抑郁癥與腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的研究進(jìn)展

王雪靈， 劉欣然， 李澤平，2

(1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部，南昌 330031； 2.倫敦瑪麗女王大學(xué)化學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院，英國(guó) 倫敦，E1 4NS)

抑郁癥是以顯著而持久性的心境低落為主要臨床特征的一種心理障礙性疾病。抑郁癥發(fā)病率較高，預(yù)計(jì)2020年將成為第二大疾病，但抑郁癥受多方面因素的影響，迄今病因仍不明了。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)與阿爾茨海默病[1]、精神分裂癥[2]、帕金森病[3]等多種精神性疾病有關(guān)。近年來，抑郁癥中BDNF的相關(guān)研究已成為熱門話題，本文對(duì)抑郁癥中BDNF的相關(guān)研究綜述如下。

1 BDNF的理化特征及其功能

BDNF是一種腦內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，與其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域內(nèi)廣泛分布，在維持神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化中起重要作用，并且在損傷后的新神經(jīng)元和突觸的生長(zhǎng)、分化中也扮演重要角色。在抑郁癥患者血清中，BDNF的水平顯著下降，并且大量的抗抑郁癥藥物能通過提高血清BDNF水平來改善抑郁癥情況。BDNF與酪氨酸激酶受體B(TrkB)結(jié)合后激活三個(gè)與細(xì)胞增殖及腫瘤發(fā)生密切相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括磷脂酶C(PLC)途徑、磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸激酶(PI3K/AKT)途徑和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑[1]。但BDNF與抑郁癥的具體作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)議；同時(shí)發(fā)現(xiàn)BDNF與NF-κB等其他抑郁癥病理生理學(xué)信號(hào)因子間的相互作用，對(duì)抑郁癥有改善作用，有利于指導(dǎo)新型速效抗抑郁藥物的研發(fā)。

2 BDNF治療抑郁癥的主要通路

2.1 BDNF-TrkB-Ras-Raf-MEK-ERK通路 生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，激活酪氨酸激酶通過銜接蛋白把信號(hào)傳遞給Ras蛋白以形成Ras-GTP，而后直接與Raf相結(jié)合，形成一個(gè)短暫的膜錨定信號(hào)。活化的Raf磷酸化促分裂原激活蛋白激酶(MEK)的環(huán)上的絲氨酸殘基并將其激活。活化的MEK激活促分裂原激活的蛋白激酶(ERK)，最終磷酸化為與胞質(zhì)和胞膜相連的底物。ERK還可快速轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核并通過磷酸化的方式激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1(AP-1)、SAP等其他涉及增殖反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄分子，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞增殖的目的[4]。

2.2 BDNF-TrkB-PI3K-AKT通路 該通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)周期中參與細(xì)胞的凋亡?；罨腜I3K產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸，該物質(zhì)有磷酸化AKT的生理作用，細(xì)胞內(nèi)該物質(zhì)水平升高的同時(shí)，細(xì)胞質(zhì)膜上出現(xiàn)大量PDK1和AKT，激活的AKT進(jìn)一步激活下游包括mTOR在內(nèi)的多個(gè)靶點(diǎn)。不僅如此，AKT的下游還同時(shí)存在一個(gè)抑制因子PTEN。2018年沃替西汀抗抑郁實(shí)驗(yàn)成功建立了一個(gè)慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激性(chronic unpredictable mild dtress,CUMS)小鼠模型，并用Western結(jié)果證明，持續(xù)性的應(yīng)激會(huì)對(duì)CUMS小鼠海馬腦區(qū)內(nèi)BDNF及下游的TrkB、PDK1、AKT的蛋白表達(dá)產(chǎn)生影響。與對(duì)照組相比，應(yīng)激小鼠BDNF下游信號(hào)通路蛋白表達(dá)水平顯著減少。同時(shí)，用BDNF受體拮抗劑K252a處理后，CUMS模型小鼠出現(xiàn)與應(yīng)激處理后一樣結(jié)果，即使再加入沃替西汀處理后，其表達(dá)下降水平也無任何改善。此結(jié)果提示，沃替西汀通過BDNF/TrkB途徑，上調(diào)AKT/mTOR信號(hào)通路水平，拮抗CUMS引發(fā)的抑郁行為，證明了BDNF參與抑郁癥的作用機(jī)制[5]。

