皮質(zhì)腦電圖μ節(jié)律及慢皮質(zhì)電位術(shù)中定位運動區(qū)皮質(zhì)的方法研究

周思捷 唐慶龍 姜濤 楊瑞鑫 戰(zhàn)俁飛 劉永超 朱小艷 白紅民

腦功能區(qū)病變術(shù)中精準(zhǔn)定位感覺或運動區(qū)皮質(zhì)是避免患者術(shù)后發(fā)生神經(jīng)功能障礙的重要監(jiān)測方法［1］。直接電刺激（DES）是目前術(shù)中腦功能區(qū)定位的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但同時也存在誘發(fā)癲發(fā)作和后放電所致假陽性定位等風(fēng)險［2］。本研究團隊的既往觀察表明，不同頻段的皮質(zhì)腦電圖（ECoG）節(jié)律與特定神經(jīng)功能存在相關(guān)性，其中以μ節(jié)律和慢皮質(zhì)電位（SCP）的事件相關(guān)去同步化（ERD）現(xiàn)象與運動事件密切相關(guān)，二者在運動前后的ERD變化幅度最大，可反映大腦中央?yún)^(qū)激活或失活狀態(tài)，具備術(shù)中定位運動區(qū)皮質(zhì)的特點［3?4］。為了進一步分析μ節(jié)律和慢皮質(zhì)電位節(jié)律定位運動區(qū)的特點與可操作性，本研究以直接電刺激為“金標(biāo)準(zhǔn)”，對μ節(jié)律和慢皮質(zhì)電位的運動前后ERD值變化進行對比分析，以驗證其定位運動區(qū)皮質(zhì)的敏感性和特異性。

對象與方法

一、研究對象

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）術(shù)前影像學(xué)檢查提示病變位于運動區(qū)，且病灶局限，符合神經(jīng)外科手術(shù)適應(yīng)證。（2）年齡18～70 歲。（3）自愿接受手術(shù)并簽署知情同意書。（4）能夠理解配合進行術(shù)中握拳任務(wù)。（5）排除伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者。

2.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2017年6月至2019年6月在解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科施行喚醒手術(shù)且病變累及運動區(qū)的患者共8例，男性4例，女性4例；年齡29～53歲，平均42.38歲。臨床表現(xiàn)為癲發(fā)作2例、頭痛3例、輕度神經(jīng)功能障礙3例（肢體輕癱2例、肢體麻木1例）；術(shù)前MRI檢查顯示病變位于左側(cè)3例（額葉2例、額顳葉1例），右側(cè)5例（頂葉3例、顳島葉1例、額頂葉1例）。術(shù)后病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型］2例、間變型星形細(xì)胞瘤（IDH突變型）1例、彌漫性星形細(xì)胞瘤（IDH突變型）1例、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型、1p/19q共缺失）1例、海綿狀血管瘤2例和肺腺癌腦轉(zhuǎn)移1例；術(shù)后48 h頭部MRI檢查顯示病變?nèi)谐?例、次全切除1例（例5）；其中，有2例（例4、例5）患者術(shù)后早期出現(xiàn)輕度神經(jīng)功能障礙，未見晚期新發(fā)神經(jīng)功能障礙病例（表1）。

二、研究方法

1.術(shù)中直接電刺激 患者仰臥位，于氣管插管全身麻醉術(shù)中喚醒狀態(tài)下進行手術(shù)，超聲儀確定病灶位置及范圍。采用OSIRIS雙極電刺激儀（電極間隔5 mm，德國Inomed公司）直接電刺激定位運動區(qū)皮質(zhì)，電極置于病灶周圍與運動區(qū)皮質(zhì)，刺激參數(shù)：頻率 60 Hz，波寬 1000 μs，電流強度 2 ～ 6 mA，刺激持續(xù)時間1 s。以對側(cè)上肢誘發(fā)出動作為陽性，并用數(shù)字標(biāo)記，記錄為DES（+）。

