JAK-STAT信號通路及其抑制劑在扁平苔蘚的研究進(jìn)展

趙亞坤 索盼盼 陳雪 苗國英

摘要：Janus激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）信號通路在扁平苔蘚（Lichen planus;LP）免疫學(xué)通路中起著重要作用，阻斷JAK-STAT信號通路的藥物近年來JAK-STAT信號通路的藥物在皮膚病中應(yīng)用廣泛。近期已有經(jīng)典的JAK抑制劑托法替尼已逐步應(yīng)用到LP治療的臨床試驗中，并取得較好的療效。尚無JAK-STAT信號通路其他抑制作用的因子在治療LP的報道。本文對近期JAK-STAT信號通路及依法替尼在LP的研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞： 扁平苔蘚;Janus激酶類;STAT轉(zhuǎn)錄因子類;JAK/STAT抑制劑

【中圖分類號】G306 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）13--02

扁平苔蘚（Lichen planus;LP）是一種臨床上比較常見的累及皮膚黏膜的瘙癢性慢性炎癥性疾病， 病因尚未完全明確， 可能是由遺傳、感染、藥物、自身免疫、慢性病灶、精神神經(jīng)、內(nèi)分泌與代謝障礙等相互作用導(dǎo)致的，臨床亞型繁多，常見的有線狀、環(huán)狀、肥厚性、萎縮性、色素性、光線性、毛囊性、大皰性、類天皰瘡樣、甲扁平苔癬及黏膜扁平苔癬等[1]。LP的分子發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前有研究用體外方法證明了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗角質(zhì)形成細(xì)胞由IFN-g激活了角質(zhì)形成細(xì)胞中的JAK-STAT途徑，JAK-STAT信號通路在免疫學(xué)通路中起放大效應(yīng)和相互連接的作用，影響LP的發(fā)生和發(fā)展。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）是一種新型的具有雙功能的信號分子，參與了IFN-γ的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，Th1型細(xì)胞分化依賴于并列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。IFN-γ的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有多種通路，其中JAK-STAT是核心通路，該通路能夠?qū)⒓?xì)胞膜表面的信號迅速帶到細(xì)胞核中，指導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯[2] 。JAK-STAT抑制劑通過阻斷JAK磷酸化、STAT磷酸化和核轉(zhuǎn)位過程有效阻斷信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到緩解LP的作用。

目前JAK-STAT通路抑制劑種類很多，包括經(jīng)典的抑制劑如托法替尼、魯索利替尼等，有衍生出具有抑制作用的因子如杜普立尤單抗等。這些JAK-STAT信號通路抑制劑和抑制因子為LP的治療提供了新的方向。JAK抑制劑可以口服或局部使用，是一種很有前途的新藥。本文綜述了JAK-STAT信號通路在LP患者中的作用以及托法替尼作用的潛在療效。雖然JAK抑制劑在LP患者中的使用以前沒有報道，但托法替尼用于治療毛發(fā)及口腔扁平苔蘚取得了良好療效，這為JAK抑制劑的研究提供了有力的依據(jù)。

1 ?JAK-STAT信號通路概述

在哺乳動物中，JAK-STAT家族由4個JAK成員（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和7個STAT成員（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6）組成[3]。JAK-STAT信號通路是多種細(xì)胞因子的經(jīng)典信號傳導(dǎo)途徑，主要由 JAK、STAT 蛋白和 JAK相關(guān)受體組成。JAK-STAT信號通路將信息從細(xì)胞外化學(xué)信號傳遞到細(xì)胞核，從而導(dǎo)致DNA轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，某一種JAK家族成員可參與多種細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，某一種細(xì)胞因子信號通路亦可激活多種JAK家族成員，然而細(xì)胞因子對其所激活的STAT分子卻具有一定選擇性[4]細(xì)胞因子結(jié)合對應(yīng)受體，激活JAK形成二聚體后募集相應(yīng)STAT分子，使其磷酸化。活化的 STAT易位至細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因上的特定 DNA序列結(jié)合后誘導(dǎo)或抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[5]，從而參與多種疾病的發(fā)病。

2 ?JAK-STAT信號通路的功能及對LP的作用

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是應(yīng)激反應(yīng)通路，主要參加細(xì)胞的增殖、分化、遷移等生物學(xué)過程。該通路對造血、免疫發(fā)育、乳腺發(fā)育、泌乳及脂肪生成等過程至關(guān)重要。對JAK-STAT通路的研究揭示了信號通路異?；蜓舆t帶來的生理和病理學(xué)后果，經(jīng)常導(dǎo)致炎性和致瘤性疾病等。因此，針對JAK-STAT 信號通路的靶向治療是當(dāng)前研究的熱點。

