卒中后抑郁的研究進(jìn)展

李 楠 張 續(xù) 顧志強(qiáng) 蘇春賀 陳 帥

1）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州450003 2）河南省老年醫(yī)院，河南 鄭州450000

卒中是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾，減少壽命的主要原因，最常發(fā)生于老年人。卒中的發(fā)病率和患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加［1］，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的報(bào)告，每年有1 500 萬(wàn)人患卒中［2］，給社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后最常見的非認(rèn)知性神經(jīng)精神并發(fā)癥，約1/3 的卒中后患者有抑郁癥［1］，臨床主要表現(xiàn)為情緒低落、食欲或體質(zhì)量顯著變化、內(nèi)疚或自我價(jià)值低下、睡眠紊亂、疲勞感、注意力不集中以及有自殺傾向。PSD 對(duì)身體、認(rèn)知和功能康復(fù)有負(fù)面影響，降低患者的生存率，延緩患者的康復(fù)，已成為一個(gè)嚴(yán)重的人類、社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。

1 流行病學(xué)

PSD是卒中后一種嚴(yán)重的精神疾病，其患病率與卒中后的時(shí)間點(diǎn)相關(guān)，約30%的卒中幸存者在卒中后5年內(nèi)受到影響［3］。AYERBE等［4］研究顯示，卒中后5年內(nèi)抑郁癥的累積發(fā)病率為39%～52%，通常發(fā)生在卒中后的第1 個(gè)月，然后逐漸上升，并通常在6 個(gè)月左右達(dá)到高峰［5］。GRABOWSKA FUDALA 等［6］評(píng)估了卒中后3個(gè)月和12個(gè)月PSD的發(fā)生情況，在第3個(gè)月患PSD 的比例為27.6%，而在第12 個(gè)月患PSD 的比例為24.8%。

根據(jù)PSD 的嚴(yán)重程度將其分為輕、中、重度，來(lái)自SAXENA等［7］的研究數(shù)據(jù)表明，卒中后57%的患者有PSD，輕度抑郁占33%，中度抑郁占20%，重度抑郁占4%。PSD 患病率在不同的研究中有所不同，在對(duì)卒中后門診患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，輕度PSD 的患病率約為23.9%，重度PSD 的患病率約為24.0%［8］。社區(qū)患者的患病率最低，14%的患者抑郁程度較重，9%的患者抑郁程度較低；在醫(yī)院，包括急癥患者和康復(fù)者，重度抑郁癥的患病率為21.6%，抑郁癥的患病率＜20.0%；在卒中后3 個(gè)月～3 a 的出院患者中，重度抑郁癥的患病率為24.0%，抑郁癥的患病率＜23.9%［9］。

2 危險(xiǎn)因素

PSD 的病因包括心理社會(huì)因素和生物學(xué)因素。卒中后第1年P(guān)SD患者有更多的功能障礙、更差的康復(fù)結(jié)果以及更高的發(fā)病率和病死率。因此，找出PSD 的危險(xiǎn)因素非常重要，其危險(xiǎn)因素大致可分為以下三類：（1）卒中前風(fēng)險(xiǎn)因素；（2）與卒中相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素；（3）卒中后風(fēng)險(xiǎn)因素。

卒中前危險(xiǎn)因素包括：（1）女性；（2）個(gè)人精神疾病史；（3）精神障礙家族史；（4）高度神經(jīng)質(zhì)；（5）年齡；（6）吸煙［10］；（7）睡眠時(shí)間＜6 h［11］。此外，除先前已知的危險(xiǎn)因素外，還發(fā)現(xiàn)了新的PSD 卒中前危險(xiǎn)因素，包括卒中前1 個(gè)月暴露于應(yīng)激性生活事件，糖尿病、高血壓和心臟病等合并疾病，較低的教育水平，以及拉丁裔種族［12］，其中性別是PSD中最常被研究的危險(xiǎn)因素，也給出了最具爭(zhēng)議的結(jié)果［13］。

卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素包括卒中的嚴(yán)重程度［14］、病灶位置（與其他部位的卒中相比，額/前部卒中和基底神經(jīng)節(jié)損傷與更高的卒中后抑郁發(fā)生率相關(guān)）［15］，最近的發(fā)現(xiàn)也將PSD的更大風(fēng)險(xiǎn)與小血管疾病/白質(zhì)疾病影響的總體積更大聯(lián)系在一起［14］。

卒中后危險(xiǎn)因素：最重要的發(fā)現(xiàn)之一是入院時(shí)血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平較低與患PSD 的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)［16］，卒中后其他危險(xiǎn)因素還包括認(rèn)知障礙、殘疾程度、缺乏家庭和社會(huì)的支持［14］。

