帕金森病自主神經(jīng)功能障礙研究進(jìn)展

張銘晴 姜亞軍

帕金森?。≒D）是僅次于阿爾茲海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，60 歲以上人群發(fā)病率約為1%[1]，以震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙為主要臨床特征。此外，自主神經(jīng)功能障礙常出現(xiàn)于PD 的各個(gè)階段，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本文就PD 自主神經(jīng)功能癥狀及其相關(guān)治療研究概況綜述如下。

1 心血管功能障礙

PD 心血管功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與PD 病理改變相關(guān)。主要臨床癥狀為直立性低血壓、餐后低血壓、平臥位高血壓等。低血壓會增加PD患者跌撲風(fēng)險(xiǎn)，直立性低血壓可能與短暫性認(rèn)知障礙發(fā)生相關(guān)，慢性平臥位高血壓可能與腦梗死、心肌梗死相關(guān)[2]。

1.1 直立性低血壓 直立性低血壓（orthostatic hypotension）指在平臥休息后，直立或直立傾斜至少60°后的3min 內(nèi)，收縮壓下降≥20mmHg（1mmHg=0.133kPa），或舒張壓下降≥10mmHg；平臥高壓患者收縮壓下降≥30mmHg[3]。Palma 等[4]研究中，直立性低血壓的發(fā)病率在PD 患者中占30%～50%，而有癥狀的約16%。但因抗PD 藥物對心血管方面的副作用，其患病率不明。直立性低血壓亦是所有自主神經(jīng)功能障礙癥狀中最顯著最危險(xiǎn)的癥狀，增加了跌撲風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致意外事件發(fā)生[5]。

臨床表現(xiàn)：（1）腦低灌注癥狀如頭暈，視覺障礙（視物模糊，顏色改變，短暫性失明，灰視等）；（2）肌肉灌注不足癥狀如頭痛，頸肩部“衣架痛”（‘coat hanger’ache），腰背痛；（3）低血壓引起的癥狀如疲勞，胸痛，呼吸困難，跌倒等。部分患者因適應(yīng)低血壓而無相關(guān)癥狀，僅在悶熱環(huán)境、進(jìn)食、高強(qiáng)度運(yùn)動、服用降壓藥（包括部分抗PD 藥物）等因素下誘發(fā)。

PD 患者的直立性低血壓處理：應(yīng)首先評估現(xiàn)有的治療方案，盡量減少或消除可能導(dǎo)致直立性低血壓的藥物因素。其次治療PD 直立性低血壓首選非藥物療法，包括：如攝入足夠的液體和鹽、避免高強(qiáng)度的運(yùn)動及高熱環(huán)境[6]、飯后腹壓帶束腹[7]、穿長筒襪、快速飲冷水（230mL 左右）、反手動作[8]（countermaneuver）頭高位睡眠姿勢等。在非藥物療法無效或病情嚴(yán)重有暈厥病史情況下的患者，可使用藥物進(jìn)行干預(yù)。常用治療直立性低血壓的藥物主要分為作用于交感神經(jīng)傳出通路（如屈西多巴、育亨賓、多潘立酮等）、作用于血管（如米多君、依替福林等）、作用于血容積（如氟氫可的松、促紅細(xì)胞生成素、去氨加壓素等）等三類[9]。常用于治療體位性低血壓的藥物包括氟氫可的松、米多君、屈西多巴；去氨加壓素、奧曲肽、哌甲酯、育亨賓等可用于治療難治性直立性低血壓。大多數(shù)藥物會引起夜間高壓，可通過提前服藥時(shí)間來減輕藥物副作用。