目前針對該通路的治療的途徑是由SoCs（Suppressors of cytokine signaling）蛋白作為JAK-STAT 通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，它可以發(fā)揮像抗體樣的作用與 STAT（轉(zhuǎn)錄激活因子）分子的SH2結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合。當(dāng)JAKs被細(xì)胞因子激活后，SOCS 蛋白可以直接結(jié)合到磷酸化的JAKs和受體從而使通路關(guān)閉，產(chǎn)生經(jīng)典的反饋回路。同時JAKs激酶（包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3）是一類非常重要的藥物靶點。

扁平苔蘚是一種特發(fā)性疾病，其分子發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前研究表明是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。JAK-STAT依賴性細(xì)胞因子如IFN-g被認(rèn)為在疾病發(fā)病機(jī)制中起作用。事實上，最近用體外方法證明了T細(xì)胞導(dǎo)向的抗角質(zhì)形成細(xì)胞由于IFN-g激活了角質(zhì)形成細(xì)胞中的JAK-STAT途徑。

有研究者發(fā)現(xiàn)LP患者中角質(zhì)形成細(xì)胞STAT1的激活，還有研究者發(fā)現(xiàn)ELP（食管扁平苔蘚）患者的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生過量的IFN-g，ELP患者體內(nèi)活化STAT1染色水平略高于LP，在浸潤淋巴細(xì)胞中也觀察到顯著的STAT1激活[6]。因此JAK-STAT信號通路的激活可能誘發(fā)或增強(qiáng)扁平苔蘚的發(fā)生及發(fā)展。

3 ?JAK抑制劑及在LP的臨床應(yīng)用

3.1 ?JAK抑制劑的作用機(jī)制

JAK-STAT途徑能完成許多細(xì)胞因子從細(xì)胞膜到細(xì)胞核之間的信號傳遞，是一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。細(xì)胞因子與Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體特異性結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)JAK蛋白，使STAT蛋白磷酸化，STAT 蛋白形成二聚體轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核中，與靶基因啟動子結(jié)合后影響特定基因的表達(dá)[7]。目前已發(fā)現(xiàn) JAK-STAT途徑能完成50多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，如抗炎細(xì)胞因子、促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α）和造血細(xì)胞生長因子（促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、促血小板生成素）等[8]。每個細(xì)胞因子受體能激活特定的JAK家族組合來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞因子與JAK家族的不同組合對JAK抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用有重要的影響。抑制特定的JAK家族可能會導(dǎo)致多種細(xì)胞因子級聯(lián)的阻斷，這解釋JAK抑制劑的療效和副作用。

3.2 ?JAK抑制劑的分類及應(yīng)用

第一代JAK抑制劑有托法替尼、魯索利替尼、巴瑞克替尼和奧拉替尼。 托法替尼、魯索利替尼和巴瑞克替尼被FAD 批準(zhǔn)用于治療人類疾病。托法替尼是JAK1/3抑制劑，已被批準(zhǔn)治療難治性銀屑病性關(guān)節(jié)炎、中度至度活動性難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎。魯索利替尼是JAK1/2抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化和難治性移植物抗宿主病。巴瑞克替尼屬于JAK1/2抑制劑，現(xiàn)被批準(zhǔn)用于治療中度至重度活動性難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[9]。

第二代JAK抑制劑包括地塞諾替尼、培非替尼、費格替尼、非德拉替尼、莫美羅替尼、列斯塔爾替尼、甘多替尼、帕西替尼等[10]。目前正在研發(fā)具有更高選擇性和安全性的JAK抑制劑。

