福多司坦與消坦立對COPD合并PF患者肺功能及肺纖維化的影響

鐘 巧，符 英，蔡曉玉，常 越

(成都市第三人民醫(yī)院；西南交通大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610031)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmo- nary disease，COPD)是常見的呼吸疾病，臨床以不可逆氣流受阻為特征；肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是以限制性通氣損害、彌散功能障礙為主的肺疾病，其病理改變主要為肺泡腔、肺間質結構破壞及細胞外基質異常沉淀[1].近年來有研究[2]發(fā)現：PF是COPD發(fā)展的病理結局，COPD合并PF加劇了患者肺功能惡化，其診療難度較單一病證大.當前臨床對于COPD合并PF并無特效治療方式，一般以對癥支持治療、呼吸功能鍛煉、抗感染、抗氧化、抗纖維化等為主，目的在于控制患者癥狀、改善肺功能、延緩病情進展[3].消坦立具有較強的黏液溶解作用，用于治療特發(fā)性肺纖維化疾病[4].福多司坦屬于半胱氨酸衍生物，有調節(jié)氣道黏液分泌、增強氣道黏膜纖毛運動、抑制氣道炎性反應等多重作用，目前在COPD、慢性支氣管炎、塵肺等多種慢性肺疾病中均有應用[5].本研究將福多司坦與消坦立用于COPD合并PF患者治療，旨在觀察二者對患者肺功能、肺纖維化程度、氧化應激水平及生活質量的影響.

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年6月—2019年6月成都市第三人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科收治的96例COPD合并PF患者，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組48例；其中，觀察組男28例，女20例，年齡40～73歲，平均(64.28±6.84)歲，病程(2.52±1.28)a，BMI(21.68±3.04)kg/m2，34例有吸煙史；對照組男32例，女16例，年齡42～75歲，平均(65.18±8.62)歲，病程(2.44±1.35)a，BMI(21.42±2.61)kg/m2，32例有吸煙史；兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性.

納入標準：滿足COPD診斷標準[6]；符合以下肺纖維化特征[7]：肺功能測定存在混合性通氣功能障礙，經HRCT提示肺紋理增多增粗、蜂窩狀改變、磨玻璃影、胸膜下線征、網狀改變等間質纖維化征象，查體發(fā)現肺部Velcro啰音、杵狀指(趾)等癥狀體征；年齡40～75歲，認知正常，遵醫(yī)行為良好；患者知情同意，且自愿參與研究.

排除標準：合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如塵肺、肺結核、哮喘等，合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、心血管疾病、甲亢、糖尿病、凝血功能障礙等其他嚴重基礎疾病；既往肺部手術史；處于COPD急性發(fā)作期；對研究藥物過敏者.

1.2 方 法

兩組患者均有氧療、呼吸功能鍛煉、抗感染、對癥治療(化痰、平喘等)、營養(yǎng)支持、糖皮質激素等基礎治療.觀察組給予福多司坦顆粒(正大青春寶藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20080684，規(guī)格0.4 g/袋)口服，0.4 g/次，3次/d，餐后服用；對照組給予消坦立(廣東百澳藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030732，規(guī)格0.1 g/袋)口服，0.2 g/次，3次/d，兩組均連續(xù)治療6個月.

1.3 觀察指標

1.3.1 肺功能

治療前后應用肺功能檢測儀(MSA99，德國)檢測患者肺功能，主要指標有第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及最大呼氣峰流速(PEF).

1.3.2 肺纖維化程度

參照臨床、影像、生理(CRP)評分系統(tǒng)[8]評價肺纖維化損傷程度，該評分系統(tǒng)包括臨床癥狀(呼吸困難0～20分，咳嗽0～8分，咳痰0～4分，胸痛0～4分，Velcro啰音0～8分，杵狀指0～2分，紫紺0～4分，總分50分)、影像表現(HRCT纖維化粗糙程度分級5級，總分0～20分)、生理狀態(tài)(肺總量0～12分，CO彌散量0～12分，動脈血氧分壓0～8分，總分0～32分，超出30分仍以30分計算)3個維度，總分100分，評分越高，表示肺纖維化程度越重.

1.3.3 肺纖維化相關血清指標

治療前后采集患者空腹靜脈血，常規(guī)離心后分離血清，檢測血清層粘連蛋白(LN)、透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)，上述指標均采用酶聯免疫吸附試劑盒(武漢博士康生物工程有限公司)檢測.

