糖尿病對肌腱病變機(jī)制影響的研究進(jìn)展

楊靈狄

糖尿病作為一種全身代謝性疾病，是一個(gè)全球性的健康問題[1]。中國目前是全世界糖尿病患者數(shù)量最多的國家[2]。雖然有研究表明糖尿病可以導(dǎo)致肌腱自身的膠原蛋白和糖胺聚糖的合成受損，還會影響肌腱周圍炎癥環(huán)境，干擾肌腱內(nèi)源性及外源性的修復(fù)[3～5]。但目前糖尿病對肌腱病變的影響還存在一定的爭議。有必要對糖尿病影響肌腱病的機(jī)制進(jìn)行綜述，為臨床工作者更好地管理和治療合并糖尿病肌腱病患者提供依據(jù)。本文從糖尿病對持續(xù)慢性炎癥、周圍的血管及神經(jīng)、肌腱組織成分三個(gè)方面闡述糖尿病對肌腱病機(jī)制影響的研究進(jìn)展。

1 糖尿病對肌腱組織持續(xù)慢性炎癥的影響

雖然糖尿病引起和加重肌腱病變的確切機(jī)制尚不清楚，但是可能與持續(xù)高血糖水平的系統(tǒng)效應(yīng)有關(guān)。

慢性肌腱病變發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子有前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素-6（interleukin，IL-6）、一氧化氮信號分子等[6]。在糖尿病患者血清中有同樣的炎癥細(xì)胞因子并會一直保持較高的水平，使肌腱組織長期處于炎癥環(huán)境，可能會導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解肌腱，降低其機(jī)械性能，使肌腱更易發(fā)生病變或使已經(jīng)病變的組織愈合延遲[7,8]。高糖環(huán)境可使晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）過量產(chǎn)生形成[9]，AGE 一旦形成幾乎是不可逆的。AGE 與AGE受體的結(jié)合可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，激活核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor κB，NFκB），誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和促炎癥變化，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，阻斷一氧化氮活性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、組織僵硬、炎癥[10]。如果血糖水平控制不佳，升高的血糖水平會加速AGE 的形成[11]，為肌腱病變的發(fā)生發(fā)展提供持續(xù)的炎癥環(huán)境基礎(chǔ)。在所有糖尿病病例中，2 型糖尿病大概占90%[12]，并且常與肥胖相關(guān)。合并肥胖的糖尿病患者會使脂肪因子分泌失調(diào)和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，會導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步的發(fā)生發(fā)展[13]。

另一方面，糖尿病導(dǎo)致的低水平持續(xù)炎癥環(huán)境不僅會使受損的肌腱組織持續(xù)的疼痛和水腫，還會使基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmet alloproteinase，MMP）相關(guān)基因表達(dá)水平下降，破壞其與組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP）之間的平衡，破壞細(xì)胞基質(zhì)，降低肌腱機(jī)械強(qiáng)度，更易使肌腱發(fā)生病變或再撕裂[14,15]。在肌腱病中觀察到的慢性炎癥可能是由于特發(fā)性肌腱干細(xì)胞（ten?don derived stem cells，TDSCs）中促分解反應(yīng)的減弱，而高糖環(huán)境可能通過持續(xù)刺激和減弱健康TD?SCs 中的促分解反應(yīng)而導(dǎo)致慢性炎癥，最終導(dǎo)致肌腱病[16]。

這些都支持糖尿病對肌腱組織持續(xù)炎癥環(huán)境的影響，同時(shí)破壞肌腱內(nèi)源性與外源性修復(fù)機(jī)制，進(jìn)而增加慢性肌腱病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 糖尿病對肌腱周圍的血管及神經(jīng)的影響