2012年，托法替尼由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FAD）批準(zhǔn)，是第一種在人體內(nèi)研究的用于治療自身免疫性疾病的 JAK 抑制劑[11-12]。一項納入3例難治性中重度LP患者的開放性臨床試驗中，對接受試驗者使用托法替尼治療，托法替尼5mg，每日2次，所有3名患者均有顯著改善。在本項研究中心對在接受托法替尼治療的3名患者中觀察到的角質(zhì)形成細(xì)胞STAT1激活水平與本分析中包括的其他患者的活檢水平相當(dāng)[6]。這些數(shù)據(jù)說明了JAK抑制劑在治療LP/ELP方面的前景。JAK抑制劑在LP/ELP的功效可能包括抑制角質(zhì)形成細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的JAK-STAT信號傳導(dǎo)。有限的數(shù)據(jù)表明，需要持續(xù)治療來維持治療效果。當(dāng)前已經(jīng)有試驗研究數(shù)據(jù)支撐JAK抑制劑在LP患者中的療效的強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)和臨床證據(jù)，有必要進(jìn)行更大規(guī)模臨床研究。

4 ?小結(jié)

近年來，針對JAK-STAT信號通路的抑制/阻斷是多種免疫性皮膚治療的研究熱點，目前已經(jīng)證實LP是一種T細(xì)胞介導(dǎo)免疫性皮膚病，新發(fā)現(xiàn)的對LP有效的治療藥物和因子幾乎都被實驗證實與JAK-STAT信號通路的阻斷作用相關(guān)，這也從側(cè)面證明，在LP的免疫學(xué)機(jī)制中JAK-STAT信號通路發(fā)揮了重要作用。JAK抑制劑可靶向抑制阻斷細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號傳導(dǎo)，抑制免疫細(xì)胞激活和T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病，有個例應(yīng)用托法替尼治療中重度LP患者中療效顯著，但目前臨床研究樣本量小且局限，僅是一種抑制劑，需要廣大研究者進(jìn)一步深入探索。JAK-STAT信號傳導(dǎo)對 LP的調(diào)控層次，通過對該信號調(diào)節(jié)位點及其下游細(xì)胞因子的分析研究，從而開發(fā)出種類更多、效果更強(qiáng)、治療更全面的JAK抑制劑用于LP的治療。目前需開展大量多中心隨機(jī)對照臨床試驗，JAK抑制劑要應(yīng)用在LP的臨床診療中還需要長期的臨床研究，同時需要評估JAK-STAT信號通路抑制劑在各種類型LP中的安全性和有效性。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙辨.中國臨床皮膚病學(xué)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社， 2009：1037-1044.

[2] Stark G ， Jr J D . The JAK-STAT pathway at twenty.[J]. Immunity， 2012， 36（4）：503-514.

[3]Villarino A V ， Kanno Y ， Ferdinand J R ， et al. Mechanisms of Jak/STAT Signaling in Immunity and Disease[J]. Journal of Immunology， 2015， 194（1）：21-27.

[4]Hasni， Sarfaraz， Biehl， et al. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases： Current and Future Prospects[J]. Drugs： International Journal of Current Therapeutics and Applied Pharmacology Reviews， Featuring Evaluations on New Drugs， Review Articles on Drugs and Drug Therapy， and Drug Literature Abstracts， 2017.

[5]Villarino A V， Kanno Y， O'Shea J J.Mechanisms and consequences of Jak–STAT signaling in the immune system[J]. Nature Immunology， 2017， 18（4）：374-384.

[6]Damsky A W， Aw A， Bob A， et al. Treatment of severe lichen planus with the JAK inhibitor tofacitinib[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology， 2020， 145（ 6）：1708-1710.

[7] Schwartz D M， Bonelli M ， Gadina M， et al. Type I/II cytokines， JAKs， and new strategies for treating autoimmune diseases[J].Nature Reviews Rheumatology，2016， 12（1）：25-36.

[8] Muller R . JAK inhibitors in 2019， synthetic review in 10 points[J]. European Journal of Internal Medicine， 2019， 66：9-17.

[9] Gooch J W . Food and Drug Administration （FDA）[M].

[10]Roskoski， Robert. Janus kinase （JAK） inhibitors in the treatment of inflammatory and neoplastic diseases.[J]. Pharmacological Research， 2016， 111：784-803.

[11] Damsky W， King B A. JAK inhibitors in dermatology： The promise of a new drug class[J]. Journal of the American Academy of Dermatology， 2017， 76（4）：736-744.

[12] Kostovic K， Gulin S J， Mokos Z B， et al. Tofacitinib， an Oral Janus Kinase Inhibitor： Perspectives in Dermatology[J]. Current Medicinal Chemistry， 2017， 24（11）：1158-1167.

作者簡介：趙亞坤，1990年4月生人，女，漢族，河北 定州，醫(yī)學(xué)碩士 ，醫(yī)師，研究方向：皮膚性病學(xué)