1.3.4 氧化應激指標

治療前后采集患者空腹靜脈血，離心后分離血清，應用試劑盒(上海索寶生物科技有限公司)檢測血清丙二醛(MDA)(硫代巴比妥酸法)、超氧化物歧化酶(SOD)(黃嘌呤氧化法)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)(還原型谷胱甘肽消耗法)水平.

1.3.5 生活質量及藥物副作用

選擇圣喬治呼吸疾病問卷(SGRQ)[9]判斷患者生活質量，該問卷涵蓋呼吸癥狀、疾病影響、活動能力三部分共50條目，各條目均有對應權重，各維度最后得分為陽性條目權重之和/總權重×100；采用Excel表格計算加權平均值，評分范圍0～100分，得分越高，表示病情越重，生活質量越差；記錄兩組用藥期間藥物副作用.

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 肺功能水平

治療前，兩組FEV1、FVC、PEF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標均較治療前提高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組FEV1、FVC、PEF水平明顯較對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表1.

表1 治療前后兩組FEV1、FVC、PEF水平Tab.1 Level of FEV1，FVC and PEF between the two groups before and after treatment

2.2 肺纖維化程度

治療前，兩組CRP評分系統(tǒng)各維度評分及總分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CRP評分系統(tǒng)中臨床癥狀、影像表現、生理狀態(tài)各維度評分及總分均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組上述得分均明顯較對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表2.

表2 治療前后兩組CRP系統(tǒng)評分Tab.2 CRP system score between the two groups before and after treatment

2.3 肺纖維化相關血清指標

治療前，兩組血清LN、HA及PC-III水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清LN、HA及PC-III水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組上述指標均明顯較對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表3.

表3 治療前后兩組肺纖維化相關血清指標Tab.3 Pulmonary fibrosis-related serum indicators between the two groups before and after treatment

2.4 氧化應激指標

治療前，兩組血清MDA、SOD及GSH-Px水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清MDA水平均低于治療前，SOD及GSH-Px水平均高于治療前，且觀察組MDA水平較對照組低，SOD及GSH-Px水平較對照組高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表4.

表4 治療前后兩組氧化應激指標Tab.4 Oxidative stress indicators between the two groups before and after treatment

2.5 生活質量及藥物副作用

治療前，兩組SGRQ評分中各維度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組SGRQ評分中呼吸癥狀、疾病影響、活動能力各維度評分均低于治療前，且觀察組上述評分均明顯較對照組低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表5.

表5 治療前后兩組SGRQ評分Tab.5 SGRQ scores between the two groups before and after treatment

用藥期間，觀察組出現4例輕微惡心、嘔吐反應，無特殊處理可自行緩解;2例肝功能輕度損害(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高，但均低于3倍參考值上限)；未見持續(xù)性肝損害，不影響藥物治療，停藥后復查肝功能，可恢復正常;藥物副作用發(fā)生率為12.50%.對照組出現3例輕微惡心、嘔吐反應，不影響藥物治療;1例出現輕微支氣管痙攣癥狀，與藥物對呼吸道黏膜刺激有關，經對癥處理后得到改善，后期未見反復發(fā)生;藥物副作用發(fā)生率為8.33%.兩組藥物副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.447，P=0.504).

3 討 論

目前，COPD合并PF機制并未完全闡明，一般認為COPD患者存在慢性氣道炎癥，炎癥因子可反復介導肺泡細胞損傷及修復，在此過程中，成纖維細胞經受損基底膜移行，可增生轉化為肌成纖維細胞，釋放大量細胞外基質，進而引起細胞結構重塑、氣道壁結構破壞、基底膜增厚、間質增生等病理過程，導致PF發(fā)生[10].目前，COPD合并PF治療的最有效手段是肺移植，但受各種條件限制，肺移植臨床實際開展十分有限，藥物治療仍是COPD合并PF主流方式[11].

