視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)研究進(jìn)展

裴利 蹇文淵 段俊國,

人視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)具有明顯的分支結(jié)構(gòu)特征，但查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)既往基本不關(guān)注視網(wǎng)膜血管血管樹的分布情況，無論是在臨床案例報(bào)道和其他研究中，目前都無血管分支方面定性或定量的分級(jí)。數(shù)字圖像處理屬于計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)之一，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程。在當(dāng)今現(xiàn)代眼科實(shí)踐中，數(shù)字眼底圖像處理分析對(duì)視覺科學(xué)有著重要的貢獻(xiàn)。而分形分析提供了一個(gè)概括的血管分支模式客觀測量，血管分支的復(fù)雜性(通過分形維數(shù)測量)代表了血管結(jié)構(gòu)的整體結(jié)構(gòu)。

1 視網(wǎng)膜圖像測量軟件的現(xiàn)狀

隨著技術(shù)不斷發(fā)展，計(jì)算機(jī)技術(shù)和圖像技術(shù)進(jìn)一步交叉融合，現(xiàn)已有許多軟件可進(jìn)行對(duì)眼底彩照進(jìn)行血管特征的提取，半自動(dòng)化測量視網(wǎng)膜血管管徑、彎曲度、分形維數(shù)，如IDx、CAIAR、SiVA 以及 AVRnet 系統(tǒng)可測量視網(wǎng)膜血管管徑[1]，TORTnet系統(tǒng)可測量眼底視網(wǎng)膜的血管彎曲情況[2]、VAMPIRE系統(tǒng)則集中了這些功能，可測量管徑、彎曲度、血管分支等目前可測量的客觀指標(biāo)[3-4]。RISA、ROPtool 以及 ROPnet 系統(tǒng)最早專門為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變而建[1]。這些系統(tǒng)和軟件使用的測量方法各不相同,目前還沒有公認(rèn)的關(guān)于圖像測量位置、測量方法和計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，也沒有國際通用的軟件，但目前的圖像測量軟件的發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合人工智能的背景，是朝自動(dòng)化、智能化發(fā)展，并且集多種功能于一體。

2 與視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)相關(guān)的因素

一些研究使用計(jì)算機(jī)輔助對(duì)視網(wǎng)膜血管分支情況進(jìn)行量化檢測，發(fā)現(xiàn)很多因素可致分形維數(shù)變化。

2.1種族和遺傳與視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)的相關(guān)性

Li[7]等主導(dǎo)的一項(xiàng)多民族研究顯示中國人的靜脈分形維數(shù)最高(包括馬來人和印度人)。證明在亞洲黃色人種中，不同種屬的視網(wǎng)膜分形維數(shù)也不同。Anna[8]等人以50對(duì)20～46歲的單卵和49對(duì)雙卵、同性雙胞胎為研究對(duì)象，探討其分形維數(shù)對(duì)視網(wǎng)膜血管分支形態(tài)的遺傳貢獻(xiàn)。在50°以視盤為中心的眼底照片中，用盒子計(jì)數(shù)法測量視網(wǎng)膜血管的分形維數(shù)，用Falconer公式和數(shù)量遺傳模型確定變異的遺傳成分，單卵雙生子的相關(guān)性顯著高于雙卵雙生子(r=0.108，P=0.46)，遺傳力H2，分形維數(shù)為0.79。在數(shù)量遺傳模型中，顯性遺傳效應(yīng)解釋了54%的變異，個(gè)體環(huán)境解釋了46% 的變異,在年輕的雙生子中，與雙卵雙生子相比，單卵雙生子的眼底血管分支模式具有更高的結(jié)構(gòu)相似性。占變異的比例達(dá)到了54%，由此推測視網(wǎng)膜組織的血管分形維數(shù)主要是由遺傳因素決定的。視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的基因可能影響視網(wǎng)膜對(duì)未來潛在血管疾病的反應(yīng)，遺傳學(xué)在視網(wǎng)膜血管形態(tài)中起作用。

