某院實施《β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則（2021 年版）》的實踐與探索

邢竹蘭，張澍鴻，趙麗君，王敏

（1.南京市高淳中醫(yī)院臨床藥學室，江蘇 南京 211300；2.南京市高淳中醫(yī)院醫(yī)教科，江蘇 南京 211300；3.南京市高淳中醫(yī)院護理部，江蘇 南京 211300）

β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物臨床應(yīng)用十分廣泛，但是否需要進行皮試尚存在爭論。長期以來，為保障用藥安全，國內(nèi)大部分醫(yī)院通常在使用前進行皮試，各個醫(yī)院皮試方法尚無統(tǒng)一標準要求[1]，主要以《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[2]《基礎(chǔ)護理學》[3]相關(guān)內(nèi)容為依據(jù)自行實施。2021 年4 月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則（2021 年版）》[4]（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），對β 內(nèi)酰胺類藥物皮試方法進行了規(guī)范?，F(xiàn)將某院實施《指導(dǎo)原則》的實踐與探索分析如下。

1 方法

1.1 制訂皮試目錄

2021 年，某院抗菌藥物種類有35 種，β 內(nèi)酰胺類占18 種，分為青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素四大類，共有23 個品規(guī)。根據(jù)《指導(dǎo)原則》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015）》，查閱國內(nèi)外文獻、專家共識最新進展，結(jié)合相關(guān)藥物說明書中對皮試的要求，由醫(yī)院藥事委員會與臨床、護理等專家研討，確定皮試藥品目錄，制訂β 內(nèi)酰胺藥物皮試管理規(guī)定。

主要內(nèi)容有：青霉素類藥物繼續(xù)皮試，皮試方法暫時參照某院原方法進行，皮試液濃度500 U/ml，取液量暫時不變，為0.1 ml[5]。頭孢菌素類頭孢替安、頭孢噻肟繼續(xù)皮試，主要是遵照說明書皮試要求執(zhí)行[4]。頭孢菌素皮試調(diào)整為擬使用的頭孢菌素原藥加生理鹽水稀釋至2 mg/ml 濃度配制成皮試液，皮內(nèi)注射0.02～0.03 ml，皮試液和輸液盡量現(xiàn)配現(xiàn)用，配制后4 h 內(nèi)使用。避免因放置時間過長導(dǎo)致皮試液的抗原性降低、失效或輸液與水的聚合度增加而致敏。其余頭孢菌素全部取消皮試；β 內(nèi)酰胺類其他類頭孢西丁取消皮試；亞胺培南西司他丁按照原規(guī)定不做皮試[4]。

1.2 規(guī)范嚴重過敏反應(yīng)急救流程

強調(diào)了肌注腎上腺素的首選地位[4]，調(diào)整了糖皮質(zhì)激素作為首選用藥的習慣，具體流程如下：①停用可疑的抗菌藥物，更換液體和輸液器；②肌肉注射腎上腺素，具體用法用量根據(jù)血壓、心率等情況調(diào)整；③保持氣道通暢，給予吸氧處理，必要時氣管插管或切開；④建立靜脈通道；⑤給予糖皮質(zhì)激素抗過敏治療；⑥監(jiān)測生命體征。

1.3 皮試規(guī)范分層分類培訓

臨床藥師圍繞《指導(dǎo)原則》，對醫(yī)、藥、護進行全員培訓，全面解讀某院皮試規(guī)定，重點介紹Ⅰ-Ⅳ型過敏反應(yīng)的發(fā)生機制、影響因素，β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的結(jié)構(gòu)與過敏反應(yīng)、交叉過敏反應(yīng)的關(guān)系，藥品質(zhì)量與過敏反應(yīng)的關(guān)系，皮試注意事項等內(nèi)容。護理部和各護理單元進行皮試規(guī)范操作培訓。急診科主任進行過敏反應(yīng)和急救培訓。

