糖尿病藥物臨床試驗中低血糖不良事件記錄及處理的現(xiàn)狀研究

許步慧 尹衛(wèi) 劉巧艷

摘要：背景 低血糖是糖尿病常見且易忽視的并發(fā)癥，輕度低血糖降低患者生活質(zhì)量及治療依從性，嚴(yán)重低血糖可誘發(fā)心腦血管事件，甚至危及生命。低血糖風(fēng)險也成為患者個體化治療方案及血糖控制目標(biāo)的重要影響因素。目的 探討并分析項目中發(fā)現(xiàn)的低血糖不良事件記錄、處理存在的問題。方法 收集本科室2019年-2020年進行的8項糖尿病藥物臨床試驗項目機構(gòu)報告中低血糖不良事件記錄、處理和報告情況，并進行分析。結(jié)果 低血糖不良事件記錄存在的問題包括研究者知曉事件滯后及處理不及時、低血糖不良事件漏記錄、低血糖不良事件處理不規(guī)范、低血糖不良事件與試驗藥物因果關(guān)系判定不清等。產(chǎn)生上述問題的原因有研究者對低血糖不良事件重視程度不夠，受試者低血糖規(guī)范處理知識缺乏，受試者對低血糖不良事件不重視，電話訪視人員對低血糖處理規(guī)范知曉不全，培訓(xùn)與宣教不到位等。

關(guān)鍵詞：糖尿病;藥物臨床試驗;低血糖;不良事件

【中圖分類號】R587.1 ? ? ? ? ? ? 【文獻標(biāo)識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）13--01

低血糖是糖尿病患者的常見并發(fā)癥之一，對患者的身體健康和預(yù)后十分不利。采取有效的護理措施可降低糖尿病患者發(fā)生低血糖的概率，因此臨床上對于糖尿病患者的護理給予了較高的重視[1]。

不良事件（AE）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系[2]，是臨床試驗重要的安全性指標(biāo)，也是機構(gòu)質(zhì)量控制中重點關(guān)注的問題。 2015 年 7 月 - 2017 年 6 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心依據(jù)《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》[3]，對 313 個藥品注冊申請進行了現(xiàn)場核 查，形成了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告》 [3]，報告指出現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的缺陷條款中安全性記錄、報告方面缺陷約占 10.1%，而出現(xiàn)頻次最高的缺陷條款是AE記錄問題。可見不良事件的記錄與報告是臨床試驗中最常見的質(zhì)量問題。

筆者對2019—2020年本科室開展的糖尿病藥物臨床試驗項目中低血糖不良事件的記錄及處理進行調(diào)查，就糖尿病藥物臨床研究過程中低血糖不良事件記錄及處理存在的問題進行分析，并提出建議和意見，以提升臨床試驗項目的安全性及質(zhì)量。

1資料與方法：

1.1 研究范圍 收集與總結(jié)本科室2019—2020年進行的8項糖尿病藥物臨床試驗項目（申辦方包括諾和諾德、賽諾菲、禮來、諾華等歐美大型制藥企業(yè)）中低血糖不良事件的記錄、處理情況。

1.2 研究方法 由糖尿病專科護士擔(dān)任臨床研究協(xié)調(diào)員，研究護士對糖尿病藥物臨床試驗項目研究病歷中低血糖不良事件是否漏記，記錄是否規(guī)范，研究者處理是否及時規(guī)范，受試者低血糖處理是否規(guī)范等存在問題進行分析。

2 結(jié)果

對所有項目調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的低血糖不良事件記錄存在問題中，出現(xiàn)頻次最多的是研究者獲知時間滯后及處理不及時，共計14例，約占58.3%;其次是低血糖不良事件漏記錄（表 1）。

3 原因分析

3.1 研究者獲知時間滯后及處理不及時

在所有項目調(diào)查中研究者獲知時間滯后及處理不及時最為常見，具體原因如下。

3.1.1藥物臨床試驗項目發(fā)現(xiàn)不良事件的方法為：

每次訪視時，可通過以下方法發(fā)現(xiàn)不良事件。

1）受試者或看護者主動提供的信息。

2）每次訪視時，對受試者提出開放、非誘導(dǎo)性的問題。

3）由研究者、其他醫(yī)務(wù)人員及家屬觀察到的異常。

4）從受試者日記卡中獲取。

以上不良事件的發(fā)現(xiàn)方法，不適用于低血糖不良事件。低血糖是糖尿病潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，持續(xù)的嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致意識喪失，造成永久性神經(jīng)損傷，也會導(dǎo)致心律不齊、心肌缺血和心肌梗死，甚至導(dǎo)致患者死亡，因為患者對低血糖發(fā)作的恐懼感，可能導(dǎo)致其停止降糖治療，從而阻礙血糖控制達標(biāo)[4]。

