血氧水平依賴(lài)成像參數(shù)評(píng)估慢性腎臟病腎功能：Meta分析

王華夢(mèng)，舒 健，蘭蓮君，許露露

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，四川 瀘州 646000)

近年來(lái)，慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)發(fā)病率逐年上升，已成為我國(guó)嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。早期診斷及監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展有助于改善CKD患者預(yù)后[1]。血氧水平依賴(lài)(blood oxygenation level dependent， BOLD)成像無(wú)需對(duì)比劑增強(qiáng)，被認(rèn)為是目前無(wú)創(chuàng)評(píng)估腎臟氧合狀態(tài)的唯一方法[2-3]。本研究采用Meta分析BOLD成像評(píng)估CKD腎功能的價(jià)值，探討R2*值在CKD分期中的作用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)1999年1月—2019年9月采用BOLD成像進(jìn)行CKD分期的中、英文文獻(xiàn)。英文檢索詞為blood oxygenation level dependent、BOLD、magnetic resonance imaging、MRI、chronic kidney disease、CKD；中文檢索詞為血氧水平依賴(lài)磁共振成像、磁共振及慢性腎臟病。由2名醫(yī)師獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如有爭(zhēng)議經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為CKD患者(CKD組)和健康志愿者(對(duì)照組)；②參考腎臟疾病預(yù)后倡議指南[4]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行CKD分期，以估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimate glomerular filtration rate， eGFR)≥90 ml/(min·1.73 m2)為1期， 60 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)為2期， 30 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)為3期，15 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)為4期， eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)為5期；③ 可提取腎臟皮、髓質(zhì)R2*值的平均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案報(bào)道、評(píng)述、會(huì)議報(bào)道及文摘等類(lèi)型或病例數(shù)<10；②研究對(duì)象為動(dòng)物；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 由2名影像科醫(yī)師根據(jù)試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2(quality assessment of diagnostic studies 2， QUADAS-2)[5]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，按“是”(低度偏倚或適用性好)、“否”(高度偏倚或適用性差)、“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)對(duì)入選文獻(xiàn)的每個(gè)條目進(jìn)行判斷，意見(jiàn)不一時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。

1.4 數(shù)據(jù)整理 將1、2期CKD合并為輕度亞組，3～5期為中重度亞組。采用下列公式計(jì)算R2*值的集合平均數(shù)(M)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)[6]，以合并不同臨床分期CKD患者R2*值：

(1)

(2)

N1、M1、SD1和N2、M2、SD2分別為合并前各級(jí)別樣本量、平均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，合并3個(gè)級(jí)別時(shí)，先合并2個(gè)，再與第3個(gè)進(jìn)行合并。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，以Cochrane-Q檢驗(yàn)和I2值評(píng)估研究間異質(zhì)性，P<0.1表示研究間存在異質(zhì)性：I2≤25%時(shí)表示研究結(jié)果異質(zhì)性較小，以固定效應(yīng)模型合并；I2值>25%表示研究結(jié)果存在中到高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。分別于腎皮、髓質(zhì)設(shè)ROI，測(cè)量R2*值，并對(duì)各組間R2*值差異進(jìn)行Meta分析；納入分析數(shù)據(jù)為計(jì)量資料時(shí)，以±s表示，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean differences， WMD)及其95%CI。行敏感性分析，逐一剔除每篇文獻(xiàn)后重新進(jìn)行合并分析，評(píng)估研究結(jié)果穩(wěn)定性。采用Egger檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)之間是否存在發(fā)表偏倚，P<0.05提示存在明顯發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步納入234篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目、摘要及全文逐篇篩選(圖1)，最終納入6篇文獻(xiàn)[7-12]，中、英文各3篇，其基本特征見(jiàn)表1，包括CKD組190例、對(duì)照組88名，共278人。所有質(zhì)量均較好(圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) A.納入文獻(xiàn)逐條評(píng)價(jià)結(jié)果； B.納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 Meta分析 納入研究中，輕度亞組1例左腎存在嚴(yán)重偽影[9]，其余腎臟掃描結(jié)果符合要求。PEI等[10]僅報(bào)道了輕度亞組和對(duì)照組腎皮、髓質(zhì)的R2*值，其余納入文獻(xiàn)[7-9，11-12]均報(bào)道了輕度亞組、中重度亞組和對(duì)照組腎皮、髓質(zhì)R2*值，見(jiàn)表2、3。比較各組腎皮、髓質(zhì)R2*值，CKD組腎皮質(zhì)R2*(cortex R2*， CR2*)明顯高于對(duì)照組，WMD=1.69[95%CI(0.34，3.03)，P=0.01；I2=97.7%，P<0.05)]；其腎髓質(zhì)R2*(medulla R2*， MR2*)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WMD=-1.09[95%CI(-5.37，3.20)，P=0.62；I2=98.9%，P<0.05)]。CKD組中，輕度亞組CR2*值明顯高于對(duì)照組，WMD=1.36[95%CI(0.35，2.37)，P=0.01；I2=95.6%，P<0.05)](圖3A)，其MR2*值與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WMD=-0.06[95%CI(-3.44，3.32)，P=0.97；I2=98.0%，P<0.05)](圖3B)；中重度亞組CR2*值與輕度亞組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WMD=0.72[95%CI(-0.35，1.78)，P=0.19；I2=92.7%，P<0.05)](圖3C)；輕度亞組MR2*值明顯高于中重度亞組，WMD=-2.31[95%CI(-4.40，-0.21)，P=0.03；I2=92.3%，P<0.05)](圖3D)。