消坦立為乙酰半胱氨酸顆粒，是一種常用黏液溶解劑，其進入機體后，發(fā)生脫乙基作用轉化為半胱氨酸，半胱氨酸上活性基團巰基可促使黏蛋白雙硫鍵斷裂，進而降低痰黏度，促進痰排出，因此，消坦立對改善咳嗽、咳痰、氣促等癥狀有積極作用[12].而且，半胱氨酸為還原型谷胱甘肽(GSH)前體，口服消坦立后，可促進機體GSH合成，提高肺組織GSH水平，有助于增強肺組織清除自由基及抗氧化能力，從而保護肺組織[13].有研究[14]顯示：GSH還能通過阻斷機體核因子-κB通路來抑制炎癥反應，故有利于緩解炎癥因子介導的肺組織損傷.還有報道[15]顯示:乙酰半胱氨酸可通過抑制cyclin E表達對人肺膠原合成、成纖維細胞增殖產生抑制作用，還能通過抑制基質金屬蛋白酶、蛋白轉化生長因子-β等表達減少肺細胞外基質沉淀，抑制氣道重塑，對改善患者肺功能及肺纖維化進程有積極作用.福多司坦為L-半胱氨酸衍生物，是一種新型祛痰藥，除了有黏液溶解作用，還可通過調節(jié)氣道黏液分泌、抑制呼吸道上皮杯狀細胞增生、增加氣道黏膜纖毛運動作用來發(fā)揮較強的痰液去除作用[16].李元芹等[17]報道顯示:福多司坦可有效降低COPD患者血清白介素-8(IL-8)、白介素-17(IL-17)等炎性介質，改善丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等氧化應激指標，改善患者癥狀、增強肺功能.還有文獻[18]顯示：福多司坦能提高組蛋白去乙?；?HDAC)活性，改善COPD患者糖皮質激素敏感性，還能增加抗菌藥物向支氣管黏膜、上皮組織滲透，提高抗菌藥物氣道濃度，故聯合激素類藥物、抗菌藥物可提高抗感染效果.

本研究發(fā)現：治療后，觀察組肺功能指標FEV1、FVC、PEF水平均優(yōu)于對照組，說明福多司坦治療COPD合并PF肺功能的改善情況優(yōu)于消坦立，與柯耀棋等[19]報道類似.CRP評分系統(tǒng)是臨床了解肺纖維化患者病情嚴重程度的常用工具，包括臨床癥狀、影像表現、生理狀態(tài)三個方面，其得分越高，提示患者肺纖維化損傷程度越高[20].本研究結果顯示：觀察組治療后CRP評分系統(tǒng)中臨床癥狀、影像表現、生理狀態(tài)各維度評分改善優(yōu)于對照組，提示福多司坦在改善肺纖維化程度方面優(yōu)于消坦立.LN是細胞外基質非膠原成分，在細胞外、細胞、間質成分中具有黏附作用，其水平增加可介導炎性細胞積聚基底膜，損傷肺組織，與PF發(fā)生關系密切；HA是肺間質中糖胺多糖(GAG)的主要成分，可促進原始膠原纖維縮聚，主要由肺間質細胞、成纖維細胞合成；PC-III是肺內5種膠原成分之一.有報道[21]顯示:在肺纖維化進程中，LN、HA與PC-III合成呈平行關系，可作為判斷肺纖維化嚴重程度的可靠指標.本研究顯示：治療后，觀察組血清LN、HA及PC-III水平低于對照組，進一步提示福多司坦延緩肺纖維化效果優(yōu)于消坦立.氣道長期慢性炎癥損傷及肺纖維化進程與機體氧化/抗氧化失衡關系密切[22]，福多司坦與消坦立已被證實均有明顯的抗氧化作用.但本研究顯示：觀察組治療后MDA水平較對照組低，而SOD及GSH-Px水平較對照組高，提示福多司坦抗氧化應激作用較消坦立更強，這可能是福多司坦應用效果更好的機制之一.本研究還發(fā)現：治療后，觀察組SGRQ評分中呼吸癥狀、疾病影響、活動能力各維度評分均低于對照組，說明福多司坦能更好改善COPD合并PF患者的生活質量.本研究兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴重影響治療的藥物副作用，提示福多司坦與消坦立治療COPD合并PF安全性較好.

本研究通過對比福多司坦與消坦立在COPD合并PF中的治療效果，發(fā)現福多司坦在改善患者肺功能、抗肺纖維化程度、減輕氧化應激、提高患者生活質量方面作用更明顯，其作用機制可能與福多司坦具有更全面的促進痰液清除機制及抗氧化應激作用等有關.