腸道菌群與雙相障礙發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展

從痛快 潘 苗

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心境障礙二科，河南新鄉(xiāng) 453000

雙相障礙（BD）影響著全球1%以上的人口[1]，該病始于青年，平均發(fā)病年齡約20 歲，包括情緒、精力和思維障礙，以躁狂或輕躁狂和抑郁的雙相情緒發(fā)作為特征，表現(xiàn)為精力水平和行為變化的反復(fù)發(fā)作。BD作為一種終生反復(fù)發(fā)作的疾病，往往會(huì)導(dǎo)致患者生活功能受損和生活質(zhì)量下降。在情緒障礙中，BD 是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的主要原因，其病理機(jī)制仍未完全闡明，目前常規(guī)藥物治療在維持癥狀和控制生活質(zhì)量方面往往不能令人滿意[2]。通過治療，BD 患者有可能達(dá)到完全緩解和無癥狀期，但在此期間，該病是潛伏的。在許多病例中，殘留癥狀和閾下癥狀普遍存在，生活功能難以完全恢復(fù)，特別是在多次發(fā)作之后[3]。目前普遍認(rèn)為腸道菌群對(duì)大腦功能的發(fā)展和維持至關(guān)重要。此外，動(dòng)物和臨床研究都有越來越多的證據(jù)表明，微生物群與各種精神、神經(jīng)及神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[4]。一些腸道菌群可以直接產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)[5]，如乳酸菌、雙歧桿菌可產(chǎn)生γ-氨基丁酸（GABA），大腸埃希菌、芽孢桿菌、酵母菌可產(chǎn)生去甲腎上腺素（NE），念珠菌、鏈球菌、大腸埃希菌、腸球菌可產(chǎn)生5-羥色胺（5-HT），乳酸菌、沙雷氏菌可產(chǎn)生多巴胺（DA），乳酸菌可產(chǎn)生乙酰膽堿，羅伊氏乳桿菌可產(chǎn)生組胺等，進(jìn)而參與精神障礙的發(fā)生和發(fā)展[6]。隨著測序技術(shù)的快速發(fā)展，關(guān)于腸道菌群與BD 的研究，特別是其在BD 發(fā)病機(jī)制中的潛在作用越來越受到關(guān)注。

1 微生物-腸-腦（MGB）軸

胃腸道是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，容納著數(shù)以百萬計(jì)的常駐微生物[7]，統(tǒng)稱為“腸道菌群”。腸道菌群調(diào)節(jié)大腦的發(fā)育和功能，大腦則通過神經(jīng)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群相互作用。這種雙向交流系統(tǒng)通常被稱為MGB 軸[8]。腸道菌群在MGB 軸中起重要的作用，通過上述途徑參與調(diào)節(jié)人體的健康。

2 BD 患者腸道菌群的變化

Lai 等[9]研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，雙相抑郁患者擬桿菌門豐度顯著降低，放線菌門和厚壁菌門豐度顯著升高。Hu 等[10]研究發(fā)現(xiàn)BD 主要與厚壁菌門和擬桿菌門的紊亂有關(guān)。與這一發(fā)現(xiàn)相一致的是，Zheng 等[11]發(fā)現(xiàn)BD 中厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門與對(duì)照組比較發(fā)生了改變。在菌屬水平上，擬桿菌屬、羅斯菌屬和糞球菌屬在BD 中與對(duì)照組比較發(fā)生了變化。Aizawa等[12]檢測了39 例BD 患者和58 例對(duì)照組糞便樣本中的雙歧桿菌和乳酸菌計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示乳酸菌計(jì)數(shù)與睡眠質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，雙歧桿菌計(jì)數(shù)和皮質(zhì)醇水平呈負(fù)相關(guān)。Zheng 等[11]發(fā)現(xiàn)BD 的α 多樣性指數(shù)比對(duì)照組降低。在之前樣本量較小的研究中，也觀察到較低的腸道菌群α 多樣性指數(shù)[10]。盡管上述研究結(jié)果存在一定差異，但結(jié)果均指向腸道菌群紊亂與BD 有關(guān)，提示腸道菌群可能在BD 的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用。

