帕博利珠單抗致大皰性類天皰瘡1例

張曉艷，隋東江，熊維維，王 東，張靜瑜，王瑞艷（.空軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥科，北京 0043；.空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京 0043）

1 臨床資料

患者，男性，79歲，因“全身紅斑大皰、血皰糜爛伴瘙癢7個月，加重20 d”于2020年11月16日入院。患者因尿路上皮癌、肺轉(zhuǎn)移癌于2020年1月19日– 9月22日予以帕博利珠單抗（默沙東公司，規(guī)格：100 mg : 4 mL，批號：S006648）100 mg，q 21 d，ivgtt。患者自2020年4月軀干四肢陸續(xù)出現(xiàn)散在紅斑丘疹、水皰伴瘙癢，患者自行外用甘油，皮疹散在且反復(fù)消退及出現(xiàn)。2020年10月20日起皮疹逐漸加重，蔓延至前胸，后背，腹部，雙側(cè)腹股溝，四肢，上述部位出現(xiàn)廣泛水腫性紅斑，水皰及血皰，大皰松弛及糜爛，伴瘙癢和明顯疼痛。我院門診查血清BP180抗體陽性，診斷為大皰性類天皰瘡入院。入院查體：口腔頰黏膜可見散在潰瘍面。前胸、腹部、后背、雙側(cè)腹股溝、四肢屈側(cè)可見廣泛紅斑、水皰、大皰、血皰，皰液清亮，皰壁松弛易破，多數(shù)大皰已破裂，漏出較多糜爛面，部分糜爛面有少量滲液，結(jié)痂皮損面積大于體表面積30%。入院診斷：大皰性類天皰瘡、雙肺轉(zhuǎn)移癌PD-1抗體治療后、尿路上皮癌術(shù)后。

入院后行皮膚病理檢查示表皮增生水腫，可見表皮下有皰形成，皰內(nèi)可見大量嗜酸性粒細(xì)胞；真皮淺層血管周圍有明顯炎細(xì)胞浸潤，以單核細(xì)胞為主，見大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；免疫熒光IgG、C3真表皮交界處線狀陽性；IgA、IgM陰性。病理診斷為大皰性類天皰瘡。進(jìn)一步查腫瘤相關(guān)檢查，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原CA19-9、CA-125、CA15-3、CA72-4，細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶均正常。全身PET-CT與2020年1月10日的PET-CT對比，原雙肺多發(fā)高代謝轉(zhuǎn)移瘤未見明確顯示，提示前期免疫治療有效，腫瘤治療后達(dá)到臨床完全緩解，全身其余部位未見典型惡性腫瘤樣高代謝病灶。故可排除副腫瘤性天皰瘡?；颊叽_診后予甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，qd，ivgtt），口服米諾環(huán)素片（50 mg，bid），奧美拉唑鎂腸溶片（20 mg，qd）、替普瑞酮膠囊（50 mg，tid）、碳酸鈣D3片（500 mg，bid）、骨化三醇膠丸（0.25 μg，bid）、鋁鎂加混懸液（15 mL，tid）等藥物治療。同時予氯己定溶液和碳酸氫鈉溶液漱口，皮膚糜爛面予依沙吖啶溶液濕敷，黃連氧化鋅霜外用；水皰處外用爐甘石洗劑和哈西奈德溶液；紅斑處外用糠酸莫米松乳膏，血痂處外用復(fù)方多粘菌素B軟膏。經(jīng)治療3 d后皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)，軀干四肢大部分水皰、大皰吸收干癟，少量新發(fā)綠豆?fàn)畲笮∷?，糜爛面干燥結(jié)痂，紅斑顏色變淡。第4天已無新發(fā)水皰。第8天水皰已全部吸收干癟，全身糜爛面均干燥結(jié)痂，大部分痂皮脫落，遺留暗紅色色素沉著斑。入院第10天，患者皮疹進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍改為口服制劑并逐漸減量（每隔2 ～ 3周減量4 mg）。隨訪4月余，患者病情穩(wěn)定，皮疹無反復(fù)，甲潑尼龍劑量仍逐漸減量，2021年4月20日起甲潑尼龍減量至32 mg，qd。

2 討論

帕博利珠單抗是較早上市的一種程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制劑，可阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-L1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答，增強T細(xì)胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到治療目的。此藥在臨床試驗及臨床使用中均取得了較好效果，多個國家的抗腫瘤指南中推薦使用該藥，開啟了腫瘤免疫治療的時代[1-5]。然而免疫檢查點抑制劑在增強免疫系統(tǒng)引起T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的同時也會使T細(xì)胞攻擊體內(nèi)的正常細(xì)胞，引起一系列模仿自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)，這些情況被稱為免疫相關(guān)性不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[1-3]。本文就帕博利珠單抗引起的1例大皰性類天皰瘡進(jìn)行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