2.術(shù)中皮質(zhì)腦電圖監(jiān)測 （1）數(shù)據(jù)采集：根據(jù)病灶與功能區(qū)的關(guān)系，術(shù)中選擇1×6、2×5或4×5硬膜下皮質(zhì)電極（直徑5 mm、電極間隔10 mm）提取皮質(zhì)腦電圖數(shù)據(jù)，采樣率為1000 Hz，濾波頻率0.05～1000 Hz；分別采集1 min靜息狀態(tài)下和1 min握拳狀態(tài)下皮質(zhì)腦電圖信號，從每一導(dǎo)聯(lián)信號中隨機截取10個信號作為樣本。（2）數(shù)據(jù)處理：將采集的皮質(zhì)腦電圖數(shù)據(jù)輸入MATLAB軟件應(yīng)用程序（美國MathWorks公司），參考文獻［5?6］方法，利用離散小波變換對原始皮質(zhì)腦電圖數(shù)據(jù)進行7級小波分解并重構(gòu)各單子頻帶信號，提取不同節(jié)律信號在運動事件發(fā)生前后的ERD值作為特征量。重構(gòu)信號特征量計算公式為ERD=（EA-ER）/ER［7］，其中，ER 為運動事件發(fā)生前2 s內(nèi)的μ節(jié)律或慢皮質(zhì)電位重構(gòu)信號的每個采樣點值的平方和，EA為運動事件發(fā)生后2 s內(nèi)的μ節(jié)律或慢皮質(zhì)電位重構(gòu)信號的每個采樣點值的平方和。（3）模型建立：μ節(jié)律ERD特征量閾值分別設(shè)定為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%和90%，并以此進行分類；慢皮質(zhì)電位ERD 特征量閾值為 1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、3.0、4.0和5.0，以此進行分類。然后對特征量進行“是（非）”判斷，特征量ERD值≥特征閾值，判定為μ節(jié)律（+）或SCP（+）；若特征量ERD值＜特征閾值，則判定為μ節(jié)律（-）或SCP（-）。皮質(zhì)腦電圖腦電節(jié)律聯(lián)合模式即μ節(jié)律與慢皮質(zhì)電位聯(lián)合的最佳分類閾值共同定位運動區(qū)皮質(zhì)，記錄為ECoG（+），包括A模式（特異性優(yōu)先模式），μ節(jié)律（+）且SCP（+）；B模式（μ節(jié)律模式），μ節(jié)律（+）SCP（+）或μ節(jié)律（+）SCP（-）；C模式（慢皮質(zhì)電位模式）：μ節(jié)律（+）SCP（+）或μ節(jié)律（-）SCP（+）；D模式（敏感性優(yōu)先模式）：μ節(jié)律（+）SCP（+）或μ節(jié)律（+）SCP（-）或μ節(jié)律（-）SCP（+）。

表1 8例運動區(qū)病變患者的臨床資料Table 1. Clinical characteristics of 8 patients with brain lesions involving motor area

3.評價標(biāo)準(zhǔn) 以直接電刺激作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，對比分析皮質(zhì)腦電圖μ節(jié)律或慢皮質(zhì)電位單獨應(yīng)用時不同閾值，以及兩種腦電節(jié)律聯(lián)合應(yīng)用時不同模式識別運動區(qū)的能力，計算其靈敏度和特異度：靈敏度=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%。其中，真陽性為DES（+）且μ節(jié)律（+）、SCP（+）或ECoG（+）的檢出頻次，假陽性為DES（-）但μ節(jié)律（+）、SCP（+）或ECoG（+）的檢出頻次；真陰性為 DES（-）且μ節(jié)律（-）、SCP（-）或 ECoG（-）的檢出頻次，假陰性為DES（+）但μ節(jié)律（-）、SCP（-）或ECoG（-）的檢出頻次。通過受試者工作特征（ROC）曲線進一步分析μ節(jié)律和慢皮質(zhì)電位各閾值識別運動區(qū)皮質(zhì)的能力。

結(jié) 果

以直接電刺激為“金標(biāo)準(zhǔn)”，當(dāng)μ節(jié)律ERD特征量閾值由10%逐漸增至90%，其定位運動區(qū)皮質(zhì)的靈敏度由97.30%逐漸降至54.05%，而特異度則由63.33%逐漸增至100%。通過ROC曲線分析各閾值分類對運動區(qū)皮質(zhì)的識別能力，結(jié)果顯示，當(dāng)μ節(jié)律ERD特征量閾值為40%，其定位靈敏度和特異度分別為81.08%（30/37）和83.33%（25/30，表2），此時曲線下面積（AUC）最大，為0.82，標(biāo)準(zhǔn)誤0.06（95%CI：0.72～0.93，圖1）。