2.2年齡和性別與視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)的相關(guān)性

Cheung[9]等的研究結(jié)果顯示較小的FD，代表“稀疏”的視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)，是獨(dú)立與年齡，血壓升高，近視屈光，白內(nèi)障相關(guān)的存在。Wang[10]等人在一項(xiàng)關(guān)于視網(wǎng)膜與冠狀動(dòng)脈疾病的研究中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)比男人更為稀疏，在性別分層分析中，直的小動(dòng)脈獨(dú)立與男性的冠狀動(dòng)脈疾病(Coronary Artery Disease,CAD)相關(guān)，而直的小靜脈在多變量中與女性的CAD獨(dú)立相關(guān)。魏串串[11]等采用定量測量軟件(SIVA3.0)測量3901例受試者的眼底彩色照片中視網(wǎng)膜血管的分形維數(shù)，發(fā)現(xiàn)不同年齡組間的視網(wǎng)膜靜脈分形維數(shù)有明顯差異，視網(wǎng)膜血管的分形維度值隨年齡增長逐漸降低(P<0.001)，說明年齡越大，血管的密度可能越稀疏。不同性別的分析比較則未發(fā)現(xiàn)明顯差異(P>0.001)。但把動(dòng)脈和靜脈血管分開進(jìn)行分析，則得出了不一樣的結(jié)果，男性動(dòng)脈血管的分形維數(shù)比女性小,靜脈血管的分形維數(shù)則比女性大，具有明顯的性別差異。

2.3體重和吸煙與視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)的相關(guān)性

魏串串[11]用SIVA軟件測量北京市40歲以上中老年人群的分形維度發(fā)現(xiàn)，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)越大，視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管的分形維數(shù)測量值越小，視網(wǎng)膜靜脈血管的分形維數(shù)測量值越大，身體質(zhì)量指數(shù)與視網(wǎng)膜血管的分形維數(shù)有獨(dú)立相關(guān)性:視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管分形維數(shù)與身體質(zhì)量指數(shù)(r=-0.001，P<0.0001)相關(guān)，視網(wǎng)膜靜脈分形維數(shù)與身體質(zhì)量指數(shù)(r=0.0008，P=0.001)也相關(guān)。未見有吸煙與視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)的研究報(bào)道。

除了這些常見人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息與視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)相關(guān)性研究，分形維數(shù)變化的則有血壓、屈光不正、眼軸、晶體混濁、眼壓、血糖、缺氧、RNFL厚度、 Netrin-4(NTN4)等。 上述有的因素在以前可能從未發(fā)現(xiàn)，可能為有些因素所引起的視網(wǎng)膜血管變化較小，單憑肉眼觀察無明顯變化。

3 與視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)相關(guān)的疾病

3.1視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)與高血壓

黃峰[12]等人研究高血壓視網(wǎng)膜血管改變情況，通過眼底彩照測量分形維數(shù)，顯示高血壓患者(1.38±0.05)的分形維數(shù)明顯低于正常人(1.34±0.05)，P均<0.01。經(jīng)性別、年齡調(diào)整后的協(xié)方差分析顯示，高血壓組的分形維數(shù)水平仍顯著低于非高血壓組(P均<0.01)。高血壓可引起顯著的血管改變，如視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)、動(dòng)靜脈交叉壓跡等，以上的研究證明其視網(wǎng)膜血管幾何結(jié)構(gòu)改變明顯。

3.2視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)與心臟病

Tsui[13]等人研究患有紫紺先天性心臟病的成年人具有更高的分形維數(shù)和更高的分支(P≤0.01，n=11)，可能是此類先天性心臟病患者低氧血癥和紅細(xì)胞增多所致血管迂曲和分支增多。Liew[14]等研究了眼底血管分形維數(shù)與冠心病死亡率之間的關(guān)系。在對(duì)年齡、血壓和其他風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后，F(xiàn)D亞優(yōu)(最低和最高四分位數(shù))的受試者14年冠心病死亡率比FD最佳(中等四分位數(shù))的受試者高50%。在年齡小于70歲的受試者中，次優(yōu)FD與近2倍的冠心病死亡率相關(guān)(校正危險(xiǎn)比(HR)1.89，95%可信區(qū)間)，認(rèn)為FD是一種新的量化微血管分支的方法，可獨(dú)立預(yù)測14年冠心病死亡率。上述研究結(jié)果表明，視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)與心臟病密切相關(guān)，特別重要的是這些視網(wǎng)膜血管幾何參數(shù)改變與心臟病患者的死亡率相關(guān)，我們將來可據(jù)此用以評(píng)估推斷患者的預(yù)后情況，當(dāng)然這需要更多大量的研究來支持。

