原發(fā)性胃淋巴上皮瘤樣癌的臨床診治進(jìn)展

張 銳 夏利剛

1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518020；2.深圳市人民醫(yī)院胃腸外科，廣東深圳 518020

1 流行病學(xué)特征

原發(fā)性胃淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepitheliomalikecarcinoma，LELC）的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)在不同的研究報道中有所差異，占胃癌的1%～7%[1]。在世界范圍內(nèi)，東亞地區(qū)報道的病例數(shù)最多[1]，而我國北方胃LELC的發(fā)病率可能高于南方[2]。與普通型胃癌一樣，胃LELC好發(fā)于老年人，平均發(fā)病年齡為58.2歲[1]，男性發(fā)病率高于女性，美國國立衛(wèi)生腫瘤所統(tǒng)計(jì)EB病毒（EBV）陽性胃癌中男性占71%[3]。近年來，部分研究顯示胃淋巴上皮瘤樣癌中的男性患者較普通型胃癌占比略高[1]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除了惡性腫瘤常見的致病因素外，自1990年Burke等[4]首次在胃LELC中檢測到EBV，EBV感染與胃LELC發(fā)病的密切關(guān)系已得到了國內(nèi)外多項(xiàng)研究的證實(shí)，胃LELC的EBV陽性率顯著高于其他類型的胃惡性腫瘤[5]，約占80%以上[6]，其屬于EB病毒相關(guān)性胃癌（Epstein-Barr virus-related gastric cancer，EBVaGC）中的一種。但EBV的具體致病機(jī)制尚未明確。同時既往有報道提示少部分胃LELC還與微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）有關(guān)[7]。

2 胃LELC的臨床診斷

2.1 癥狀與體征

既往相關(guān)文獻(xiàn)描述，胃LELC的臨床癥狀和體征與常見的胃腺癌相比無特異性表現(xiàn)，仍主要以間斷上腹痛、上腹部不適、體重減輕、黑便、嘔血等表現(xiàn)而就診發(fā)現(xiàn)[8-9]。同時，與EBV有關(guān)的其他疾病也在部分胃LELC患者中被發(fā)現(xiàn)。

2.2 相關(guān)輔助檢查

血清生化：無文獻(xiàn)指出胃LELC與其他類型胃癌在腫瘤標(biāo)志物、胃蛋白酶原等相關(guān)指標(biāo)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是有研究指出胃LELC的幽門螺桿菌（Hp）感染率可能較常見的胃腺癌低[5]。這可能提示胃LELC中血清Hp抗體的陽性率更低，但有無鑒別診斷的意義尚需更多的研究。

電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：CT檢查是診斷胃部腫瘤的常規(guī)檢查方法。胃LELC在增強(qiáng)CT中的表現(xiàn)與胃癌相似，主要表現(xiàn)為局灶性黏膜增厚，正常的胃壁連續(xù)性中斷，以及縱橫比較大的腫物形成[10-12]。因此，僅靠CT很難將胃LELC與常見的胃腺癌、間質(zhì)瘤、淋巴瘤等進(jìn)行鑒別。但CT檢查可評估腫瘤的大小、位置、浸潤的范圍和深度以及初步評估腫瘤的良惡性質(zhì)，為臨床醫(yī)師擬定下一步診療方案提供重要依據(jù)。

胃鏡：胃鏡是診斷上消化道疾病的重要手段，但目前尚無文獻(xiàn)專門報道胃LELC和普通胃腺癌在胃鏡檢查中有鑒別價值的異同點(diǎn)。一項(xiàng)包含757名胃LELC患者和14 926名非胃LELC患者的meta分析研究提示，相較于胃腺癌，胃LELC更常見于胃近端的1/3內(nèi)[1]，胃竇部偶發(fā)。綜合既往部分相關(guān)病例報告中對胃鏡檢查的描述，胃LELC與普通型胃腺癌在胃鏡檢查中的大體外觀相似，常表現(xiàn)為黏膜隆起性病變、表面凹凸不平的潰瘍伴出血征象。超聲內(nèi)鏡可見病灶處胃壁增厚，層狀結(jié)構(gòu)破壞[9，12-17]。目前僅靠胃鏡檢查即直接診斷胃LELC的病例尚無報道。胃鏡檢查的主要價值在于可予多點(diǎn)取活檢行病理學(xué)檢查以進(jìn)一步明確診斷，以及通過超聲內(nèi)鏡評估腫瘤的浸潤深度。