帕博利珠單抗為免疫檢查點抑制劑，可能異常增強自身正常的免疫反應(yīng)，并可能導(dǎo)致與自身免疫性疾病類似的毒性反應(yīng)[1-4]。免疫相關(guān)性毒性反應(yīng)通常會累及全身多個系統(tǒng)，影響范圍廣，有時可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件[5-7]。據(jù)報道[8]PD-1抑制劑應(yīng)用導(dǎo)致的皮疹，早期常表現(xiàn)為瘙癢或非典型的斑丘疹，黏膜受累較少見。直接免疫熒光顯示真表皮交界處IgG和C3線性沉積。有時可檢測到BP230抗體，酶聯(lián)免疫吸附試驗是最為常用的可檢測到表真皮成分BP180抗體的方法。本例患者BP180抗體陽性，且病理也為典型大皰性類天皰瘡表現(xiàn)。

本例患者應(yīng)用帕博利珠單抗過程中反復(fù)出現(xiàn)紅斑、皮疹、水皰，并逐漸加重至全身爆發(fā)大皰樣皮損改變，停藥及激素等對癥治療后，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。根據(jù)諾氏藥品不良反應(yīng)評估量表[9]，對藥品不良反應(yīng)及藥害事件關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價：大皰性類天皰瘡是在使用可疑藥物帕博利珠單抗后發(fā)生的，與用藥具有時間相關(guān)性（2分）；在帕博利珠單抗周期性治療間歇，皮疹可緩解（1分）；并于用藥后再次出現(xiàn)大皰性類天皰瘡（2分）；不存在其他原因能單獨引起大皰性類天皰瘡（2分）；隨著帕博利珠單抗長達(dá)9個月的應(yīng)用，患者皮疹逐漸加重，直至全身廣泛水皰、血皰伴潰破糜爛（1分）；PD-1抑制劑可能引起免疫相關(guān)的大皰性類天皰瘡，存在客觀證據(jù)證實該反應(yīng)（1分），總分為9分，考慮本例患者的大皰性類天皰瘡與帕博利珠單抗的關(guān)聯(lián)性判定結(jié)果為“肯定”。

2.2 作用機制

PD-1抑制劑誘發(fā)類天皰瘡的作用機制尚不明確。類天皰瘡為自身免疫性大皰性皮膚病，PD-1抑制劑通過阻斷相關(guān)通路、增強機體抗腫瘤免疫效應(yīng)而發(fā)揮抗腫瘤作用，可打破人體原有免疫耐受，引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)[10-12]。

不同于其他傳統(tǒng)藥物所誘導(dǎo)的大皰性類天皰瘡，抗PD-1相關(guān)的大皰性類天皰瘡在停藥后仍可能持續(xù)數(shù)月，PD-1抑制劑誘發(fā)大皰性類天皰瘡的潛伏期更長，通常在開始治療5 ～ 8個月后出現(xiàn)大皰性皮損，部分病例甚至超過20個月。這可能與其在體內(nèi)的持續(xù)免疫活化效應(yīng)有關(guān)[11]，PD-1抑制劑誘發(fā)類天皰瘡的遲發(fā)效應(yīng)既可能因為藥物本身作用持久，也可能是PD-1抑制劑誘發(fā)大皰性類天皰瘡的機制涉及某發(fā)病機制中的關(guān)鍵節(jié)點，一旦觸發(fā)，即形成正反饋循環(huán)，不能自行停止。

2.3 臨床建議

帕博利珠單抗的作用機制改變了惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀[13-15]，但越來越多的患者出現(xiàn)irAEs。盡管帕博利珠單抗免疫相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率并不高，但若累及全身多個系統(tǒng)，則影響范圍廣。本例患者發(fā)生的大皰性類天皰瘡為潛在致命性疾病，若不及時處理可能危及生命。

盡管繼續(xù)使用抗PD-1藥物可能加重大皰性類天皰瘡，但是停用并不能使其完全緩解，這些患者可能仍需要間斷或持續(xù)進(jìn)行大皰性類天皰瘡的治療。治療上根據(jù)病情的嚴(yán)重程度可選擇局部或系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)應(yīng)用可改善類天皰瘡的預(yù)后，使病死率降至25% ～ 45%。在聯(lián)合其他輔助療法之后，病死率小于10%。類天皰瘡的死因復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為以呼吸道感染和激素副作用為主，也有學(xué)者認(rèn)為類天皰瘡的預(yù)后與全身衰竭、冠心病有關(guān)。少數(shù)患者死于長期系統(tǒng)應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑的并發(fā)癥，感染是最常見的致死因素[12]。

綜上，在帕博利珠單抗治療腫瘤過程中，需早期識別和管理可能遇到的皮膚不良反應(yīng)，關(guān)注大皰性類天皰瘡發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)、病理特征，準(zhǔn)確診斷和治療，減少對患者生活質(zhì)量及腫瘤治療進(jìn)程的影響，降低預(yù)后風(fēng)險，延長患者生存期。