鐵元素與甲狀腺疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

葛亞雪 祁 爍 陳曉珩 李 哲 劉美君 張 磊 丁治國

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院甲狀腺病科，北京 100700

甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素，在調(diào)節(jié)新陳代謝和促進(jìn)心血管、生殖和神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育方面起著重要作用[1]。甲狀腺功能的正常與礦物質(zhì)和微量元素水平相關(guān)，包括碘、鐵、硒和維生素D[2]。這些元素的不足會影響甲狀腺功能，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺疾病的發(fā)生。目前碘、硒對甲狀腺功能的重要作用已廣泛熟知，而其他微量元素對甲狀腺功能的作用和影響研究較少。鐵作為人體必需的微量元素，參與血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）的生成和細(xì)胞色素、多種酶的合成等[3]。多項研究顯示，鐵與甲狀腺激素之間相互影響，鐵的缺乏或過載都可能影響甲狀腺功能[4-6]。因此，本文將對鐵元素與甲狀腺疾病關(guān)系的相關(guān)研究展開論述。

1 鐵的主要生理功能

鐵在機(jī)體內(nèi)主要以功能鐵和儲存鐵的形式存在，具有運(yùn)輸氧和營養(yǎng)物質(zhì)、提高免疫力等功能[7]。功能鐵主要為血紅蛋白、肌紅蛋白，低于1%以其他化合物形式存在[8]；儲存鐵主要以鐵蛋白形式存在于肝、脾和骨髓中。

1.1 鐵在甲狀腺生理活動中的作用

鐵對于碘的有效利用和甲狀腺激素的合成至關(guān)重要[9]。甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是一種與甲狀腺濾泡細(xì)胞膜結(jié)合的鐵依賴性酶，可通過兩個步驟來催化甲狀腺激素的合成，包括甲狀腺素的碘化和碘素分子的耦合反應(yīng)[9]。而TPO 的活性中心主要是鐵，其輔基多以含鐵（Ⅲ）—卟啉為主[10]。TPO 只有在結(jié)合假體血紅素基團(tuán)后才能在甲狀腺濾泡細(xì)胞頂膜與濾泡腔交界處活躍[11]，以發(fā)揮正常生理功能。因此，甲狀腺激素的合成需要足夠的鐵。

2 鐵與甲狀腺功能的病理關(guān)系

2.1 鐵缺乏

鐵缺乏是常見的營養(yǎng)性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國兒童基金會估計世界人口的20%～31%（10 億～20億人）患有鐵缺乏，其中隱性缺乏的人約占2/3[12]。同時，鐵缺乏成為繼碘、硒缺乏外影響甲狀腺功能的又一關(guān)鍵因素。缺鐵可致使TPO 活性降低，甲狀腺素（T4）轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸（T3）的轉(zhuǎn)化率降低，導(dǎo)致其相應(yīng)的生理功能發(fā)生障礙[13]。故鐵缺乏癥主要通過降低血紅素依賴性甲狀腺過氧化物酶的活性來影響甲狀腺激素的合成[14]。Li 等[15]對妊娠早期孕婦進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，輕度缺鐵和缺鐵性貧血的孕婦較正常組促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）更高，血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）更低；缺鐵性貧血孕婦的甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）高于輕度缺鐵組和正常組，同時甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退率明顯高于其他。Zhang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，無論女性是否處于孕期，鐵缺乏的女性中TPOAb 陽性率均顯著高于沒有鐵缺乏的女性，而與抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TgAb）陽性率不相關(guān)。

2.2 鐵過載

鐵過載是指機(jī)體供鐵過多或鐵利用障礙致使鐵含量超出正常代謝范圍而沉積，多見于血液系統(tǒng)疾病[17]。鐵過載可引起甲狀腺、垂體、腎上腺等內(nèi)分泌功能紊亂，對鐵過載狀態(tài)最敏感的腺體是甲狀腺[18-19]。段麗等[20]對重型β-地中海貧血患兒的甲狀腺功能研究中發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白（SF）與TSH 呈正相關(guān)，且不規(guī)范祛鐵組TSH 較規(guī)范祛鐵組高（P ＜0.05），提示甲狀腺功能減退與不規(guī)范祛鐵、鐵過載有直接關(guān)系。聯(lián)合去鐵胺與去鐵酮的螯合療法可改善甲狀腺功能，實現(xiàn)負(fù)鐵平衡，使機(jī)體鐵負(fù)載減少，預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能異常[21]。