圖3 R2*值用于CKD分期的森林圖 A.輕度亞組與對(duì)照組CR2*值比較森林圖； B.輕度亞組與對(duì)照組MR2*值比較森林圖； C.中重度亞組與輕度亞組CR2*值比較森林圖； D.中重度亞組與輕度亞組MR2*值比較森林

表2 輕度CKD亞組與對(duì)照組相關(guān)參數(shù)

表3 CKD組內(nèi)輕度與中重度亞組相關(guān)參數(shù)

2.3 敏感性及發(fā)表偏倚 對(duì)CR2*值、MR2*值的敏感性分析結(jié)果顯示，各匯總CR2*值、MR2*值的WMD值均在總合并效應(yīng)95%CI范圍內(nèi)，提示納入研究并合并后結(jié)果穩(wěn)定性好。Egger試驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究間無(wú)發(fā)表偏倚，輕度CKD亞組與對(duì)照組間CR2*值比較P=0.75，MR2*值比較P=0.76；CKD組內(nèi)輕度與中重度亞組間CR2*值比較P=0.12，MR2*值比較P=0.85，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

腎臟早期損傷時(shí)，常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血清肌酐濃度、eGFR等往往尚無(wú)異常。低氧是CKD發(fā)病與進(jìn)展的重要因素[13]。BOLD成像利用脫氧血紅蛋白的順磁性評(píng)估腎臟缺氧程度，局部組織脫氧血紅蛋白水平越高，R2*值越高[14-15]。國(guó)內(nèi)外研究[7，12]表明，腎臟皮、髓質(zhì)R2*值在CKD患者與健康人群間以及不同分期CKD患者間均有差異，但樣本量較小，且結(jié)果不完全一致。

本研究采用Meta分析評(píng)價(jià)R2*值對(duì)CKD分期的價(jià)值，結(jié)果顯示CKD組與對(duì)照組CR2*值存在明顯差異，而2組MR2*值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CKD組內(nèi)輕度亞組與對(duì)照組CR2*值、輕度與中重度亞組MR2*值均有明顯差異，提示根據(jù)CR2*值可鑒別正常人與輕度CKD患者，MR2*值可區(qū)分CKD中重度與輕度患者。NANGAKU[15]提出CKD患者腎皮質(zhì)毛細(xì)血管變窄，血漿蛋白及細(xì)胞外膠原沉積進(jìn)一步導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞，血流量減低，腎皮質(zhì)含氧量減低，CR2*值隨之增高。本研究中，CKD組內(nèi)輕度亞組與中重度亞組間CR2*值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能在于隨CKD病情進(jìn)展，缺氧可進(jìn)一步導(dǎo)致慢性腎間質(zhì)性病變，而皮質(zhì)間質(zhì)僅占皮質(zhì)體積的11.7%，對(duì)腎皮質(zhì)氧代謝的影響不明顯[16]。KHATIR等[17]發(fā)現(xiàn)中重度CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate， GFR)明顯降低，腎髓質(zhì)近端小管鈉離子重吸收隨之減少，腎小管不同程度萎縮，導(dǎo)致鈉泵功能下降及氧消耗減低，以緩解腎髓質(zhì)缺氧，此時(shí)腎髓質(zhì)缺氧程度反而減輕，MR2*值降低。本研究發(fā)現(xiàn)CKD組輕度亞組部分患者的GFR相近正常[4]，根據(jù)球管反饋機(jī)制， GFR相近時(shí)，腎小管對(duì)原尿的重吸收相近，髓質(zhì)氧耗量相近。本研究顯示，MR2*值從對(duì)照組至中重度CKD患者逐漸減低，但輕度CKD亞組與對(duì)照組間MR2*值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究納入6篇文獻(xiàn)均為低風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果可信度高。CKD輕度亞組與對(duì)照組、CKD輕度與中重度亞組間CR2*值、MR2*值存在異質(zhì)性，可能源于納入文獻(xiàn)的基礎(chǔ)特征，如設(shè)備類(lèi)型、計(jì)算eGFR公式等；但受樣本量限制，不適合用Meta-回歸方法評(píng)估異質(zhì)性。信噪比(signal to noise ratio， SNR)是影響B(tài)OLD成像主要的因素，高磁場(chǎng)強(qiáng)度可提高SNR，縮短T2*值，進(jìn)而導(dǎo)致R2*值增加[18-19]。CKD分期的主要依據(jù)為eGFR，采用不同公式計(jì)算eGFR也可導(dǎo)致異質(zhì)性。Egger檢驗(yàn)結(jié)果表明納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果可信度較高。

本研究的局限性：①無(wú)法排除發(fā)表性偏倚的可能；②未納入中英文以外的其他語(yǔ)種文獻(xiàn)。

綜上所述，BOLD成像可用于評(píng)價(jià)CKD患者腎功能及分期。