3 發(fā)病機(jī)制

PSD的病理生理學(xué)機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的，盡管有大量的臨床和基礎(chǔ)研究，PSD 的病理生理機(jī)制仍不完全清楚，目前認(rèn)為可能導(dǎo)致PSD 的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。

3.1 單胺能假說(shuō) 類似于抑郁癥的單胺能假說(shuō)，PSD可能與腦干至左側(cè)大腦皮質(zhì)的含胺軸突的缺血性損傷引起的中斷有關(guān)，這將導(dǎo)致額葉、顳葉和基底神經(jīng)節(jié)邊緣區(qū)域5-HT和去甲腎上腺素（NE）的合成減少［17］。此外，PSD與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中較低水平的生物單胺（5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺）有關(guān)。初步研究表明，PSD 患者腦脊液中去甲腎上腺素和多巴胺代謝物水平降低，與非抑郁癥患者相比，腦脊液（CSF）和血清中的5-羥色胺含量較少［18］。

3.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 BDNF 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富、分布最廣的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)和分化起著至關(guān)重要的作用。BDNF 的功能通過(guò)兩個(gè)受體系統(tǒng)TrkB和p75NTR介導(dǎo)的復(fù)雜的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)［19］，BDNF的釋放可促進(jìn)血清張力能軸突的存活和萌發(fā)，增強(qiáng)5-HT攝取和活性依賴性釋放。同時(shí)，5-羥色胺能傳遞可以相互作用于BDNF的表達(dá)［20］。運(yùn)動(dòng)、光刺激和抗抑郁藥物似乎可以提高BDNF的水平，而GABA能受體的刺激和谷氨酸受體的阻斷可能會(huì)降低BDNF的活性［21］。

3.3 下丘腦垂體-腎上腺（HPA）軸失調(diào) 促炎細(xì)胞因子刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放糖皮質(zhì)激素，這種慢性炎癥刺激可導(dǎo)致HPA軸的失調(diào)［8］。HPA軸調(diào)節(jié)失調(diào)也與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，異常的炎癥反應(yīng)和較高的糖皮質(zhì)激素水平與PSD有關(guān)［22］。炎癥增加和HPA 失調(diào)可能通過(guò)幾種機(jī)制增加PSD 的風(fēng)險(xiǎn)［23］，這些過(guò)程減少了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)錄，從而降低了神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性，特別是在海馬和額葉皮質(zhì)。此外，HPA軸還通過(guò)影響5-HT與5-HTTLPR的結(jié)合（以及其他單胺與其轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合）與5-HT 系統(tǒng)相關(guān)［24］。反過(guò)來(lái)，5-HTTLPR多態(tài)性通過(guò)更高和更長(zhǎng)時(shí)間的皮質(zhì)醇水平與生物應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)［25］。

3.4 谷氨酸介導(dǎo)的毒性機(jī)制 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)良好的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)是健康大腦的關(guān)鍵，過(guò)量的谷氨酸通過(guò)鈣內(nèi)流（即谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性）的后果導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［26］。在卒中患者中，較高的血清谷氨酸水平、梗死體積和抑郁之間的相關(guān)性表明谷氨酸可能通過(guò)梗死形成參與了PSD［27］。研究表明，慢性炎癥減少了5-羥色胺和BNDF的產(chǎn)生，也刺激了谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性［28］。

3.5 細(xì)胞因子 大量研究表明，細(xì)胞因子既參與急性缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)，也參與抑郁癥，并可能在PSD 的發(fā)生中起作用。LI 等［16］的研究提示白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和干擾素γ（IFN-γ）等炎癥因子是導(dǎo)致經(jīng)后抑郁的重要因素。此外，其他炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）和高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）［29］也被發(fā)現(xiàn)在經(jīng)后應(yīng)激障礙的發(fā)病中起重要作用。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）已被認(rèn)為是一種新的全身炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，SUNBUL等［30］對(duì)256例抑郁癥患者采用漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）進(jìn)行評(píng)定，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者HAM-D 評(píng)分越高，NLR 值越高，表明抑郁的嚴(yán)重程度也與NLR相關(guān)。此外，CHENG等［29］研究表明卒中產(chǎn)生的同型半胱氨酸（Hcy）過(guò)度表達(dá)可能影響B(tài)DNF的表達(dá)，導(dǎo)致海馬萎縮和突觸可塑性降低，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