3 經(jīng)典藥物研究

3.1 五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類藥物

3.1.1 艾司西酞普蘭 艾司西酞普蘭作為輔助藥物治療缺血性腦卒中伴抑郁,其作用機(jī)制與提高血清BDNF水平有關(guān)。實(shí)驗(yàn)選用成年SD大鼠,CUMS模型,造模56 d。造模28 d后通過體質(zhì)量和行為學(xué)評(píng)估,篩選抑郁樣發(fā)病大鼠；實(shí)驗(yàn)員對(duì)處理過的卒中小鼠對(duì)照組服用帕羅西汀和實(shí)驗(yàn)組服用艾司西酞普蘭，發(fā)現(xiàn)服用艾司西酞普蘭組抑郁癥治愈率高于對(duì)照組，且血清中BDNF含量也高于對(duì)照組。對(duì)于艾司西酞普蘭治療缺血性腦卒中伴抑郁臨床療效的研究可以推測(cè)出BDNF與抑郁癥的形成有關(guān)，為進(jìn)一步研究缺血性腦卒中伴抑郁的治療提供可行方向[6]。艾司西酞普蘭可調(diào)節(jié)tPa-BDNF-TrkB通路關(guān)鍵因子的表達(dá)水平，改善通路功能，發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。CUMS模型的小鼠海馬各亞區(qū)BDNF、tPA、TrkB的表達(dá)顯著下降，造成BDNF裂解通路的功能紊亂，經(jīng)艾司西酞普蘭抗抑郁后回升，改善通路功能[7]。BDNF可以作為艾司西酞普蘭治療抑郁癥的潛在生物指標(biāo)和治療靶標(biāo)。

3.1.2 舍曲林 舍曲林是一種選擇性地抑制神經(jīng)元回收5-羥色胺(5-HT)的氨基萘衍化物。作為氟西丁、哌羅西、氟伏草胺、西太羅哌等 5 種 SSRI之中選擇性最強(qiáng)的藥物，舍曲林能顯著抑制突觸前膜神經(jīng)元重新攝取5-HT。根據(jù)單胺理論研究的相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]所提及的抑郁癥病因可知，如果能改善提高5-HT與去甲腎上腺素水平，就能顯著改善抑郁情緒。舍曲林對(duì)突觸前膜的功能的抑制，可增加突觸間隙的5-HT濃度，延長(zhǎng)其對(duì)突觸后膜受體的作用，達(dá)到間接治療抑郁癥的目的。

3.2 非SSRI類藥物 氯胺酮作為一種非競(jìng)爭(zhēng)性谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可在2 h內(nèi)引起快速抗抑郁反應(yīng)，部分患者可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)2周[10]。對(duì)于氯胺酮的作用機(jī)制有兩種假設(shè)：一種假設(shè)認(rèn)為，抑制性中間神經(jīng)元上有NMDA受體，結(jié)合后可以抑制興奮性網(wǎng)絡(luò)，阻斷NMDA受體可以降低中間神經(jīng)元的活性，最終導(dǎo)致抑制作用減少；另一個(gè)假設(shè)認(rèn)為，氯胺酮作為快速行為效應(yīng)的潛在基礎(chǔ)具有更多地突出特異性作用。有研究[11-12]表明，低劑量的氯胺酮在靜息時(shí)阻斷NMDA受體，導(dǎo)致對(duì)下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞具有特異性作用，即阻斷自發(fā)性NMDA受體導(dǎo)致真核延伸因子(eEF2)激酶的抑制，并導(dǎo)致eEF2磷酸化的減少，其抑制蛋白質(zhì)翻譯，導(dǎo)致BDNF上調(diào)。

