丁苯酞注射液聯(lián)合銀杏葉提取物治療rt-PA 溶栓后急性腦梗死的療效和安全性研究

孟琳琳 孫瑞興△ 劉 娜

1）天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院，天津300480 2）天津市第三中心醫(yī)院，天津300170

隨著人類生活方式的變化，人類的疾病譜也在發(fā)生變化。由《Lancet Neurology》發(fā)布的2016全球疾病研究顯示，全球第二大死亡原因?yàn)槟X血管病，全球第一大死亡原因?yàn)槿毖孕呐K?。?］。卒中已經(jīng)成為中國(guó)的第一大死亡原因，這是在2019 年ZHOU 等［2］關(guān)于中國(guó)人口研究中指出的。在腦卒中之中最常見(jiàn)的類型為缺血性腦卒中，可占69.6%～70.8%，其特點(diǎn)為發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高、病死率高，給患者和家庭帶來(lái)沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

腦血流一旦中斷，數(shù)分鐘內(nèi)缺血中心區(qū)的神經(jīng)元就會(huì)發(fā)生不可逆的壞死，而其周圍的腦組織便形成缺血半暗帶，若能及時(shí)恢復(fù)血流，仍可以恢復(fù)其生物學(xué)活性［3］。急性腦梗死超早期應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療是有效的首選治療方案。rt-PA 是經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)的治療急性腦梗死的有效方法，溶栓可以使血栓迅速崩解，減少腦組織損傷，挽救神經(jīng)功能［4］。但由于時(shí)間窗的嚴(yán)格限制（通常為4.5 h以內(nèi)）以及靜脈溶栓的潛在風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用較為受限。目前在我國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)中rt-PA是應(yīng)用范圍最廣泛的溶栓藥物之一，且臨床效果確切。丁苯酞是一種新型的治療缺血性腦血管病藥物，在腦梗死的治療中有顯著療效，通過(guò)其血管新生重塑微循環(huán)、改善細(xì)胞能量代謝方面的作用，阻斷急性腦梗死中的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，從而使患者獲得更大收益［5-10］。銀杏黃酮苷、銀杏內(nèi)酯是銀杏葉提取物的主要有效成分，可清除自由基及增加血液循環(huán)［11］。黃酮苷可使血液的黏稠度降低；銀杏內(nèi)酯可抑制炎性因子，從而減輕腦細(xì)胞損傷［12］。銀杏葉提取物通過(guò)改善細(xì)胞代謝達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞的功能，有抗氧化的作用［13］。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017-04—2020-07 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院收治的急性腦梗死患者120 例為研究對(duì)象，均于4.5 h內(nèi)進(jìn)行rt-PA溶栓治療，符合2014 版《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中有關(guān)腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有神經(jīng)功能缺損癥狀的急性腦梗死；經(jīng)頭CT或磁共振檢查，除外顱內(nèi)腫瘤、血管畸形及顱內(nèi)出血；不存在溶栓禁忌證；年齡≥18 歲；患者與家屬均知曉，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3 個(gè)月內(nèi)頭部嚴(yán)重外傷或卒中史；（2）可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；（3）過(guò)去7 d 內(nèi)非壓迫部位動(dòng)脈穿刺；（4）既往顱內(nèi)出血病史；（5）既往有顱內(nèi)占位、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤史；（6）近期顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；（7）血壓收縮壓＞185 mmHg，或舒張壓＞100 mmHg；（8）活動(dòng)性出血；（9）急性出血傾向：包括血小板計(jì)數(shù)＜10×109個(gè)/L 及其他情況；（10）48 h 內(nèi)應(yīng)用肝素，且APTT 值超過(guò)正常高限；（11）目前使用口服抗凝治療且INR＞1.7 或PT＞15 s；（12）目前使用直接凝血酶抑制劑或Ⅹa 因子抑制劑，且實(shí)驗(yàn)室敏感指標(biāo)增高（如apTT、INR血小板計(jì)數(shù)、ECTTT或Ⅹa因子活性監(jiān)測(cè)）；（13）入院后隨機(jī)指血血糖＜2.7 mmol/L；（14）影像學(xué)示大面積腦梗死（＞半球的1/3）；（15）溶栓24 h 后復(fù)查頭CT 有HT 及其他部位出現(xiàn)嚴(yán)重出血。隨機(jī)將120 例患者分為觀察組和對(duì)照組各60例，2組患者性別、年齡、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、高血壓、糖尿病、房顫等一般情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況對(duì)比Table 1 Comparison of general conditions of patients in the two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者采用溶栓、控制血壓、降脂、控制血糖等方法。使用阿替普酶靜脈溶栓治療，所有患者給予rt-PA 0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）靜滴，10%最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%藥物持續(xù)靜滴1 h，溶栓期間密切監(jiān)測(cè)患者生命體征及神經(jīng)功能狀態(tài)，24 h后復(fù)查頭CT除外HT。對(duì)照組采用銀杏葉提取物87.5 mg靜滴，1次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液100 mL 靜滴，2 次/d。2組患者連續(xù)治療2周。