1.4 藥品質(zhì)量檢查

為保證急救藥品的安全有效，藥品質(zhì)控員定期對藥房、庫房以及各護理單元進行急救藥品的質(zhì)量檢查，重點檢查不超過20 ℃保存的藥品，如腎上腺素、異丙腎上腺素等；對β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物保存條件、擺放位置等方面進行檢查。

1.5 普及宣傳

因傳統(tǒng)皮試觀念和皮試后用藥安全感，患者可能不理解醫(yī)院皮試的規(guī)定。通過健康教育專欄等方式，讓患者了解皮試新規(guī)定，并與本地其他醫(yī)院的皮試執(zhí)行辦法取得相對一致，以減少患者對取消皮試的顧慮，順利推行某院皮試規(guī)定。

2 結(jié)果

《指導(dǎo)原則》是由感染、變態(tài)反應(yīng)、呼吸、重癥、藥學和護理等多學科專家組基于循證證據(jù)、國際指南和多數(shù)國家實踐經(jīng)驗編寫的，具有科學性和實踐性的權(quán)威指南。某院嚴格遵守指導(dǎo)原則，主要措施是取消部分頭孢菌素和頭孢西丁皮試，調(diào)整其皮試方法。在實施規(guī)定過程中，規(guī)范各個環(huán)節(jié)的操作，保障了取消皮試后的用藥安全，成效顯著。為探索成效的顯著性差異，從某院信息系統(tǒng)（HIS、PASS）、不良反應(yīng)上報處調(diào)取2021 年4—9 月頭孢菌素、頭霉素類抗菌藥物皮試相關(guān)數(shù)據(jù)、抗菌藥物用量數(shù)據(jù)和不良反應(yīng)情況，分實施規(guī)定前（2021 年4—6 月）和實施規(guī)定后（2021 年7—9 月）兩個階段進行統(tǒng)計。采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析處理，得到以下結(jié)論。

2.1 皮試人次和皮試費用下降，經(jīng)濟社會效益良好

實施規(guī)定后，頭孢菌素、頭霉素類抗菌藥物皮試人次由實施前6 701 人次下降至1 797 人次；皮試費用也由實施前49 386.37 元下降至9 760.44 元，不但為患者直接節(jié)約了醫(yī)療費用，減少了身體傷害和皮試帶來的不便，也節(jié)省了患者和陪同家屬的就醫(yī)時間；同時，醫(yī)院可以節(jié)約護理時間、護理成本、皮試耗材等醫(yī)療資源，緩解護理工作的高強度和人員短缺。頭孢菌素、頭霉素類用量由實施前74 547 支減少至58 387 支，其費用也由實施前2 627 117.79 元減少至2 300 227.66元，而占抗菌藥物總量和總金額比例明顯提高，進一步說明臨床首選抗感染治療方案調(diào)整不多，用藥未受皮試結(jié)果干擾，更合理有效，以患者為中心的理念得到體現(xiàn)。

2.2 皮試陽性率下降，患者用藥更合理

實施規(guī)定后，某院頭孢菌素、頭孢西丁皮試陽性率顯著下降，提示未取消皮試規(guī)定前假陽性發(fā)生率較高，進一步說明其皮試的靈敏度和預(yù)測價值小[6]。且假陽性的結(jié)果會讓患者失去使用該頭孢菌素的權(quán)利及其良好療效。因依據(jù)該皮試結(jié)果排除的應(yīng)該是首選的抗菌藥物，更換品種不但造成資源浪費，增加患者痛苦，甚至影響抗感染療效，增加細菌耐藥。而對于仍要求皮試的藥物如何減少皮試結(jié)果的誤差，某院通過規(guī)范皮試方法和過程來減少了以上干擾因素，由實施前皮試陽性占比13.41%降低至3.94%，考慮原因為：①以原藥皮試：因為頭孢菌素、頭孢西丁的過敏機制與C-7 位的R1 側(cè)鏈有關(guān)，但體內(nèi)降解產(chǎn)物尚不明確[7]；其次，過敏機制還與藥品質(zhì)量有關(guān)，非同品同規(guī)的藥品可因生產(chǎn)或使用過程中混入的雜質(zhì)蛋白或聚合物不同，而致敏性不同。某院之前以頭孢唑林鈉配制皮試液用于所有的頭孢皮試，并不能準確預(yù)警皮試結(jié)果。規(guī)范皮試后以原藥配制皮試液，可以減少此類因素的影響，避免皮試結(jié)果的誤差。②減少皮試液刺激：皮膚非特異性刺激反應(yīng)與皮試液濃度和給藥量有關(guān)，2 mg/ml 的頭孢菌素給藥0.02～0.03ml 對皮膚刺激作用較小，較少引發(fā)非特異性刺激反應(yīng)出現(xiàn)；皮試液中的氣泡對結(jié)果也有干擾，需排氣后方可進行皮內(nèi)注射[4]。③做陰性對照：某些皮膚疾病可能會干擾皮試結(jié)果的判斷，導(dǎo)致假陽性的發(fā)生，以生理鹽水做陰性對照，可排除假陽性反應(yīng)。