3 腸道菌群參與BD 發(fā)病機(jī)制

3.1 腸道菌群與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸

HPA 軸過度激活可導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)素釋放素（CRH）增加，而CRH 是應(yīng)激反應(yīng)時(shí)調(diào)控情緒、行為的重要激素，可引起焦慮、抑郁行為[13]。Sudo 等[14]對(duì)特異性無致病性（SPF）小鼠和無菌（GF）小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)慢性應(yīng)激實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GF 小鼠的血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇水平顯著高于SPF 小鼠，提示細(xì)菌的作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)HPA 軸的活性來實(shí)現(xiàn)的。該研究還表明，GF 小鼠在發(fā)育早期被定植SPF 小鼠的細(xì)菌后，HPA 軸反應(yīng)恢復(fù)正常。Belvederi 等[15]分析結(jié)果顯示，BD 與ACTH 和皮質(zhì)醇水平顯著升高有關(guān)，但與CRH 水平無關(guān)，最終結(jié)果表明進(jìn)行性HPA軸功能障礙可能是BD 患者認(rèn)知和臨床惡化的潛在機(jī)制。這些研究表明腸道菌群可能通過影響HPA 軸的激活，進(jìn)而對(duì)情緒及行為產(chǎn)生影響。

3.2 腸道菌群與免疫炎癥反應(yīng)

腸道菌群在抑郁障礙（MDD）、焦慮癥及物質(zhì)使用障礙中產(chǎn)生的代謝物可能會(huì)增加腸道和/或血腦屏障的通透性，以促進(jìn)炎癥標(biāo)志物的傳播，以及直接發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用[16]。Schluter 等[17]通過外周血白細(xì)胞動(dòng)力學(xué)將人類腸道菌群與免疫系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)聯(lián)系起來，研究表明微生物群能影響人體的系統(tǒng)免疫。最近的一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的缺失可以部分防止DA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑GBR12909 誘導(dǎo)的躁狂行為，這種效應(yīng)與細(xì)胞炎癥因子，如白細(xì)胞介素（IL）-6 和腫瘤壞死因子（TNF-α）水平降低、抗感染細(xì)胞因子（如IL-10）和神經(jīng)營養(yǎng)因子[腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長因子（NGF）]濃度升高有關(guān)，表明MGB 軸可能通過神經(jīng)免疫途徑參與動(dòng)物躁狂行為的發(fā)展。全身性炎癥和微生物群組成的改變也是導(dǎo)致雙相抑郁和MDD 等情緒障礙的可能原因[19]。另外，有報(bào)道稱患有全身性自身免疫性疾病的患者患BD 的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。炎癥性腸病的標(biāo)志物抗釀酒酵母抗體水平在BD 中上調(diào)，表明胃腸道在BD 的病理中具有重要作用[21]。Dai 等[22]的研究結(jié)果顯示某些益生菌能夠通過下調(diào)促炎癥性細(xì)胞因子TNF-α 和IL-6 來觸發(fā)IL-10 介導(dǎo)的抗感染反應(yīng)。這兩種促炎性細(xì)胞因子，以及IL-2 和IL-1β，都是抑郁狀態(tài)和其他心境障礙的關(guān)鍵參與者。

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的組織巨噬細(xì)胞，對(duì)維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和通過微生物相關(guān)的分子模式受體依賴及獨(dú)立機(jī)制清除病原體、死亡細(xì)胞和分子至關(guān)重要[23]。Haarman 等[24]首次使用正電子發(fā)射斷層掃描報(bào)道了BD 體內(nèi)的神經(jīng)炎癥狀態(tài)，活體小膠質(zhì)細(xì)胞特征顯示，與對(duì)照組比較，BD 患者海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活顯著增加。

3.3 腸道菌群與神經(jīng)遞質(zhì)

既往研究結(jié)果表明，人體內(nèi)的大多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)都可以由腸道細(xì)菌產(chǎn)生。例如，乳桿菌產(chǎn)生乙酰膽堿和GABA；雙歧桿菌也合成GABA；大腸埃希菌產(chǎn)生NE、5-HT 和DA；鏈球菌和腸球菌合成5-HT；芽孢桿菌產(chǎn)生DA 和NE[25]。人體中90%以上的5-HT 是在腸道中產(chǎn)生的，其傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)會(huì)影響情緒和行為[26]。5-HT 被認(rèn)為是心境障礙發(fā)病機(jī)制中最重要的生物底物[27]。GF 小鼠的紋狀體和海馬中5-HT 水平的改變，表明微生物群和5-HT 之間存在關(guān)聯(lián)[27]。DA 是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)，與情感、情緒、工作記憶、注意力、動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)勵(lì)、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及水和食物的攝入等過程有關(guān)[28]。抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)影響嚙齒類動(dòng)物的DA水平[29]。腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)全身和中樞神經(jīng)遞質(zhì)的濃度在BD 中發(fā)揮作用[5]。上述研究結(jié)果表明腸道菌群可能影響5-HT 等多種神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生及其在體內(nèi)的濃度，進(jìn)而在BD 中發(fā)揮作用。