1.2.2 觀察指標(biāo)：評(píng)定治療前后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)NIHSS評(píng)分，療效指數(shù)=（治療前NIHSS評(píng)分 治療后14 d NIHSS 評(píng)分）/治療前NIHSS 評(píng)分×100%，＞85%為治愈，46%～84%為顯效，20%～45%為有效，≤19%為無(wú)效?？傆行?（總例數(shù) 無(wú)效）/總例數(shù)×100%。觀察用藥前后BI評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)照組與觀察組之間及組內(nèi)評(píng)分比較均采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床治療效果對(duì)比 觀察組中有6 例

HT 患者，因此觀察組中參與療效指數(shù)評(píng)估為54 例。觀察組總有效率為88.89%，對(duì)照組為73.33%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2 組治療前后NIHSS、BI 評(píng)分比較 經(jīng)溶栓治療后2組患者NIHSS評(píng)分均下降，BI評(píng)分均增高（P＜0.05），且觀察組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分變化更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 2 組患者不良反應(yīng)比較 住院期間2 組患者均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，2 組患者出血轉(zhuǎn)化、消化道出血、肝功能異常、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表2 臨床治療效果對(duì)比 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical therapeutic effects ［n（%）］

表3 2組治療前后NIHSS、BI評(píng)分比較 （±s）Table 3 Comparison of NIHSS and BI scores before and after treatment between the two groups （±s）

表3 2組治療前后NIHSS、BI評(píng)分比較 （±s）Table 3 Comparison of NIHSS and BI scores before and after treatment between the two groups （±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；聯(lián)合組與常規(guī)溶栓組治療后同時(shí)間比較，bP＜0.05

組別Pa，Pb值BI評(píng)分71.62±6.24 Pa，Pb值對(duì)照組0.004 0 0 82.11±11.96a 89.25±7.47a 70.375±5.35 0 0觀察組時(shí)間溶栓前溶栓后24 h溶栓后7 d溶栓后14 d溶栓前溶栓后24 h溶栓后7 d溶栓后14 d NIHSS評(píng)分6.81±6.17 3.78±3.55a 2.65±2.96a 1.85±2.46a 6.38±5.04 2.86±2.81ab 1.63±1.79ab 0.75±1.00ab 0.04，0.013 0，0.002 0，0 87.75±16.96ab 92.5±4.93ab 0，0.007 0，0

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups

3 討論

隨著社會(huì)人口老齡化的到來(lái)，腦血管病發(fā)病率逐漸增加，急性缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%～80%，致殘率及致死率很高，嚴(yán)重影響老年人的身心健康［14］。所以，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早期采取安全有效的治療尤為重要。目前腦梗死急性期的主要治療是超早期溶栓、取栓治療，急性腦梗死的最有效治療手段仍然是靜脈溶栓和動(dòng)脈橋接治療［15-17］。急性腦梗死在中心梗死區(qū)周圍往往存在尚未完全梗死的腦組織（即缺血半暗帶），及時(shí)促進(jìn)血管再通、恢復(fù)腦血流、挽救這些缺血半暗帶是上述治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。早期溶栓有較好的效果，臨床上因rt-PA親和力高、靶向性強(qiáng)、出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)被臨床廣泛推薦［18］。但因溶栓存在時(shí)間窗短及容易發(fā)生再灌注損傷的特點(diǎn)［19］，僅有2.4%的缺血性腦卒中患者得到靜脈溶栓治療，使溶栓治療受到限制，在這些接受溶栓的患者中癥狀出現(xiàn)波動(dòng)的比例約14%［20］。