3.3視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)與腦卒中

Doubal[15]等進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面研究來探討腔隙性腦卒中患者視網(wǎng)膜血管的分形特性，平均單分形維數(shù)為1.42(SD 0.02)，平均多分形維數(shù)為1.67(SD 0.03)。多變量分析顯示，在調(diào)整校正高血壓、糖尿病、中風(fēng)嚴(yán)重程度后，均與腔隙性中風(fēng)相關(guān)，腔隙性腦卒中患者分形維數(shù)降低，提示分支復(fù)雜性的降低。Behzad[16]利用藍(lán)山眼研究(BMES)數(shù)據(jù)庫探索眼血管參數(shù)改變與中風(fēng)事件，結(jié)果顯示分形維數(shù)是中風(fēng)的較好預(yù)測因子(H=5.80，P=0.016，α=0.05)，病例的總體中值低于對(duì)照組。微血管疾病與中風(fēng)的發(fā)病有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)為腦卒中微循環(huán)改變的結(jié)構(gòu)和模式提供了新的線索。

3.4視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)與腎病

視網(wǎng)膜微血管的改變表明微血管功能障礙與慢性腎臟病(CKD)有關(guān)， 但在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)了混雜的結(jié)果。一項(xiàng)亞洲人群橫斷面研究中， 1256名40～80歲的馬來族成年人參加了基線和隨訪調(diào)查，被采集圖片后使用計(jì)算機(jī)輔助程序(新加坡I血管評(píng)估，SIVA)測量定量視網(wǎng)膜血管參數(shù)(小動(dòng)脈和小靜脈口徑、彎曲度、分維和分支角度)。結(jié)果表明在6年的中位隨訪期內(nèi)，在多變量模型中，僅視網(wǎng)膜血管管徑與偶發(fā)性慢性腎臟病相關(guān)[17]。原因可能是，這是在正常人中進(jìn)行的，僅僅78例(6.21%)發(fā)生CKD。Wong[18]等人納入261名CKD患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，探討視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)與慢性CKD的相關(guān)性， 結(jié)果顯示CKD組和對(duì)照組的平均FD分別為1.43±0.048和1.44±0.042(P=0.013)。在調(diào)整了年齡、收縮壓、糖尿病和其他危險(xiǎn)因素后，最低(第一)和最高(第五)五分位數(shù)的次優(yōu)FD與CKD患病率增加相關(guān)(OR2.10，95%，CI 1.15,3.83;OR 1.84，CI 1.06,3.17)。認(rèn)為視網(wǎng)膜血管網(wǎng)異常與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，支持偏離最佳微血管結(jié)構(gòu)可能與腎臟損傷有關(guān)的假設(shè)。這些發(fā)現(xiàn)提示視網(wǎng)膜微血管異?？赡芊从澈蛥⑴c了CKD發(fā)展的亞臨床腎微血管異常。

3.5視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)與糖尿病

Bore[19]等人對(duì)180例1型糖尿病患者進(jìn)行了16年(1995～2011)的隨訪研究。平均分形維數(shù)為1.3817，根據(jù)性別和年齡、糖尿病持續(xù)時(shí)間、HbA1c、血壓、蛋白尿調(diào)整，多元回歸分析顯示，較低的分形維數(shù)可顯著預(yù)測糖尿病神經(jīng)病變(每0.01分維減少1.17分(95%CI 1.01，1.36)、糖尿病腎病(OR 0.01,分維減少1.40，[95%CI 1.10，1.79])和增殖性視網(wǎng)膜病變(OR 0.01，分維減少1.22,[95%CI 1.09])。Ulrika[20]等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(T2DM)患者的FD與多焦視網(wǎng)膜電圖(mf-ERG)潛伏期和糖尿病性神經(jīng)病變呈負(fù)相關(guān)(r=-0.25，P=0.01，P=0.02)，與OCT神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)厚度呈正相關(guān)(r=0.20，P=0.04)。另外還有一些相關(guān)的研究均表明視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)是糖尿病微血管病變的一個(gè)早期的具有共性的生物標(biāo)志物，因此，分形維數(shù)可能作為糖尿病微血管病變的長期預(yù)測因子，是糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在工具。

4 小結(jié)

受時(shí)間、地域、經(jīng)濟(jì)條件、采樣、醫(yī)學(xué)倫理等限制，大規(guī)模的人體視網(wǎng)膜血管病理形態(tài)學(xué)研究不現(xiàn)實(shí)。基于視網(wǎng)膜圖像技術(shù)，計(jì)算機(jī)輔助提取血管幾何信息，獲得血管分支角度、分支系數(shù)、血管直徑和分形維數(shù)等幾何特征，可以打破這些傳統(tǒng)阻礙，使得人們可研究更多因素與視網(wǎng)膜血管的關(guān)系。這些提取的標(biāo)記物或眼底數(shù)字圖像圖像特征也為我們提供了認(rèn)識(shí)疾病的新角度。