以直接電刺激為“金標(biāo)準(zhǔn)”，當(dāng)慢皮質(zhì)電位ERD特征量閾值由1.0逐漸增至5.0時，其定位運動區(qū)皮質(zhì)的靈敏度由100%逐漸下降至45.95%，特異度則由46.67%逐漸增至100%。采用ROC曲線分析不同閾值分類對運動區(qū)皮質(zhì)的識別能力，當(dāng)閾值為1.6時，慢皮質(zhì)電位定位靈敏度和特異度分別為83.78%（31/37）和80%（24/30，表3），其曲線下面積最大，為0.82，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.06（95%CI：0.71 ～ 0.93，圖2）。

以直接電刺激作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，采用皮質(zhì)腦電圖μ節(jié)律與慢皮質(zhì)電位聯(lián)合腦電節(jié)律模式定位運動區(qū)皮質(zhì)，通過ROC曲線分析不同皮質(zhì)腦電圖腦電節(jié)律聯(lián)合模式（A、B、C、D）對運動區(qū)皮質(zhì)的識別能力，結(jié)果顯示，D模式診斷靈敏度和特異度分別達97.29%（36/37）和80%（24/30，表4），此時曲線下面積最大，為0.89，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.05（95%CI：0.80 ～ 0.98，圖3）。

討 論

雖然直接電刺激目前仍是術(shù)中腦功能區(qū)定位的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該項監(jiān)測技術(shù)存在的費時、術(shù)中喚醒時間短暫、誘發(fā)癲發(fā)作，以及較多的假陽性或假陰性等問題，使其難以完成復(fù)雜任務(wù)、定位高級認(rèn)知功能，而且術(shù)中癲發(fā)作、假陽性或假陰性結(jié)果不僅使手術(shù)風(fēng)險增加，而且也可因影響定位而致病灶切除困難和術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)。如何在術(shù)中準(zhǔn)確、快速、無創(chuàng)，甚至非喚醒狀態(tài)下定位腦功能區(qū)一直是困擾神經(jīng)外科醫(yī)師和亟待解決的基礎(chǔ)理論問題。腦電信號在運動、感覺和語言等高級認(rèn)知功能活動過程中在特定部位存在特殊的變化規(guī)律，深入研究腦電信號分析技術(shù)以定位大腦皮質(zhì)功能區(qū)有潛在的臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景，對未來腦功能區(qū)病變外科手術(shù)意義重大［8?9］。大腦回路中有無數(shù)神經(jīng)元連續(xù)處理運動、語言和認(rèn)知信號，在過去的數(shù)十年中業(yè)已開發(fā)出許多記錄大腦神經(jīng)電生理活動的方法，其中皮質(zhì)腦電圖采集來自腦表面的電信號，在記錄皮質(zhì)低頻記錄和在γ節(jié)律范圍內(nèi)的高頻活動方面具有出色的空間和頻率分辨力［10］。本研究團隊在對單個腦電節(jié)律定位運動區(qū)的前期研究過程中發(fā)現(xiàn)，μ節(jié)律及慢皮質(zhì)電位均有較好的空間與頻率識別能力，其中μ節(jié)律（8～12 Hz）由丘腦運動皮質(zhì)產(chǎn)生，而慢皮質(zhì)電位則來源于大腦皮質(zhì)，為腦電信號中的極低頻率（＜2 Hz）成分，兩種低頻節(jié)律均具有較高的運動相關(guān)性?；谄べ|(zhì)腦電圖分析頻帶的局限性，無法充分反映大腦神經(jīng)電生理活動，因此將上述兩種節(jié)律聯(lián)合應(yīng)用并進行分析，可使監(jiān)測效果更為精準(zhǔn)。2018年，我們首次在Clin Neurophysiol發(fā)表本研究團隊對μ節(jié)律和慢皮質(zhì)電位聯(lián)合模式定位腦運動區(qū)的探索，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)兩種節(jié)律聯(lián)合檢測具有以下優(yōu)勢：（1）在大腦執(zhí)行運動任務(wù)時，μ節(jié)律的電生理信號ERD反應(yīng)快速，慢皮質(zhì)電位信號僅需連續(xù)采集10秒即可完成，兩種節(jié)律聯(lián)合應(yīng)用可取長補短。（2）與“金標(biāo)準(zhǔn)”直接電刺激相比，μ節(jié)律或慢皮質(zhì)電位單獨應(yīng)用時，μ節(jié)律特異性更佳，慢皮質(zhì)電位則敏感性更強。在兩種節(jié)律聯(lián)合監(jiān)測模式中，A模式（特異性優(yōu)先）和D模式（敏感性優(yōu)先）聯(lián)合應(yīng)用時其ROC曲線下面積明顯優(yōu)于μ節(jié)律（B模式）或慢皮質(zhì)電位（C模式）單獨應(yīng)用模式，其中以D模式（敏感性優(yōu)先）效率最優(yōu)，定位腦運動區(qū)的靈敏度和特異度分別可達97.29%和80%，與其他多成分腦電信號定位功能區(qū)的探索性研究數(shù)據(jù)相符［11］。（3）皮質(zhì)腦電圖定位皮質(zhì)運動區(qū)與直接電刺激具有較高的一致性，為治療無法參與喚醒手術(shù)或運動區(qū)轉(zhuǎn)移的患者提供了可能。本研究采取兩種運動相關(guān)節(jié)律成分聯(lián)合監(jiān)測的方式進行術(shù)中運動區(qū)定位，由于準(zhǔn)確性提高而使皮質(zhì)腦電圖術(shù)中實時定位運動區(qū)成為可能。此外，我們認(rèn)為本研究結(jié)果可能亦適用于腦機接口系統(tǒng)，可作為具有更高要求的大腦空間繪圖或人工智能系統(tǒng)的診斷工具［12］。