病理及免疫組織化學(xué)檢查：由于在臨床和影像學(xué)表現(xiàn)尚缺乏特異性，組織病理學(xué)檢查仍是診斷胃LELC的金標(biāo)準(zhǔn)。鏡下胃LELC的組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為呈卵圓形或多角形的腫瘤細(xì)胞排列成發(fā)育不良的腺腔、條索或單個散在、巢狀分布，核空泡狀，核仁明顯，核分裂象多少不一，間質(zhì)有大量淋巴細(xì)胞浸潤，部分可見淋巴濾泡形成，腫瘤間質(zhì)中有大量淋巴細(xì)胞浸潤是胃LELC最突出的組織學(xué)特征[18]。胃LELC免疫組化結(jié)果中多數(shù)上皮性標(biāo)志物陽性，如CK、CKL、EMA，間質(zhì)淋巴細(xì)胞以CD3、CD8陽性的T淋巴細(xì)胞為主，少數(shù)為B淋巴細(xì)胞[19]。近年來研究顯示EBV陽性的胃LELC其細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）陽性表達(dá)率高于常見的胃腺癌[5]，這不僅有利于診斷，也為后續(xù)的免疫治療和靶向治療提供依據(jù)。

EBV的檢查：EBV與胃淋巴上皮瘤樣癌的關(guān)系密切，約80%以上的胃LELC為EBV陽性[6]。同時，一項(xiàng)包含1328例我國胃癌患者的研究提示，約有4.1%[20]的胃癌患者其EBV陽性。因此對病理標(biāo)本行EBV的檢測對該疾病的診斷具有重要意義[21]。檢查方法主要包括原位雜交檢測EBER、免疫組化檢測EBV相關(guān)蛋白、PCR檢測EBV DNA等。目前以原位雜交方法應(yīng)用最廣泛。

2.3 鑒別診斷

胃LELC較為罕見，且與常見的胃腺癌在臨床表現(xiàn)中無明顯差異。確診該病以及與其他疾病相鑒別仍有賴于病理學(xué)檢查。主要與以下疾病相鑒別：①神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：可見癌細(xì)胞圍繞小血管排列成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，免疫組化標(biāo)志物CgA、Syn、CD56陽性。②伴有炎癥反應(yīng)的胃腺癌：腫瘤細(xì)胞多呈管狀、乳頭狀、篩狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，間質(zhì)纖維化及組織增生反應(yīng)明顯，以中性粒細(xì)胞浸潤為主。③胃淋巴瘤：包括霍奇金淋巴瘤（HL）等，均可有分化程度不等的淋巴細(xì)胞浸潤，其免疫組化具有不同特點(diǎn)可予鑒別。④惡性黑色素瘤：常為轉(zhuǎn)移性，免疫組化特異性標(biāo)志物陽性，如S-100蛋白、HMB 45、酪氨酸酶和MITF。

3 治療

由于胃LELC發(fā)病率低，既往報道的病例中，無專門針對該亞型的特殊治療方案報道，而主要參考常規(guī)的胃癌治療方案，包括外科手術(shù)、內(nèi)鏡下治療、放化療、免疫及靶向治療。

3.1 外科手術(shù)

目前胃癌診療指南中的TNM分期系統(tǒng)仍用于胃LELC分期，在既往對該病的報道中[9，13-17]，它的手術(shù)方式主要包括胃癌根治術(shù)和胃部分切除術(shù)，其中無特別指出它與其他胃癌手術(shù)方式的不同點(diǎn)。對于Ⅰ或Ⅱ期的早期腫瘤患者，外科手術(shù)切除是其主要治療手段[22]，且治療效果較為確切。與其他胃癌一樣，須保證足夠的切緣以保證R0切除，切除范圍依據(jù)腫瘤部位和患者一般情況決定，包括近端胃癌根治術(shù)、遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)及全胃切除的根治術(shù)。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）在原發(fā)性胃癌的診療指南中提出，對于cT2-4和cT1N+潛在可切除的胃癌，D2淋巴結(jié)清掃比D1淋巴結(jié)清掃有更低的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險和胃癌相關(guān)病死率，因此推薦對分期合適的患者常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。同時，也有研究指出早期胃LELC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較常見的胃腺癌少見[23-24]，但目前暫無研究者指出早期胃LELC的根治性手術(shù)是否可不清掃淋巴結(jié)，以及在胃LELC的根治性術(shù)中根據(jù)胃切除的類型行D2淋巴結(jié)的清掃是否有益。對于無法手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者，經(jīng)新輔助化療后，需及時評估病灶退縮情況，爭取手術(shù)完整切除，以達(dá)到最佳治療效果，必要時行姑息性切除仍可改善患者術(shù)后生存時間及生活質(zhì)量[25]。

3.2 內(nèi)鏡下治療

由于內(nèi)鏡下治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，它已經(jīng)成為了合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）可能性較低的早期胃癌的一種局部治療方式[26]。國內(nèi)外已有多個采用內(nèi)鏡治療早期胃LELC的病例報告。2017年韓國Shin等[27]的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，早期胃LELC具有獨(dú)特的臨床病理特征，LNM率非常低。這使得內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）成為了一種可被考慮的治療方式，特別是對那些有嚴(yán)重并發(fā)癥、難以耐受手術(shù)的患者。2019年日本研究者Kobayashi等[28]收集的11例EBV陽性的胃黏膜下癌病例在整個隨訪期間，沒有報告局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，他們認(rèn)為對于病灶局限于黏膜及黏膜下層、浸潤深度＜1 mm、病灶＜2 cm、分化良好的早期胃LELC，ESD是一種安全有效的治療手段。