1.2 餐后低血壓 餐后低血壓可在進(jìn)食后15min 內(nèi)發(fā)作，持續(xù)時(shí)間可達(dá)3h，碳水化合物較蛋白質(zhì)和脂肪更易誘發(fā)餐后低血壓，故常因進(jìn)食大量碳水化合物后發(fā)作。一項(xiàng)Meta 分析顯示PD 患者餐后低血壓發(fā)病率（107/201）較正常健康人群（32/136）明顯增高[10]。健康人可通過心臟和局部的血流動力學(xué)代償，PD 患者代償機(jī)制受損導(dǎo)致餐后低血壓。餐后低血壓會加重直立性低血壓，尤其在早餐或過飽時(shí)。

餐后低血壓首選的非藥物治療與直立性低血壓相似，注意少食多餐、限制碳水化合物的攝入，必要時(shí)使用腹壓帶。在非藥物治療無效時(shí)，飯前口服奧曲肽和咖啡因可預(yù)防餐后低血壓[9]。

1.3 平臥（夜間）高血壓 平臥高血壓指平臥時(shí)血壓>150/90mmHg[6]，因多發(fā)于夜間，故又稱夜間高血壓。有研究表明，平臥高血壓在PD 患者中有明顯癥狀的占34%[11]，常與體位性低血壓同時(shí)出現(xiàn)。臨床治療平臥高血壓與體位性低血壓并見的患者，因體位性低血壓導(dǎo)致的跌撲和暈厥較平臥高血壓更危險(xiǎn)，一般優(yōu)先體位性低血壓的治療[2]，同時(shí)評估平臥高血壓的病情。當(dāng)平臥高血壓癥狀明顯或收縮壓＞160～180mmHg 時(shí)，須治療[12]。首先平臥時(shí)應(yīng)抬高頭部，藥物治療首選血管緊張素酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，推薦卡托普利25mg 或氯沙坦50mg 睡前口服[13]，外用也可使用經(jīng)皮硝酸甘油貼劑[6]。

2 胃腸道功能障礙

近年來，多認(rèn)為PD 患者胃腸道功能障礙與腸神經(jīng)系統(tǒng)及腸道微生物菌群相關(guān)。胃腸道功能障礙癥狀包括流涎、口腔干燥、吞咽障礙、胃動力功能障礙、營養(yǎng)不良、便秘等。

2.1 流涎/口腔干燥 PD 患者流涎并非單純因?yàn)橥僖悍置谶^多，相反大部分PD 患者因多巴胺消耗導(dǎo)致唾液分泌減少造成口腔干燥[13]，造成流涎的主要原因是口咽運(yùn)動遲緩、不協(xié)調(diào)，故可通過增加患者有意識的吞咽來減輕流涎癥狀，如咀嚼口香糖或吮吸硬糖。藥物治療通過減少唾液分泌來緩解癥狀，如口服抗膽堿能藥物甘羅溴銨、1%阿托品滴眼液一滴1～2次/日；唾液腺注射肉毒桿菌等方式。流涎、口腔干燥也會對PD 患者的口腔健康造成負(fù)擔(dān)，加之PD 患者日?？谇磺鍧嵶o(hù)理存在困難，常導(dǎo)致口腔牙齦相關(guān)的疾病。

2.2 吞咽障礙 一項(xiàng)Meta 分析中，吞咽困難在PD患者中非常普遍，發(fā)病率為11%～60%[16]。吞咽困難常會造成誤吸，導(dǎo)致上呼吸道感染和吸入性肺炎，且PD 患者多為老年人群體，極大降低患者的生活質(zhì)量，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前PD 患者吞咽障礙可通過教導(dǎo)患者安全的吞咽動作和技巧來緩解癥狀，減少誤吸概率，也可通過鍛煉呼吸肌、視頻輔助吞咽等方式[17]。關(guān)于藥物療法，左旋多巴的療效存在爭議；手術(shù)切開治療環(huán)咽功能障礙，或肉毒桿菌毒素注射仍缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