4 合并增效藥和新藥物

4.1 阿立哌唑增效艾司西酞普蘭 主要治療難治性老年抑郁癥，艾司西酞普蘭是一種臨床常規(guī)使用的抗抑郁藥。一項(xiàng)研究[12]對(duì)60例難治性老年抑郁癥患者常規(guī)使用艾司西酞普蘭進(jìn)行藥物治療，按照療程連續(xù)使用12周后抑郁情緒依然未得到改善，聯(lián)合使用阿立哌唑進(jìn)行增效治療，繼續(xù)連續(xù)使用同樣的療程后觀察效果，并用阿立哌唑增效艾司西酞普蘭后第1、4、8、12周的臨床效果進(jìn)行對(duì)比綜合評(píng)估，結(jié)果表明，在常規(guī)療程12周后，患者治療效果有效率達(dá)85.11%。有研究[13]表明，阿立哌唑增效艾司西酞普蘭在治療難治性老年抑郁癥患者中效果顯著，患者神經(jīng)功能恢復(fù)、生活質(zhì)量大大提高，可以作為臨床藥物選擇使用。

4.2 阿戈美拉汀 主要治療老年性腦卒中后抑郁，阿戈美拉汀主要在臨床用于治療成人抑郁癥，雖然機(jī)制尚未明確，但有研究[14]證明，其能阻斷5-HT的一類受體。因?yàn)槠洳挥绊懮窠?jīng)細(xì)胞外的5-HT水平，并且具有抗焦慮和調(diào)整睡眠周期節(jié)律的作用而廣泛用于老年患者。有研究[15]將臨床選取的老年人腦卒中后抑郁患者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組給予常規(guī)聯(lián)合使用舍曲林和治療腦血管病性藥物，同時(shí)給予實(shí)驗(yàn)組阿戈美拉汀聯(lián)合治療腦血管病藥物。該研究選擇Barthel指數(shù)評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)以及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)這三項(xiàng)指數(shù)來評(píng)估聯(lián)合用藥后腦卒中患者抑郁癥的治療療效，并選擇第1、2、4、6周的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比觀察。有結(jié)果證實(shí)，阿戈美拉汀聯(lián)合常規(guī)腦血管病治療藥物在治療老年性腦卒中后抑郁也有顯著效果[16]。

4.3 氯胺酮結(jié)合利魯唑 氯胺酮結(jié)合利魯唑可以增強(qiáng)氯胺酮反應(yīng)的維持，利魯唑是一種FDA批準(zhǔn)的用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物。研究[17-18]未發(fā)現(xiàn)，利魯唑在4周內(nèi)延長(zhǎng)氯胺酮的最初抗抑郁作用。有研究[19]顯示，氯胺酮復(fù)發(fā)預(yù)防策略包括傳統(tǒng)抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑，抗精神病藥物、電驚厥療法、循證心理治療等。

4.4 舍曲林聯(lián)合阿立哌唑 舍曲林聯(lián)合阿立哌唑可顯著上調(diào)大鼠腦部的 BDNF-cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding, CREB)和 BDNF 水平。阿立哌唑能改善伴發(fā)性抑郁癥，通過下調(diào)異?？哼M(jìn)的多巴胺、激動(dòng)5-HTA受體和拮抗5-HT2A受體達(dá)到治療陽性和陰性癥狀降低疾病復(fù)發(fā)率，改善認(rèn)知病變的目的。選擇性5-HT再攝取抑制藥SSRIs中的舍曲林，已有研究[20-21]證實(shí)能改善前額葉皮質(zhì)下功能，增加 D1 遞質(zhì)，兩種藥物聯(lián)用，用于治療各類精神分裂癥并改善伴發(fā)的抑郁癥狀，同時(shí)在聯(lián)合用藥的安全性上，兩種藥物有較低的相互影響作用。為探討 SSRI 聯(lián)合抗精神病藥物對(duì)CREB信號(hào)通路的影響，大鼠分別腹腔注射阿立哌唑、舍曲林、阿立哌唑+舍曲林及奧氮平和不含藥物的溶液，結(jié)果顯示，聯(lián)合組顯著增加大鼠的海馬區(qū)BDNF平均熒光強(qiáng)度和蛋白水平，但在其他組未觀察到對(duì)BDNF水平的影響[22]。另外，不同組處理對(duì)額皮質(zhì)中的 BDNF 水平無影響。聯(lián)合組顯著增加了海馬和額皮質(zhì)的CREB磷酸化，而單獨(dú)藥物處理對(duì) CREB 磷酸化無影響。聯(lián)合組顯著增加大鼠的海馬和額皮質(zhì)中CREB和TrkB的mRNA 表達(dá)水平以及 AKT 的磷酸化。舍曲林聯(lián)合抗精神病藥(阿立哌唑)可顯著上調(diào)大鼠腦部的 CREB 和 BDNF 水平，并且參與調(diào)節(jié) BDNF-CREB-AKT 信號(hào)通路及相關(guān)分子[22]。