在急性腦梗死中腦卒中波動(dòng)進(jìn)展是很常見(jiàn)的，病人神經(jīng)功能缺損癥狀在48 h內(nèi)逐漸加重的發(fā)病率為29%～37%。溶栓治療雖然可以使卒中進(jìn)展的發(fā)生率降低，但仍然有部分病人出現(xiàn)卒中進(jìn)展，主要原因有：（1）血流動(dòng)力學(xué)改變：腦組織局部血供急劇減少，側(cè)支循環(huán)代償不佳，缺血區(qū)腦細(xì)胞低灌注，致使腦組織發(fā)生不可逆的損傷。dl-3-n正丁基苯酞是從芹菜籽獲得的，是丁苯酞的主要有效成分，能通過(guò)影響細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路來(lái)實(shí)現(xiàn)促進(jìn)血管再生功能。丁苯酞還能減少谷氨酸的生成，從而減少花生四烯酸的釋放，因此減輕了花生四烯酸介導(dǎo)的腦細(xì)胞損傷過(guò)程。丁苯酞還能增加一氧化氮和前列環(huán)素在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，增加局部腦血流量，因此丁苯酞有增加缺血區(qū)腦血流量和促進(jìn)局部腦細(xì)胞微循環(huán)的功能，其可以從多方面減輕急性腦梗死的病理?yè)p害過(guò)程，有促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)和神經(jīng)元保護(hù)功能。（2）腦細(xì)胞壞死后局部產(chǎn)生的自由基會(huì)進(jìn)一步損傷神經(jīng)元，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，使腦組織進(jìn)一步損傷甚至壞死。銀杏葉提取物中的主要成分為銀杏黃酮苷，有清除自由基、抗氧化功能，對(duì)組織血管損傷的保護(hù)作用是通過(guò)抑制過(guò)氧化反應(yīng)和清除自由基來(lái)實(shí)現(xiàn)［21］。因此溶栓后的治療主要以清除自由基和改善側(cè)支循環(huán)為主，但在局部顱內(nèi)血管狹窄的前提下導(dǎo)致的腦血栓形成仍為腦梗死進(jìn)展的主要原因。影響急性腦梗死進(jìn)展和短期預(yù)后的其他因素還包括血糖異常、高血壓、感染、低灌注等，因此，臨床工作中還要干預(yù)上述因素。影響腦梗死長(zhǎng)期預(yù)后的因素包括發(fā)病早期的臨床癥狀波動(dòng)［22］，臨床癥狀波動(dòng)與動(dòng)脈狹窄、側(cè)支循環(huán)減少、灌注減低、各種原因所致的微栓子、凝血瀑布的激活及再灌注損傷相關(guān)。（3）阿司匹林抵抗：阿司匹林作為最經(jīng)典的抗血小板聚集藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，其通過(guò)乙酰化血小板環(huán)氧化酶-1上絲氨酸接合位點(diǎn)，使其失活，減少了前列腺素和血栓素A2與的產(chǎn)生，從而實(shí)現(xiàn)抗血小板聚集的功能。眾多臨床試驗(yàn)表明，阿司匹林抗血小板聚集作用顯著，能干擾和減少血栓的形成，但部分應(yīng)用阿司匹林的病人腦卒中仍然進(jìn)展，這是因阿司匹林只能作用于血栓形成中的一個(gè)環(huán)節(jié)，不能影響整個(gè)過(guò)程，因此要通過(guò)藥物從多環(huán)節(jié)、多方面阻斷血栓形成的病理生理過(guò)程。（4）缺血再灌注損傷：是指大腦血供快速恢復(fù)后，對(duì)組織、器官的損害癥狀非但沒(méi)有好轉(zhuǎn)反而進(jìn)一步惡化［23-24］。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在腦組織再灌注損傷病理生理過(guò)程中起重要作用，減輕炎癥反應(yīng)是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［25］。

本研究顯示，丁苯酞注射液聯(lián)合銀杏葉提取物治療溶栓后急性腦梗死的臨床療效明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用銀杏葉提取物治療，觀察組患者NIHSS 及BI 評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明丁苯酞注射液聯(lián)合銀杏葉提取物治療可以更好地促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，其主要并發(fā)癥為組織器官出血，但考慮與溶栓藥物應(yīng)用有關(guān)，觀察組與對(duì)照組出血及其他主要不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丁苯酞注射液聯(lián)合銀杏葉提取物治療溶栓后急性腦梗死患者可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后，安全有效。本研究是單中心研究，樣本數(shù)量較小，具有一定的局限性，不能代表整個(gè)群體；另外，部分重癥腦梗死病人自動(dòng)出院或部分腦卒中進(jìn)展病人要求轉(zhuǎn)院治療，導(dǎo)致無(wú)法入組，可能影響研究結(jié)果，因此希望進(jìn)行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，為臨床提供更高級(jí)別的證據(jù)，使患者受益。