3 鐵與常見甲狀腺系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系

3.1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥

3.1.1 血清鐵蛋白與甲狀腺功能亢進(jìn)癥 趙衛(wèi)紅等[22]按臨床癥狀及實驗室檢查將甲亢患者分為甲亢緩解組與甲亢未緩解組進(jìn)行研究，甲亢未緩解組SF 平均值明顯高于正常對照組，甲亢未緩解組中男性與女性SF 值均高于正常對照組，且男性明顯高于女性患者。提示SF 水平變化受甲狀腺功能的影響，男性甲亢患者的SF 對甲狀腺素的反應(yīng)強(qiáng)于女性，這可能與女性月經(jīng)的生理周期有關(guān)[23]。

3.1.2 血清鐵與甲狀腺功能亢進(jìn)癥 動物試驗提示甲亢模型大鼠血清鐵含量和總鐵結(jié)合力明顯高于對照組[24]。陳新宇等[25]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，甲亢組血清鐵高于正常組。但黃曉群[26]研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者血清鐵明顯降低，血紅蛋白含量減少，而紅細(xì)胞總數(shù)升高，并且血紅蛋白含量下降的水平與血清鐵下降的程度基本上呈平行關(guān)系，可見甲亢患者血紅蛋白含量的下降與鐵吸收不良相關(guān)。也有研究顯示甲亢組與對照組血清鐵含量無明顯差異[27]。

3.2 甲狀腺功能減退癥

動物試驗提示鐵缺乏組和碘鐵缺乏組出現(xiàn)Hb水平下降。血清鐵降低，總鐵結(jié)合力升高，T3、T4降低，TSH 升高，表現(xiàn)為甲減或甲減趨勢[28]。賀妍妍等[29]關(guān)于妊娠期婦女的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，婦女妊娠中期血清SF 水平與血清TSH 水平呈負(fù)相關(guān)，與FT4水平呈正相關(guān)，與TPOAb 或TgAB 不存在相關(guān)性。進(jìn)一步證實SF水平可能獨(dú)立于Hb 來影響甲狀腺功能，SF 水平低于20 ng/mL 為發(fā)生妊娠期亞臨床甲減的獨(dú)立危險因素。

鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的特征是血紅蛋白合成缺陷，溶血性貧血，頻繁的血栓形成和包括內(nèi)分泌器官在內(nèi)的慢性器官損害。Hagag 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，埃及鐮狀細(xì)胞性貧血患兒血清鐵蛋白和鐵含量明顯升高，而總鐵結(jié)合能力（TIBC）明顯降低，血清TSH顯著升高，F(xiàn)T3和FT4顯著降低，甲狀腺激素與SF 無顯著相關(guān)性，患有鐮狀細(xì)胞性貧血的兒童更易發(fā)展為甲減。因此，在治療此類患兒的甲狀腺疾病時注重SCD的治療，或可通過治療SCD 改善或治療甲狀腺疾病。

3.3 自身免疫性甲狀腺疾病

由于自身免疫性疾?。ㄈ绺骨患膊。┒嗍呛喜⒓膊。虼?，鐵缺乏（ID）在患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者中并不常見[31-32]，自身免疫性胃炎[33-34]通常會導(dǎo)致ID。甲狀腺激素濃度與紅細(xì)胞的形成之間存在共生關(guān)系：紅細(xì)胞前體的增殖需要T3刺激，甲狀腺激素的合成直接或間接通過提高紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生來促進(jìn)[35]。