5 中藥抗抑郁作用

5.1 金花茶葉水提取物 金花茶藥用葉部位含有較多抗抑郁作用相關(guān)活性成分。研究人員采用不同處理方法加工制備金花茶葉子粉末，并對(duì)其中與抗抑郁相關(guān)的單體活性成分進(jìn)行分析與鑒定。以昆明小鼠和SD大鼠作為研究對(duì)象，系統(tǒng)地研究了金花茶提取物對(duì)抑郁模型動(dòng)物的行為及生理水平的影響及其防治抑郁癥的潛在作用機(jī)制。有研究[23]顯示，該提取物中與抗抑郁作用相關(guān)的單體活性成分可能為槲皮素、蘆丁、咖啡因、L-茶氨酸和人參皂苷Rgl。免疫組織化學(xué)和HE染色結(jié)果進(jìn)一步證明,各劑量金花茶提取物能夠顯著提高CUMS實(shí)驗(yàn)大鼠海馬各區(qū)域神經(jīng)元BDNF的表達(dá),從而顯著改善海馬結(jié)構(gòu)的病理損傷。上述結(jié)果揭示，金花茶提取物可能通過調(diào)控HPA軸系統(tǒng)、單胺能系統(tǒng)、抗氧化系統(tǒng)介導(dǎo)發(fā)揮其體內(nèi)抗抑郁功效，并通過調(diào)控PKA-CREB信號(hào)通路上調(diào)分化型PC12細(xì)胞內(nèi)BDNF基因表達(dá),從而以神經(jīng)保護(hù)方式起到防治抗抑郁作用。有研究[24]基于微切助互作技術(shù)的優(yōu)化處理得到了含有較高活性成分的金花茶水提取物,揭示了其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平上的抗抑郁作用及劑量安全性,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)金花茶提取物是通過對(duì)線粒體凋亡通路和PKA-CREB-BDNF信號(hào)通路的雙向調(diào)控發(fā)揮抗抑郁作用,為金花茶在抑郁癥的臨床治療及深入研究奠定了理論基礎(chǔ)。

5.2 柴歸方提取物 柴歸方提取物在治療抑郁癥方面有顯著優(yōu)勢(shì)，在治療主癥的同時(shí)，還具有改善胃腸功能和性功能障礙的藥效特點(diǎn)。研究人員建立CUMS抑郁癥模型大鼠并測(cè)定血清樣本中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HAP軸相關(guān)激素、胃腸功能相關(guān)激素及性功能相關(guān)激素。結(jié)果顯示出三個(gè)明確的藥物作用效果：①柴歸方提取物可改善因5-HT和NE代謝途徑異常導(dǎo)致的5-HT、NE降低以及HPA軸功能亢進(jìn)現(xiàn)象，其抗抑郁作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)5-HT和NE代謝途徑、HPA軸功能亢進(jìn)有關(guān)。②在治療抑郁癥同時(shí)未引起便秘、胃腸不適合及性欲降低作用,并可改善上述CUMS抑郁大鼠伴發(fā)癥狀。③無停藥反應(yīng),并可在一定程度上降低CUMS抑郁大鼠治愈后抑郁樣癥狀的復(fù)發(fā)率[25]。

總之，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的BDNF，在維持神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化中起重要作用，并且在損傷后的新神經(jīng)元和突觸的生長(zhǎng)、分化中扮演重要角色。一些抗抑郁癥藥物如艾司西酞普蘭、氯胺酮可通過提高血清BDNF水平，改善抑郁癥。其中聯(lián)合用藥如舍曲林聯(lián)合阿立哌唑可顯著上調(diào)大鼠腦部的 CREB 和 BDNF 水平。近年來，中藥復(fù)方在治療抑郁癥上的臨床作用效果也逐漸受到重視，因?yàn)槠淠芗骖櫼钟舭Y狀和胃腸道、性功能等癥狀，不僅有明確的治療效果，還極大地改善抑郁癥患者的生活質(zhì)量，提高了臨床治療的順應(yīng)性[24]。