3.3 放化療

新輔助化療對胃癌的積極治療作用已得到了英國MAGIC試驗(yàn)和法國FNLCC ACCORD 07 FFCD 9703試驗(yàn)等大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的初步驗(yàn)證并獲得了大部分學(xué)者的支持，新輔助化療可有效縮小病灶以爭取手術(shù)的完整切除，從而獲得更佳的預(yù)后。但目前尚無專門針對胃LELC亞型且形成統(tǒng)一共識的新輔助或輔助放化療方案，也無文獻(xiàn)專門報道胃LELC的放化療效果與常規(guī)胃癌的異同。據(jù)國外的一項(xiàng)研究[29]指出，無論采用哪種化療方案，經(jīng)手術(shù)根治性切除且接受標(biāo)準(zhǔn)輔助化療的胃癌患者，沒有發(fā)現(xiàn)EBV陽性與EBV陰性患者的無病生存期（Disease Free Survival，DFS）具有顯著不同，這可能提示了目前針對常規(guī)胃癌的化療方式用于胃LELC亞型的治療并沒有明顯缺陷。既往病例報告中，有患者[17]術(shù)后采用替吉奧、奧沙利鉑的化療方案，其隨訪4個月患者恢復(fù)良好，還有患者[13]使用5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣的化療方案，其隨訪1年無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對于晚期胃癌，Pikula等[25]的一項(xiàng)研究指出5-FU/亞葉酸鈣聯(lián)合常規(guī)放療的3年生存率（50%）較單純行手術(shù)治療（41%）有所改善，因此對于晚期胃LELC患者，術(shù)后行輔助放化療有可能獲益。但也有研究指出，進(jìn)展期胃LELC術(shù)后行輔助放化療未明顯改善其臨床預(yù)后[22]。

3.4 免疫及靶向治療

近年來，越來越多的研究證實(shí)胃LELC的PD-L1陽性表達(dá)率較非胃LELC更高[1]。因此免疫治療可能更適用于治療此亞型胃癌[30-34]。PD-L1/PD1是一對免疫共刺激因子，PD-L1/PD1信號通路的激活促使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。一項(xiàng)研究顯示在實(shí)驗(yàn)室條件中，高表達(dá)PD-L1的EBVaGC細(xì)胞系可抑制周圍T細(xì)胞的增殖[31]。這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑如pembrolizumab、nivolumab運(yùn)用于該疾病的治療提供了可能性，具有廣闊的應(yīng)用前景[32]。有關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行，日本Kubota等[33]開展的一項(xiàng)針對PD-L1陽性EBVaGC的免疫治療研究提示：經(jīng)抗PD1治療，33%的進(jìn)展期EBVa GC亞型患者的無進(jìn)展生存時間（PFS）得到改善，但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。除此之外，部分研究提示EBV陽性的胃淋巴上皮瘤樣癌患者PI3K/AKT通路的突變率較高（25.9%）[5]，因此針對該通路的靶向藥物可能對該類患者也有應(yīng)用價值。

4 預(yù)后

目前大部分研究認(rèn)為原發(fā)性胃LELC的預(yù)后比常見的胃腺癌好。這可能與胃LELC常伴有大量淋巴細(xì)胞浸潤和反應(yīng)性淋巴濾泡形成有關(guān)，其獨(dú)特的免疫微環(huán)境有利于刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而在一定程度上限制腫瘤的發(fā)展[18]。一項(xiàng)包含1248例各類型胃癌的預(yù)后對比研究顯示，EBV相關(guān)的淋巴上皮瘤樣癌的預(yù)后最好[21]。同時另一項(xiàng)meta分析也提示與非胃LELC相比，胃LELC中pT1/T2的占比更高，表現(xiàn)為更少的LNM和神經(jīng)血管的侵犯，胃LELC患者比非胃LELC患者預(yù)后較好[1]。而且即使合并LNM，與進(jìn)展期非胃LELC的患者相比，進(jìn)展期胃LELC的LNM數(shù)量明顯更少，生存率更高[5]。

總之，LELC與常見的胃腺癌相比，在流行病學(xué)特征、臨床診治方法、病理學(xué)表現(xiàn)、預(yù)后等方面均有不同的特點(diǎn)，上述特點(diǎn)有助于提高臨床醫(yī)生在工作中對該少見病的認(rèn)識。由于胃淋巴上皮瘤樣癌的發(fā)病率低，缺少大數(shù)據(jù)的深入研究，目前尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識，有關(guān)研究正在逐步推進(jìn)。