表2 μ節(jié)律ERD特征量閾值分類定位運動區(qū)皮質(zhì)的靈敏度和特異度Table 2. The sensitivity and specificity of different threshold of ERD of the μ rhythm in mapping of motor cortex

圖1 μ節(jié)律分類閾值ROC曲線顯示，μ節(jié)律ERD特征量閾值為 40%，曲線下面積最大為0.82，標(biāo)準(zhǔn)誤0.06（95%CI：0.72～0.93），其診斷靈敏度和特異度分別為81.08%和83.33%Figure 1 ROC curve of the threshold classification of μ rhythm in ECoG When μ rhythm was chosen as 40%,the optimal AUC was 0.82,the standard error was 0.06(95%CI:0.72-0.93). The diagnostic sensitivity and specificity were 81.08%and 83.33%,respectively.

表3 慢皮質(zhì)電位ERD特征量閾值分類定位運動區(qū)皮質(zhì)的靈敏度和特異度Table 3. The sensitivity and specificity of different threshold of ERD of the SCP in mapping of motor cortex

圖2 慢皮質(zhì)電位分類閾值ROC曲線顯示，慢皮質(zhì)電位ERD特征量閾值為1.6時曲線下面積為0.82，標(biāo)準(zhǔn)誤0.06（95%CI：0.71～0.93），此時曲線下面積最大，其診斷靈敏度和特異度分別為83.78%和80%Figure 2 ROC curve of the threshold classification of SCP rhythm in ECoG SCP rhythm was chosen as 1.6,the optimal AUC was 0.82,and the standard error was 0.06 (95%CI:0.71-0.93).The diagnostic sensitivity and specificity were 83.78%and 80%,respectively.

表4 皮質(zhì)腦電圖腦電節(jié)律聯(lián)合模式定位運動區(qū)皮質(zhì)的靈敏度和特異度Table 4. The sensitivity and specificity of combined μ rhythm with SCP in mapping of motor cortex

圖3 皮質(zhì)腦電圖腦電節(jié)律聯(lián)合模式ROC曲線顯示，D模式的曲線下面積為 0.89，其標(biāo)準(zhǔn)誤為 0.05（95%CI：0.80 ～ 0.98），此時曲線下面積最大，其診斷的靈敏度和特異度分別為97.29%和80%Figure 3 ROC curve of the ERD classification of combined μ rhythm with SCP in ECoG Test D mode showed the optimal AUC was 0.89,and the standard error was 0.05 (95%CI:0.80-0.98).The diagnostic sensitivity and specificity were 97.29%and 80%,respectively.

大腦神經(jīng)電活動同時來源于皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)如丘腦和腦干［13］。在腦功能區(qū)手術(shù)中，實現(xiàn)“盡可能降低術(shù)后永久性功能缺陷風(fēng)險”的目標(biāo)不僅要完成皮質(zhì)區(qū)的功能定位，對皮質(zhì)下神經(jīng)纖維束的定位也至關(guān)重要，皮質(zhì)腦電圖定位既能夠記錄皮質(zhì)腦電活動如溝回的神經(jīng)電活動，又能充分反映皮質(zhì)下神經(jīng)纖維束傳導(dǎo)的完整性，因此鑒于皮質(zhì)腦電圖覆蓋腦電活動空間的廣泛性，可作為直接電刺激皮質(zhì)下定位的一種輔助方法以減少術(shù)后神經(jīng)功能損傷［14?15］。