Graves ?。℅raves’ disease，GD）是以高代謝狀態(tài)為特征的自身免疫性甲狀腺疾病。Graves 甲狀腺功能亢進(jìn)（GH）可干擾鐵代謝。Stefan 等[36]對同一患者的GH（T0）和甲狀腺功能減退（T1）的診斷中使用多變量分析發(fā)現(xiàn)，T1的中位鐵蛋白水平明顯較低，轉(zhuǎn)移蛋白明顯高于T0，吸煙者在T0的FT3和FT4往往比不吸煙的GH 患者低，結(jié)論為GH 患者的鐵代謝類似于急性反應(yīng)的動態(tài)變化，吸煙狀況可對其產(chǎn)生影響。孫哲等[37]對GD 患者、經(jīng)治療甲狀腺功能恢復(fù)正常GD 者和健康人的紅細(xì)胞微量元素及甲狀腺激素檢測發(fā)現(xiàn)GD患者血清鐵含量較健康人組增加，經(jīng)治療甲狀腺功能恢復(fù)后紅細(xì)胞內(nèi)鐵含量較治療前明顯降低，這可能因GD 時甲狀腺激素影響血紅素合成酶的活性，導(dǎo)致鐵利用發(fā)生障礙，使之堆積于細(xì)胞內(nèi)。

3.4 單純性甲狀腺腫

碘干預(yù)預(yù)防地方性甲狀腺腫的發(fā)生已經(jīng)取得顯著成效，食用含碘鹽已被證明為最方便有效的方法。但在一些地區(qū)通過補(bǔ)碘來預(yù)防地方性甲狀腺腫效果卻不明顯，多項研究證明與鐵缺乏有密切關(guān)系[38-39]。Zimmermann 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，缺鐵性貧血的甲狀腺腫兒童甲狀腺體積與Hb 濃度之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，盡管口服碘補(bǔ)充劑，甲狀腺腫仍然存在。Hashemipour 等[39]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫患兒的SF 的平均值高于非甲狀腺腫學(xué)童，鐵缺乏癥患病率升高。鐵缺乏患者TSH 明顯升高，F(xiàn)T4明顯降低，補(bǔ)充鐵劑可改善患有缺鐵癥的甲狀腺腫兒童對口服碘油的療效[40]。

4 鐵平衡影響甲狀腺疾病的思考

鐵狀態(tài)的穩(wěn)定是維持機(jī)體正常生理活動的必要條件，引起鐵缺乏的原因主要有月經(jīng)過多、消化系統(tǒng)疾病慢性失血[41]。婦女月經(jīng)量大、營養(yǎng)不良吸收障礙或急慢性失血均會導(dǎo)致Hb 及紅細(xì)胞性狀的改變，進(jìn)而引起鐵缺乏癥甚至是貧血[42]。甲亢患者合并貧血多以小細(xì)胞低色素性貧血為主，甲亢時機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，消化系統(tǒng)興奮性增加，食欲亢進(jìn)，腸蠕動增加，易發(fā)生腹瀉，可能致鐵吸收減少，進(jìn)一步加重缺鐵。鐵缺乏又致含鐵酶活力下降，進(jìn)而導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎，內(nèi)因子缺乏，維生素B12吸收障礙，進(jìn)而加重鐵吸收障礙[43]。

甲減患者因甲狀腺激素的缺乏導(dǎo)致月經(jīng)過多或月經(jīng)紊亂，胃酸分泌減少，鐵吸收障礙而致缺鐵，而缺鐵又可能導(dǎo)致甲減加重[44]。鐵代謝平衡與甲狀腺激素之間相互影響，相互作用，少數(shù)甲狀腺病患者以貧血起病，單純糾正貧血并不能將其治愈。而對于甲狀腺疾病患者，應(yīng)當(dāng)注意是否合并缺鐵或缺鐵性貧血，在治療甲狀腺疾病的同時輔以補(bǔ)鐵治療貧血，或可取得顯著效果。