2.3 過敏反應(yīng)的發(fā)生與實施規(guī)定前無顯著差異，醫(yī)療質(zhì)量安全持續(xù)保障

實施規(guī)定后，頭孢菌素、頭霉素類抗菌藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生無顯著差異，也未見嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生，進一步驗證了取消部分頭孢菌素和頭孢西丁皮試規(guī)定科學、合理。過敏反應(yīng)是抗原抗體結(jié)合所引起的變態(tài)反應(yīng)，根據(jù)其發(fā)生的速度、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試是為了預(yù)測發(fā)生Ⅰ型過敏反應(yīng)的可能性，其發(fā)生主要與患者機體因素、藥物理化性質(zhì)、藥品質(zhì)量有關(guān)[8]。某院從過敏反應(yīng)發(fā)生的影響因素著手，保障了取消皮試后用藥安全。

2.3.1 減少機體因素對藥物過敏的影響

機體因素包括個體差異、合用藥物、伴隨疾病等，可以通過加強問診、規(guī)范記錄減少以上因素的影響，保障用藥安全[9]，其方法主要有：①詳細詢問過敏史：有些患者在主訴過敏反應(yīng)或其他藥物不良反應(yīng)時不會嚴格區(qū)分，對于皮試陽性和過敏反應(yīng)的概念也不清楚，詳細問診可以確?；颊呒韧^敏史的信息準確[10]，從而減少因記錄、表達不準確帶來的信息錯誤。②詢問近期用藥史：有些藥物可以干擾皮試結(jié)果，導(dǎo)致假陰性的判斷，如全身使用抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪類抗精神病藥物。因目前沒有磷酸組胺的陽性對照液，在病情允許的情況下，某院要求停用可能的干擾藥物3～7 天后方可進行皮試，避免干擾皮試結(jié)果的判斷。③詢問病史：過敏性疾病急性期可能加重過敏反應(yīng)的癥狀。通過詢問病史，避免在急性期進行皮試。④記錄規(guī)范：詳細記錄患者的過敏藥物和過敏狀態(tài)，并做到規(guī)范準確表達，如皮試陽性不可記錄為過敏[11]。

2.3.2 重視理化結(jié)構(gòu)與過敏反應(yīng)的關(guān)系

藥物結(jié)構(gòu)可影響其過敏、交叉過敏反應(yīng)，青霉素類過敏化學結(jié)構(gòu)特點是β 內(nèi)酰胺環(huán)易開環(huán)水解形成青霉噻唑基[12]。頭孢菌素不能形成像青霉噻唑基那樣穩(wěn)定的抗原決定簇，對過敏反應(yīng)的專屬性起重要作用的結(jié)構(gòu)為C-7 位的R1 側(cè)鏈。各種頭孢菌素與蛋白共價結(jié)合或本身聚合時所形成的最終產(chǎn)物是以C-7 位的R1 側(cè)鏈為主的各異衍生物，因而交叉反應(yīng)只需考慮7 位取代基的情況，具有相同7 位R1 側(cè)鏈的2 種頭孢菌素有較高的交叉過敏反應(yīng)率。青霉素的6 位可能與頭孢菌素的7 位有相同或類似的R 側(cè)鏈，是兩者交叉過敏的基礎(chǔ)[13]，兩者側(cè)鏈結(jié)構(gòu)越相似，交叉過敏反應(yīng)越強。某院在臨床實施過程中，對于既往有青霉素或頭孢菌素Ⅰ型速發(fā)型過敏史者需要進行頭孢菌素皮試時，選用與過敏藥物側(cè)鏈不同的頭孢菌素，避免交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生。