3.6 腸道菌群 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道和微生物區(qū)系之間的通信通過(guò)所謂的腸腦軸（GBA）進(jìn)行，這是腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的一個(gè)復(fù)雜的雙向通信網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)軸涉及不同的途徑，如自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、免疫系統(tǒng)、微生物區(qū)系及其代謝物。據(jù)報(bào)道，糞便桿菌與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［31］。另一項(xiàng)研究表明，與安慰劑相比，服用益生菌（嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧雙歧桿菌）能顯著減輕抑郁癥狀［32］。

3.7 基因多態(tài)性 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（5-HTT）基因的多態(tài)性與PSD 之間可能存在一定的關(guān)系，這種可能性已在流行病學(xué)研究中得到驗(yàn)證［33］。此外，5-HT2A受體和BDNF 基因型的多態(tài)性［34］也可能與PSD的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。

3.8 大麻素受體的調(diào)節(jié) WANG 等［35］發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激（CUMS）后MCA 閉塞的大鼠的下丘腦CB1 受體表達(dá)下調(diào)，在CUMS 給藥期間腹膜內(nèi)注射CB1（Cannabinoid 1）和CB2（Cannabinoid 2）受體激動(dòng)劑能夠減輕卒中后抑郁行為。此外，ZHANG 等［36］研究了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在卒中后抑郁癥中的作用，表明七氟醚與CB1 受體之間的相互作用導(dǎo)致PSD 大鼠抑郁樣行為的減少。

3.9 線粒體功能障礙 線粒體是細(xì)胞的主要能量中心，在神經(jīng)元內(nèi)部線粒體負(fù)責(zé)軸突和樹突的可塑性。FERRARI 等［37］在抑郁癥動(dòng)物模型中觀察到線粒體功能障礙。此外，BANSAL 等［38］的研究結(jié)果也證實(shí)了線粒體代謝障礙與抑郁癥的病理生理學(xué)有關(guān)。

4 診斷

盡管約1/3的卒中后患者受到抑郁癥的影響，但在臨床中大多數(shù)PSD 患者并未得到充分診斷和治療。由于抑郁癥的許多癥狀可能與某些卒中直接導(dǎo)致的缺陷相互重疊，如食欲不振、疲勞、注意力不集中和睡眠障礙，這種重疊可能導(dǎo)致PSD的過(guò)度診斷，從而使得PSD的臨床診斷具有挑戰(zhàn)性。

PSD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)在所有研究中并不一致，目前尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在臨床實(shí)踐上我國(guó)更傾向于臨床表現(xiàn)與量表評(píng)估相結(jié)合的方式進(jìn)行診斷，根據(jù)神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业慕?jīng)驗(yàn)對(duì)PSD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行總結(jié)，具體內(nèi)容請(qǐng)參閱《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)2016》。

5 治療

5.1 藥物治療 PSD 通常使用藥物治療，抗抑郁藥種包括三環(huán)抗抑郁藥（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和去甲腎上腺素能和特定的血清素能抗抑郁藥（NaSS）。

一項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析對(duì)9種常用的抗抑郁藥在治療中國(guó)PSD 患者中的有效性進(jìn)行了排名，發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭可以更快緩解抑郁癥狀，治療8周后的療效最好的是米氮平［39］。CUI 等［40］的研究評(píng)價(jià)了抗抑郁藥物治療PSD的療效和安全性，結(jié)果表明，西酞普蘭的療效與其他SSRI和SNRI相似，但西酞普蘭的起效速度較其他SSRI快。然而，SSRI藥物的不良反應(yīng)包括視力模糊、低血壓和嚴(yán)重失眠，并增加老年人出血并發(fā)癥、卒中、心肌梗死、各種原因死亡和跌倒的風(fēng)險(xiǎn)［41］。但與其他抗抑郁藥相比，SSRI不良反應(yīng)更少，起效相對(duì)較快，已成為一線抗抑郁藥，而三環(huán)類藥物由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)和禁忌證，應(yīng)考慮作為二線治療。

最近的研究表明，在非抑郁的卒中患者中，及早開始抗抑郁治療可能會(huì)改善認(rèn)知功能，并降低發(fā)生PSD的概率［42］。在另一項(xiàng)研究中，MORTENSEN等［43］的研究發(fā)現(xiàn)，早期抗抑郁藥物治療可以顯著降低病死率。因此，早期應(yīng)用低劑量抗抑郁藥，不僅可以緩解患者的異常情緒，而且在改善認(rèn)知和功能障礙以及長(zhǎng)期生存方面也顯示出有益的效果。

已知神經(jīng)炎癥在抑郁癥中起重要作用，非甾體抗炎藥（NSAIDs）和細(xì)胞因子抑制劑等抗炎藥可有效治療抑郁癥。在卒中幸存者中，使用乙酰水楊酸（ASA）、NSAID 或他汀類藥物治療可降低早發(fā)性抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于有缺血性或嚴(yán)重卒中的患者［44］。然而，抗炎療法治療抑郁癥的證據(jù)仍然有限，并取決于許多值得仔細(xì)研究的因素，包括炎癥和免疫狀況、藥物作用機(jī)制和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。