5 補(bǔ)鐵治療在甲狀腺系統(tǒng)疾病診療中的重要意義

5.1 補(bǔ)鐵治療對治療甲狀腺疾病的臨床意義

鐵是甲狀腺激素合成的初始階段所必需的元素[13]，鐵缺乏往往與碘缺乏共存，并可能損害甲狀腺功能，同時鐵缺乏會削弱碘補(bǔ)充的有效性，應(yīng)加以糾正，以最大限度地發(fā)揮碘補(bǔ)充的功效[45]。甲亢性貧血患者中，輕度貧血可隨甲亢治療而恢復(fù)正常，74.9%的中度貧血患者也隨甲亢的緩解而完全恢復(fù)，只有25.8%的中度及重度貧血患者，甲亢得以控制但貧血仍未糾正。上述患者加用鐵劑治療后貧血可較快恢復(fù)正常，這為重度甲亢性貧血患者的治療提供了新的思路[46]。

對鐵缺乏的甲狀腺腫兒童的治療研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充碘鹽及鐵劑可使甲狀腺功能減退和甲狀腺腫大患病率降低[40]。Ordooei 等[47]對伊朗地區(qū)40 名甲狀腺功能正常的甲狀腺腫兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：亞鐵硫酸鹽治療組相較于安慰劑組的甲狀腺腫減少幅度超過了一級。補(bǔ)鐵不僅可以降低缺鐵患病率，還可改善兒童甲狀腺的代謝，提高碘對甲狀腺腫患者的治療效果。因此，在缺碘地區(qū)繼續(xù)施行補(bǔ)碘政策的基礎(chǔ)上，增加補(bǔ)鐵，可能有益于廣大人群尤其是兒童甲狀腺的正常發(fā)育所需。

SF 或可作為間接判斷甲狀腺功能的指標(biāo)之一[28]。亞臨床甲減與缺鐵性貧血相互影響，單獨(dú)補(bǔ)充左甲狀腺素或單獨(dú)補(bǔ)充鐵劑都只能改善對應(yīng)癥狀而療效不佳[47]，而補(bǔ)充甲狀腺激素能改善亞臨床甲減患者的鐵狀態(tài)。甲減大鼠的早期實驗顯示，胃腸道鐵吸收減少，在補(bǔ)充T3后恢復(fù)正常[48]。兩項并發(fā)ID 貧血和亞臨床甲減的患者的隨機(jī)對照試驗，與單獨(dú)使用鐵治療比較，鐵和L-T4的聯(lián)合治療在改善鐵狀態(tài)方面更為有效[49-50]。甲狀腺激素及鐵劑聯(lián)合治療亞臨床甲減合并缺鐵性貧血，可有效抑制缺鐵性貧血，提高甲狀腺功能，改善臨床指標(biāo)[51-52]。

5.2 預(yù)防為主

臨床中提倡預(yù)防為主，嬰幼兒在添加輔食后即注意添加富含鐵的食物，飲食均衡和營養(yǎng)；青春期兒童，尤其是女孩若擬診為缺鐵性貧血，可口服補(bǔ)充鐵劑，鼓勵合理搭配飲食，促進(jìn)鐵的吸收[53]。成人若確診鐵缺乏或缺鐵性貧血，應(yīng)先糾正貧血，一旦恢復(fù)鐵的充足性，可通過飲食調(diào)理，食用富含鐵的食物，包括肉、魚、谷物、豆類等[53]。

中醫(yī)藥在預(yù)防和治療缺鐵及缺鐵性貧血方面具有優(yōu)勢[54]，如甲減合并缺鐵或缺鐵性貧血多屬于中醫(yī)氣血兩虛證，以當(dāng)歸、黃芪益氣養(yǎng)血。在甲狀腺疾病合并鐵缺乏患者診療中，發(fā)揮中醫(yī)治療特色，在中醫(yī)“整體觀念，辨證論治”指導(dǎo)下辨證施治，可起到預(yù)防、治療與康復(fù)一體化推進(jìn)，改善臨床癥狀，糾正機(jī)體代謝紊亂的效果。同時應(yīng)注意定期監(jiān)測鐵平衡，以便及時調(diào)整治療方案、飲食結(jié)構(gòu)。