2.3.3 加強藥品質(zhì)量管理

β 內(nèi)酰胺類抗生素是一類結(jié)構(gòu)很不穩(wěn)定的化合物，因此在生產(chǎn)中的轉(zhuǎn)鈉鹽、冷凍或噴霧干燥等環(huán)節(jié)很容易發(fā)生分子間的聚合反應(yīng)，形成具有致敏性的聚合物雜質(zhì)。在合成中也容易產(chǎn)生各種異構(gòu)體。另外，溫度、水分等貯存條件以及使用過程對高分子雜質(zhì)的增加程度也有顯著的影響。如使用時青霉素類和頭孢菌素類藥物配制后的放置或輸注時間越長、藥物濃度越高或pH 值偏離6～7 越大，越易發(fā)生聚合。某院在實施規(guī)定后頭孢菌素類藥物過敏占比由實施前的90.00%降低至67.7%，主要原因為某院在臨床應(yīng)用中加強了庫房、藥房和各護理單元的藥品效期、保存條件等方面質(zhì)控檢查；規(guī)范輸液的配制和使用，建立了良好的β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物儲存和使用規(guī)范，避免或減少藥物的降解、聚合，減少藥品質(zhì)量對藥物過敏的影響，提高用藥安全。

3 討論

3.1 青霉素皮試液尚不完整

目前我國青霉素皮試檢測試劑僅含青霉素G，部分醫(yī)院加入了半合成青霉素，但未包含PPL、MDM[3]，皮試的靈敏度有限；也沒有磷酸組胺的陽性對照液，只能按照以往的方法判斷和甄別皮試結(jié)果，不能排除假陰性結(jié)果。對此，即使皮試為陰性，為保障用藥安全，也需繼續(xù)加強急救措施，在藥物使用過程中密切觀察，并做好過敏反應(yīng)搶救準備，同時也相信在指導(dǎo)原則推行的過程中，相關(guān)的產(chǎn)品會在國內(nèi)市場完善，使皮試方法更完整、規(guī)范。

3.2 少數(shù)說明書皮試要求不規(guī)范

有些頭孢菌素類藥物說明書要求皮試，與廠家溝通，要求其提供產(chǎn)品需要皮試的循證醫(yī)學證據(jù)、配套的皮試液，但廠家無法提供。對此，可以在指導(dǎo)原則實施過程中等待廠家說明書的修訂，同時也考慮替換成不需要皮試的廠家或種類，以取消所有頭孢菌素類藥物皮試，為患者減輕經(jīng)濟負擔，減少不合理皮試結(jié)果帶來的用藥不當，促進抗菌藥物的合理使用。

3.3 部分藥品質(zhì)量仍需提高

我國已經(jīng)加強了對β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物高分子聚合物的監(jiān)測和生產(chǎn)工藝改進的指導(dǎo)，但不同廠家藥品仍存在過敏性的差異。醫(yī)療機構(gòu)作為質(zhì)量控制鏈的終端，只能在藥品儲存和使用過程中減少雜質(zhì)產(chǎn)生。對此，相關(guān)部門需進一步完善質(zhì)控標準，加強對高聚物檢測的推廣，藥企需對生產(chǎn)工藝研究改良，嚴格執(zhí)行良好生產(chǎn)規(guī)范[14]，減少過敏反應(yīng)的發(fā)生，保障用藥安全。