3.4 腸道菌群與神經(jīng)可塑性及神經(jīng)營養(yǎng)

神經(jīng)可塑性是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)上的可修飾性。作為大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的關(guān)鍵區(qū)域，海馬和前額葉皮層（PFC）可以控制情緒、認(rèn)知和情緒功能[30]。臨床研究表明，MDD 患者的海馬和PFC 的體積減小[31]。抑郁動(dòng)物模型還觀察到海馬和前額葉突觸形態(tài)不規(guī)則，神經(jīng)發(fā)生功能障礙，并伴有5-HT 和BDNF 表達(dá)減少[32]。Tian 等[33]研究發(fā)現(xiàn)益生菌可逆轉(zhuǎn)海馬5-HT 及其前體5-HTP 的缺失，同時(shí)增加PFC 中BDNF 的水平，提示益生菌可以改善突觸信號(hào)通路和神經(jīng)元連接。應(yīng)用迷走神經(jīng)切斷術(shù)的研究報(bào)道了腸道菌群可能通過BDNF 的相關(guān)機(jī)制在神經(jīng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[34]。Fernandes 等[35]分析表明，抑郁、焦慮和躁狂發(fā)作等多種心境障礙可能與BDNF 表達(dá)降低有關(guān)。Sudo 等[14]的研究發(fā)現(xiàn)與SPF 小鼠比較，GF小鼠的BDNF 和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體水平降低。BDNF 和NMDA 與BD 的病理生理學(xué)有關(guān)[36]。

3.5 腸道菌群與遺傳

Bengesser 等[37]的研究結(jié)果表明，在緩解期和抑郁發(fā)作期，菌群多樣性是不同的。腸道菌群的多樣性和均勻性與ARNTL CpG 位點(diǎn)cg05733463 甲基化狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，ARNTL 甲基化是已知的調(diào)節(jié)單胺氧化酶A（MAOA）轉(zhuǎn)錄的基因。該研究認(rèn)為腸道菌群整體多樣性的改變代表了一種內(nèi)部環(huán)境因素，該因素對(duì)時(shí)鐘基因ARNTL 有表觀遺傳影響，而ARNTL 基因被認(rèn)為與BD 的發(fā)病有關(guān)。根據(jù)該研究的假設(shè)模型，通過這種機(jī)制，低菌群多樣性可能導(dǎo)致ARNTL 和MAOA 基因表達(dá)減少，從而促進(jìn)躁狂發(fā)生[37]。因此，可以設(shè)想ARNTL 基因的表達(dá)和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解/激活是相互關(guān)聯(lián)的，并與BD 典型的情緒波動(dòng)有關(guān)[38]。

3.6 腸道菌群與神經(jīng)影像

從結(jié)構(gòu)的角度來看，GF 動(dòng)物大腦中特定區(qū)域的變化與特定的轉(zhuǎn)基因代謝物有關(guān)。例如，BDNF 的水平，這是大腦中突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，在GF 小鼠的皮層和海馬中降低[14]。Ong 等[39]在小鼠身上進(jìn)行的一項(xiàng)體外彌散張量成像研究表明，特定飲食小鼠的腸道菌群與大腦微結(jié)構(gòu)的差異有關(guān)，特別是腦白質(zhì)的完整性。Janik 等[40]的研究結(jié)果表明，口服鼠李糖乳桿菌可在不同的給藥時(shí)間內(nèi)提高7T 動(dòng)物中樞谷氨酸、谷氨酰胺、總N-乙酰天門冬氨酸和GABA水平。益生菌的使用對(duì)與情緒和記憶加工有關(guān)的大腦活動(dòng)和功能連接存在一定的影響[41]。

4 小結(jié)和展望

現(xiàn)有研究表明腸道菌群與BD 之間關(guān)系密切，但研究結(jié)果有限且存在差異。本文基于腸道菌群與BD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究，主要從HPA 軸、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)可塑性及神經(jīng)營養(yǎng)等方面闡述腸道菌群在BD 發(fā)生發(fā)展中的可能作用機(jī)制。腸道菌群在BD中的變化，受到樣本量小、混雜因素多、研究方法不一等的限制，其結(jié)果存在差異，尚需設(shè)計(jì)良好、研究方法一致、混雜因素控制嚴(yán)格、隨訪周期長的縱向研究，可結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、宏基因組學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)等技術(shù)，以增加對(duì)MGB 軸通路的理解，為探究BD的病因、診斷及鑒別診斷、治療提供新思路。