在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)90%的低血糖不良事件都是在訪視時發(fā)現(xiàn)的，記錄也是回顧性記錄。直接導(dǎo)致研究者獲知低血糖不良事件時間滯后，不能及時調(diào)整降糖方案，存在安全隱患。

3.1.2訪視時間間隔在7-30天不等，平均間隔時間在15天。在訪視間隔期間僅有10%的低血糖不良事件是當(dāng)天受試者與訪視者聯(lián)系而獲知。

3.1.3研究者在受試者同意參加糖尿病藥物臨床試驗時對低血糖不良事件宣教不夠，85%的受試者對低血糖不良事件不知曉。

3.1.4訪視者大多數(shù)不是醫(yī)務(wù)人員，對低血糖的危害知曉不足，不重視低血糖處理規(guī)范，不重視低血糖不良事件，不能及時反饋給研究者。

3.2低血糖不良事件漏記錄

訪視人員缺少臨床經(jīng)驗，在進行電話訪視時對受試者的低血糖事件不能做出正確的判斷;受試者對低血糖概念不知曉，沒有匯報低血糖的意識;少數(shù)研究者對低血糖不良事件司空見慣，忽略對訪視人員及受試者的培訓(xùn)。

3.3低血糖不良事件處理不規(guī)范

受試者對低血糖后的規(guī)范處理依從性較低，具體原因有：害怕高血糖而不愿意在發(fā)生低血糖時吃15-20克的葡萄糖;怕疼不愿意監(jiān)測血糖;認(rèn)為低血糖吃些餅干、面包等比吃葡萄糖更好;認(rèn)為出現(xiàn)低血糖癥狀時只需要休息一會就可以緩解。

訪視人員在電話訪視或現(xiàn)場訪視時由于自身缺少專業(yè)知識，對受試者的低血糖健康教育不到位。

研究者知曉時間滯后，不能第一時間發(fā)現(xiàn)低血糖不良事件。研究者對訪視人員及受試者的培訓(xùn)不夠。

3.4低血糖與試驗藥物因果關(guān)系判定不清

不良事件與試驗藥物因果關(guān)系判定是不良事件監(jiān)測中最關(guān)鍵和最困難的問題之一，它關(guān)系到藥物的安全性評價和整體療效評價的平衡。目前上市前新藥臨床試驗多采用 5 級判定，即肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和肯定無關(guān)。研究者需要依據(jù) AE 判斷的 5 條原則對可疑事件進行分析[5]，以做出客觀準(zhǔn)確的判斷。

糖尿病患者自身血糖調(diào)節(jié)機制較差，在不使用藥物降糖的情況下也會出現(xiàn)低血糖，降糖藥物加大了低血糖的風(fēng)險。糖尿病患者發(fā)生低血糖的原因有：降糖藥物的使用，運動量過大，進食時間滯后，進食過少等。訪視者查詢低血糖原因不夠詳細(xì)，導(dǎo)致研究者判斷缺少依據(jù)。研究者在做臨床藥物研究的同時承擔(dān)繁重的臨床工作，不能與受試者做細(xì)致的交流及指導(dǎo)。

4結(jié)語

在目前糖尿病各種新藥進行臨床試驗的大背景下，受試者的安全對項目質(zhì)量和數(shù)據(jù)可靠性影響深遠(yuǎn)。對于低血糖不良事件記錄與報告，研究者應(yīng)引起足夠重視，應(yīng)與其余不良事件區(qū)別對待，切實保障受試者的人身安全，加強培訓(xùn)與宣教。臨床試驗各方也應(yīng)加強低血糖不良事件的質(zhì)控與監(jiān)管， 申辦方、監(jiān)察員、稽查員和機構(gòu)質(zhì)控員應(yīng)重點加強對低血糖不良事件記錄和報告的培訓(xùn)，避免記錄滯后、漏記、處理不規(guī)范、判定不清。研究者應(yīng)保證完整、準(zhǔn)確地記錄低血糖不良事件并做出及時有效的處理決定。通過多方的溝通和協(xié)調(diào)，共同促進臨床試驗項目質(zhì)量的提升。

參考文獻：

[1] ?杜玲麗 . 多樣性護理方式在糖尿病護理中的應(yīng)用價 值 [J]. 中國醫(yī)藥科學(xué).

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[S].2003- 09- 01.

[3] 彭朋，元唯安，胡薏慧，等.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布 藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點的公告》解讀[J].中國新藥雜 志，2016，25（7）：771- 774.2013，3（4）：127-128，144.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會.中國糖尿病患者 低血糖管理的專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（8）：619-623.

[5] 李博，高蕊，李睿，等.藥物臨床試驗不良反應(yīng) / 不良事件關(guān)聯(lián)性 判定方法研究探討[J].中國新藥雜志，2014，23（12）：1465- 1470.