維生素D 是唯一的神經(jīng)類固醇激素，可能通過(guò)色氨酸羥化酶2調(diào)節(jié)大腦5-羥色胺的合成［45］。也有證據(jù)表明，維生素D 通過(guò)其對(duì)炎癥的影響發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。一項(xiàng)研究探索了維生素D與PSD的發(fā)展之間的聯(lián)系，認(rèn)為維生素D 水平是PSD 發(fā)生的重要決定因素［46］。盡管有大量關(guān)于低維生素D水平與抑郁癥之間關(guān)系的報(bào)道，但補(bǔ)充維生素D 對(duì)抑郁癥的影響卻得出不同的結(jié)論［47］。臨床上還需通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究，以確定補(bǔ)充維生素D 對(duì)預(yù)防或治療PSD的益處。

鞘磷脂是生物膜的組成部分，在細(xì)胞信號(hào)傳遞中起作用，參與生理（如細(xì)胞生長(zhǎng)）和病理生理（如應(yīng)激、炎癥）過(guò)程。溶酶體酸性鞘磷脂酶（鞘磷脂磷酸二酯酶，aSMase）催化神經(jīng)酰胺的形成。GULBINS等［48］的研究表明神經(jīng)酰胺在抑郁癥中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，且阿米替林和氟西汀降低了體內(nèi)外海馬aSMase的活性，增加了神經(jīng)元的增殖、成熟和存活，改善了應(yīng)激性抑郁癥模型中的行為。

另一種抗抑郁治療策略是抗細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑，包括單克隆抗體和細(xì)胞因子抑制劑。對(duì)16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析表明，與安慰劑相比，抗細(xì)胞因子治療（主要是抗腫瘤壞死因子-α藥物）單獨(dú)使用或與抗風(fēng)濕藥物（甲氨蝶呤）聯(lián)合使用對(duì)抑郁癥狀有明顯的作用［49］。

5.2 其他治療 運(yùn)動(dòng)可以改善卒中后1年以上輕度到中度功能缺陷障礙患者的狀態(tài)和焦慮水平［50］。從13 項(xiàng)研究的meta 分析中發(fā)現(xiàn)，卒中后的抑郁癥狀在運(yùn)動(dòng)4 周或更長(zhǎng)時(shí)間后立即降低［51］。在動(dòng)物卒中模型中，有氧運(yùn)動(dòng)可增加海馬BDNF 的表達(dá)，從而增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生［52］。最近的一項(xiàng)研究表明，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練在改善抑郁樣行為、神經(jīng)可塑性方面優(yōu)于中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練［53］。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是腦卒中后重要的神經(jīng)康復(fù)策略，其神經(jīng)保護(hù)作用與神經(jīng)康復(fù)密切相關(guān)。

一項(xiàng)在PSD中使用rTMS的早期研究表明，對(duì)于那些對(duì)試驗(yàn)沒有反應(yīng)的患者來(lái)說(shuō)，rTMS 具有顯著的療效［54］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)僅基于中文研究的meta分析發(fā)現(xiàn)rTMS 對(duì)PSD 有積極的效果［55］。此外，針灸、電針［56］、改良式電休克治療（MECT）在治療卒中后抑郁障礙方面顯示出良好的效果，被廣泛用于治療抑郁癥。

心理療法包括認(rèn)知行為療法（CBT）、文學(xué)療法、藝術(shù)療法和音樂療法，與藥物療法相比更有優(yōu)勢(shì)，不僅容易使用，而且?guī)缀鯚o(wú)不良反應(yīng)，因此對(duì)于那些對(duì)抗抑郁藥無(wú)效、有無(wú)法忍受的不良反應(yīng)或不想服藥的患者來(lái)說(shuō)，心理療法可能是較好的選擇。

6 總結(jié)與展望

PSD 在卒中后的病人中很常見，并具有高復(fù)發(fā)率及病死率，其危險(xiǎn)因素、病理生理學(xué)機(jī)制仍未完全明確，對(duì)PSD 的預(yù)防和治療尤為重要。PSD 的早期識(shí)別和正確治療對(duì)降低與之相關(guān)的病死率和致殘率至關(guān)重要，如果不及早識(shí)別和采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，抑郁癥狀就會(huì)持續(xù)緩慢發(fā)展，將給醫(yī)療資源帶來(lái)壓力，未來(lái)還需更多的臨床研究進(jìn)行探索。