本研究存在以下局限性：（1）電極間隔距離較長，影響對腦電信息的采集和空間分辨力。在臨床應(yīng)用過程中，皮質(zhì)腦電圖電極常排列成矩形網(wǎng)絡(luò)或在一行中包含多個電極的條帶，本研究選擇直徑為5 mm、間隔10 mm的電極片，旨在產(chǎn)生適當(dāng)?shù)目臻g分辨力。但有研究顯示，皮質(zhì)腦電圖電極片間隔以3～5 mm為宜，因為電極間距窄、電極尺寸小的網(wǎng)絡(luò)空間分辨力更佳、所采集的局部腦電信息亦更為詳盡，有助于手指運動和各種手勢的準(zhǔn)確分類［16］。（2）皮質(zhì)腦電圖對腦運動區(qū)的定位效率有限。本研究納入的8例患者均為腦腫瘤病例，病變累及運動區(qū)，術(shù)中切除病灶時，除需顧及患者臨床需求，同時還要注意電極網(wǎng)格覆蓋范圍、腦功能重塑性、病變占位效應(yīng)所致正常解剖結(jié)構(gòu)偏移程度；尤其對既往有癲發(fā)作史的患者，手術(shù)操作應(yīng)盡量避免刺激致灶，防止因誘發(fā)異常腦電活動而影響功能區(qū)定位電信號的采集。上述這些因素均是限制皮質(zhì)腦電圖腦運動區(qū)定位效率的重要原因［17］。（3）本研究僅對上肢運動任務(wù)實行術(shù)中監(jiān)測，而未行下肢足趾和足背屈運動任務(wù)監(jiān)測，一是由于下肢運動區(qū)與大腦縱裂相鄰難以放置電極片，二是術(shù)后水腫易導(dǎo)致早期神經(jīng)功能障礙。（4）本研究在不同頻段皮質(zhì)腦電圖節(jié)律中分別選擇μ節(jié)律、慢皮質(zhì)電位ERD特征量閾值40%和1.6作為“最佳閾值”，主要源于對兩種腦電節(jié)律在術(shù)中定位運動區(qū)的靈敏度、特異度和ROC曲線下面積數(shù)據(jù)的比較。由于數(shù)據(jù)量大且腦電數(shù)據(jù)閾值還有更細(xì)致的分類方法，因此本研究未對各閾值之間的差異性進行分析，故難以確定不同頻段之間是否存在統(tǒng)計學(xué)意義，今后我們將繼續(xù)探索大數(shù)據(jù)分析中更準(zhǔn)確且具有統(tǒng)計學(xué)意義的閾值。（5）雖然皮質(zhì)腦電圖對運動區(qū)定位具有一定的空間與頻率識別優(yōu)勢，但目前仍無法替代直接電刺激。

皮質(zhì)腦電圖μ節(jié)律與慢皮質(zhì)電位聯(lián)合分析可用于術(shù)中運動區(qū)皮質(zhì)定位，基于多頻率皮質(zhì)腦電圖皮質(zhì)定位方法具有較高的敏感性與特異性，可在較短時間內(nèi)獲取皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)纖維束的功能信息，且不存在誘發(fā)癲的風(fēng)險，有助于提高腦功能區(qū)手術(shù)療效，有望成為術(shù)中輔助直接電刺激定位的一種新方法。

利益沖突 無

下期內(nèi)容預(yù)告本刊2020年第12期報道專題為功能神經(jīng)外科，重點內(nèi)容包括：帕金森病神經(jīng)環(huán)路機制研究進展；腦深部電刺激術(shù)治療運動障礙性疾病研究進展；關(guān)于帕金森病的新假說：外周型還是中樞型；外側(cè)韁核在難治性抑郁癥中的作用研究進展；丘腦底核腦深部電刺激術(shù)治療Meige綜合征術(shù)后平衡和步態(tài)障礙臨床研究；帕金森病患者全身麻醉與局部麻醉腦深部電刺激術(shù)中丘腦底核電生理監(jiān)測分析；局部麻醉和全身麻醉下腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病的療效分析；腦深部電刺激術(shù)治療蒼白球或丘腦毀損術(shù)后帕金森病的療效及策略；Meige綜合征非運動癥狀：抑郁和睡眠問題；帕金森病伴工作記憶障礙患者低頻振幅和功能連接的靜息態(tài)磁共振成像研究；蒼白球內(nèi)側(cè)部腦深部電刺激術(shù)治療難治性偏身舞蹈投擲癥一例