法,按照試劑盒要求規(guī)范檢測sEng濃度,所有檢測樣本設置2個復孔,檢測結(jié)果取均值。
使用SPSS 18.0軟件分析處理數(shù)據(jù),GraphPad Prism 5.0軟件繪圖。計量資料正態(tài)分布使用均值±標準差,非正態(tài)分布使用中位值(P25~P75)表示,組間比較應用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料使用n(%)表示,組間比較使用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson(正態(tài)分布資料)或Spearman(非正態(tài)分布資料)相關(guān)法。ROC曲線分析診斷價值,曲線下面積(AUC)≥0.750提示診斷價值較高。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。
患者一般資料及臨床檢測指標結(jié)果見表1。PE組與健康對照組相比,年齡、孕周、孕次、吸煙、飲酒等均無統(tǒng)計學差異,PE組平均動脈壓、血清Cr、臍動脈S/D值、妊娠前BMI均高于健康對照組。PE組血清sEng水平(4.28±1.34)ng/mL高于健康對照組(2.81±0.92)ng/mL,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001);重度PE患者血清sEng水平(5.17±1.22)ng/mL高于輕度PE(3.61±0.99)ng/mL患者,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(圖1)。
表1 患者一般資料及臨床檢測指標
圖1 PE組與健康對照組sEng水平(ng/mL)
圖2 血清sEng用于區(qū)別診斷PE及健康對照的ROC曲線
PE 組中,sEng水平與平均動脈壓 (R=0.630,P<0.001)、血清Cr(R=0.775,P<0.001)、臍動脈 SD 比值 (R=0.702,P<0.001)呈顯著正相關(guān),與年齡 (R=0.160,P=0.149)、BMI(R=0.175,P=0.114)及孕周(R=0.198,P=0.072)無相關(guān)性。健康對照組中,血清sEng水平與平均動脈壓 (R=148,P=0.420)、血清 Cr(R=0.230,P=0.205)、臍動脈 S/D 比值 (R=0.034,P=0.851)、年齡 (R=-0.139,P=0.449)、BMI(R=0.152,P=0.405)及孕周 (R=-0.298,P=0.098)無相關(guān)性。
血清sEng水平用于區(qū)別診斷PE及健康對照時的AUC為 0.820(95%CI:0.739-0.901),cut-off值取為 3.33ng/mL 時,診斷靈敏度為0.735,特異度為0.781(圖2)。血清sEng水平區(qū)別診斷重度及輕度PE的AUC為0.842(95%CI:0.758-0.925),cut-off值取4.23ng/mL時,診斷靈敏度為0.806,診斷特異度為0.748(圖3)。
圖3 血清sEng用于區(qū)別診斷重度及輕度PE的ROC曲線
PE是妊娠期的特發(fā)性疾病,也是危及孕婦與胎兒的嚴重疾病,PE的致病機制十分復雜,目前認為胎盤缺血缺氧及血管內(nèi)皮損傷在其中發(fā)揮重要的核心作用[3]。sEng是血清中反映內(nèi)皮細胞功能改變的重要標志物,既往的研究也顯示在sEng在高血壓、惡性腫瘤疾病中存在表達異常,有一定的臨床診斷及預后價值[7]。我們的研究觀察了血清sEng及sFlt-1在PE患者中的差異性表達,并探討了這種差異與疾病嚴重程度及臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。
本研究中也發(fā)現(xiàn),與健康對照相比,PE患者血清sEng水平存在顯著升高,而且重度PE患者血清sEng水平高于輕度PE,sEng及sFlt-1水平與反映PE嚴重程度的臨床指標(平均動脈壓、血清Cr、臍動脈S/D值等)呈顯著相關(guān),在一定程度上可以反映PE的嚴重程度。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),血清sEng用于區(qū)別診斷PE時具有較高的準確度,且sEng可用于區(qū)別診斷重度及輕度PE,具有一定的臨床診斷價值。相關(guān)的國內(nèi)外研究方面,如Zhang等[8]的研究顯示,PE患者血清sEng水平存在顯著升高,且sEng水平用于診斷PE的AUC高達0.873,診斷靈敏度及特異度分別為0.816及0.905。Leanos-Miranda等[9]的大樣本臨床研究還發(fā)現(xiàn),在PE患者中,sEng水平與血壓、蛋白尿、血清乳酸、ALT等指標存在顯著相關(guān)性,同時與新生兒體重、孕婦血小板計數(shù)等存在顯著負相關(guān),高sEng水平的PE患者更容易發(fā)生早產(chǎn)(HR=2.23),sEng水平是預測PE孕婦不良預后的獨立危險因素。上述研究結(jié)果與本研究相似,均提示了sEng具有作為PE無創(chuàng)診斷標志物的重要價值。由于PE致病本身的復雜性,sEng參與PE致病及發(fā)展的機制并未完全闡明,但最新的研究也顯示,sEng可能通過調(diào)控骨生成蛋白(BMP)相關(guān)信號通路的表達來參與PE的致病[10,11]。同時,基于細胞和動物模型的研究也顯示,通過靶向調(diào)控sEng的表達,可能有助于降低PE時血管內(nèi)皮損傷,從而發(fā)揮治療及阻斷PE的作用,也為臨床上開發(fā)新的PE靶向藥物提供了一定的參考[12,13]。
綜上所述,本研究結(jié)果顯示,PE患者存在sEng水平的顯著升高,且sEng水平用于PE具有較高的臨床診斷及評估價值。研究也存在一定的不足之處,如納入的總體樣本量較小、缺少對sEng指標的動態(tài)觀察等。下步還需要對sEng在PE的致病及進展中的作用機制進行更深入的研究探討,并開展更為前瞻性的臨床研究來驗證sEng的臨床診斷及預后價值,從而使更多的患者從中獲益。