2.3 胃動力功能障礙 胃動力功能障礙以胃排空延緩為主要特征，表現(xiàn)為惡心嘔吐，早飽，餐后飽腹感，胃脹，腹脹等，在長期胃動力功能障礙的情況下，會導(dǎo)致營養(yǎng)不良及體質(zhì)量減輕。胃動力功能障礙雖發(fā)病率高，約占PD 患者的70%～100%，但并非所有人均有癥狀[18]。對PD 患者而言，除以上癥狀，胃腸動力功能障礙還會影響抗PD 藥物如左旋多巴的吸收，造成PD 癥狀波動，對PD 患者的日常生活造成更大負(fù)擔(dān)。因此，有吞咽障礙或胃動力功能障礙的患者，推薦選用不經(jīng)胃腸道給藥的方式，如經(jīng)皮、皮下注射、肌肉注射、直腸灌藥等來減輕吞咽功能負(fù)擔(dān)，且不影響藥物療效。

2.4 便 秘 便秘是PD 患者最常見的癥狀，發(fā)病率約80%～90%，且先于PD 典型運(yùn)動癥狀的出現(xiàn)[15]。其發(fā)病機(jī)制不明，但便秘是許多抗PD 藥物的副作用。盆底肌訓(xùn)練是目前的治療標(biāo)準(zhǔn)[19]，多巴胺類藥物及皮下注射阿波嗎啡缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。

3 泌尿功能障礙

PD 患者泌尿功能障礙發(fā)生機(jī)制尚不明，且易與其他疾病混淆，因PD 患病人群多為65 歲以上的老年人，故診斷時(shí)需排除其他常見的老年泌尿系統(tǒng)疾病，如60 歲以上的男性常因前列腺增生而引起尿路出口梗阻；女性可能會有壓力性尿失禁；部分大于65歲的隱匿性腦缺血患者會出現(xiàn)特發(fā)性逼尿肌過度活動等。PD 自主功能障礙引起的泌尿功能障礙以夜尿（>60%）[20-21]、尿急（33%～54%）、白天尿頻癥（16%～36%）、尿失禁（26%男性，28%女性）[22]為主的儲尿期癥狀（亦稱膀胱過度活動癥）多見，排尿期癥狀包括開始時(shí)排尿困難（44%男）、排尿時(shí)間延長（70%男）、排尿費(fèi)力（28%女）[20]等。其病理生理機(jī)制多因逼尿肌活動異常，以及膀胱容量和括約肌不受控制相關(guān)。臨床治療PD 膀胱過度活動癥的一線藥物為抗膽堿能藥物及腎上腺素受體藥物米拉貝?。欢€用藥為5-羥色胺藥物、度洛西汀、磷酸二酯酶PDE5 抑制劑、去氨加壓素等；一些新型的治療模式如深部腦刺激、肉毒桿菌毒素注射、干細(xì)胞移植治療仍缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)支持[22]。另外，多巴胺能藥物如左旋多巴可能對膀胱具有雙向作用，用藥時(shí)須謹(jǐn)慎。

4 PD 相關(guān)皮膚疾病

PD 相關(guān)皮膚疾病主要與PD 自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)，包括溢脂性皮炎、體溫調(diào)節(jié)和出汗功能障礙、大皰性類天皰疹、黑素瘤等，其具體發(fā)病機(jī)制不明。另外，PD 的治療也會引起皮膚相關(guān)不良事件，如金剛烷胺用藥時(shí)有小概率導(dǎo)致網(wǎng)狀青斑、羅替戈汀透皮貼劑會導(dǎo)致局部或全身的過敏反應(yīng)等。

5 結(jié)語

對于PD 患病人群而言，自主神經(jīng)功能障礙引起的相關(guān)癥狀進(jìn)一步降低了患者生活質(zhì)量，增加了并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。在PD 的治療上，控制PD運(yùn)動癥狀的同時(shí)緩解或減輕PD 自主神經(jīng)功能相關(guān)障礙亦是重中之重。但在自主神經(jīng)功能障礙的治療上，許多藥物仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，使用時(shí)須兼顧PD 運(yùn)動癥狀及藥物副作用。