充足的血流供應(yīng)和神經(jīng)營養(yǎng)是肌腱生長修復(fù)的一個(gè)基礎(chǔ)，而糖尿病最常見的并發(fā)癥就是外周血管及神經(jīng)的病變，影響了肌腱的血流灌注與自我修復(fù)。有研究表明糖尿病患者無論是在靜息狀態(tài)還是活動狀態(tài)，他們的血管都較易老化，糖尿病患者血管硬化程度都較非糖尿病患者的顯著增高[17]，這可能會導(dǎo)致動脈順應(yīng)性降低和動脈僵硬，使血管支配的器官缺乏灌注，進(jìn)而影響組織自我修復(fù)能力。糖尿病血管容易老化，其中的一個(gè)重要原因就是長時(shí)間積累的AGE與AGE受體的持續(xù)相互作用，產(chǎn)生一系列氧化應(yīng)激、NFκB 失調(diào)、炎癥反應(yīng)等會導(dǎo)致不可逆的血管老化。詹俊鯤等[18]研究發(fā)現(xiàn)mTOR 信號通路及NFκB 調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞分化，參與血管鈣化和老化過程。糖尿病對大血管與微血管可能有著復(fù)雜的共同分子機(jī)制，特別是2 型糖尿病患者的外周動脈疾病與微血管病變會伴隨發(fā)生[19]，影響肌腱的血流灌注。在糖尿病影響神經(jīng)功能方面發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維化改變的可能機(jī)制就是神經(jīng)內(nèi)膜微血管的結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，進(jìn)而破壞血-神經(jīng)屏障、引起神經(jīng)缺氧或缺血。另一方面持續(xù)高血糖狀態(tài)會影響正常代謝功能，直接影響軸突、郎氏結(jié)或施旺細(xì)胞（或髓鞘）的代謝，使周圍神經(jīng)發(fā)生病變[20]。糖尿病造成的周圍血管及神經(jīng)病變會導(dǎo)致所支配器官的感覺麻木和減退，降低肌肉力量，使肌腱受到過度機(jī)械牽拉而不易被察覺，下降的肌肉力量提高了運(yùn)動損傷風(fēng)險(xiǎn)。受傷后肌腱得不到及時(shí)的休息與治療，自我修復(fù)過程被阻礙，發(fā)生慢性肌腱病變的概率也就增加了。

3 糖尿病對肌腱組織本身的影響

肌腱主要由肌腱細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）和膠原組成，含少量的TDSCs。肌腱細(xì)胞提供膠原蛋白、修復(fù)肌腱的蛋白介質(zhì)和基質(zhì)蛋白多糖等構(gòu)成了細(xì)胞外基質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的動態(tài)平衡狀態(tài)提供肌腱的生物力學(xué)特性。MMP 是細(xì)胞外基質(zhì)的重要調(diào)節(jié)因子，而高血糖可直接調(diào)節(jié)大鼠肌腱細(xì)胞的MMP-9 和MMP-13 表達(dá)和活性，影響細(xì)胞外基質(zhì)降解和重塑的動態(tài)平衡，這可能是糖尿病性肌腱病變分子水平上的發(fā)病機(jī)制[21]。另一方面，糖尿病削弱肌腱的結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)性能的機(jī)制可能是AGE 的積累，阻礙肌腱組織中膠原的產(chǎn)生，導(dǎo)致目標(biāo)蛋白的變性和交聯(lián)，降低了纖維滑動及組織粘彈性，影響肌腱進(jìn)行基質(zhì)重建的能力。在受到創(chuàng)傷性損傷和機(jī)械載荷刺激時(shí)，肌腱更容易發(fā)生病變[22]。糖尿病肌腱內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物及基質(zhì)基因表達(dá)的研究表明，高糖環(huán)境上調(diào)了還原型煙酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1 和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的生成，并且可導(dǎo)致肌腱細(xì)胞外基質(zhì)的Ⅰ型膠原表達(dá)模式異常，降低大鼠肌腱細(xì)胞的正常增殖[23]。

高血糖本身并不會改變肌腱的機(jī)械性能，但會使慢性糖尿病肌腱病變的細(xì)胞密度較胰島素注射組顯著增加[24]。肌腱細(xì)胞密度的異常增加可能會導(dǎo)致組織硬度增加，從而改變組織的機(jī)械性能。持續(xù)的高血糖環(huán)境會使肌腱細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)功能下降，降低轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）的表達(dá)，進(jìn)而影響肌腱細(xì)胞的代謝與分化過程[25]。即使在血糖水平得到很好的控制情況下，肌腱退行性變率仍然很高，這表明其他機(jī)制可能驅(qū)動糖尿病患者的肌腱退行性變，特別是肌腱成纖維細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)會被AGE 破壞，可能參與了糖尿病性肌腱病變過程[26]。

雖然肌腱組織中TDSCs 的數(shù)量較少，但它具有多向分化潛能，在肌腱損傷修復(fù)過程中起到關(guān)鍵的作用。TDSCs 的錯誤分化轉(zhuǎn)化為非肌腱細(xì)胞，從而減少了TDSCs 在肌腱損傷后可用于肌腱修復(fù)的實(shí)際數(shù)量，導(dǎo)致組織化生和愈合失敗，從而增加慢性肌腱病變的發(fā)生率[27]。在細(xì)胞生物學(xué)的分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病TDSCs 體外成脂分化功能降低會阻礙組織修復(fù)過程，進(jìn)一步揭示糖尿病對肌腱病變過程中TDSCs的影響機(jī)制[28]。

4 總結(jié)

肌腱病是一種慢性疾病，在糖尿病患者中更為常見。糖尿病患者表現(xiàn)的持續(xù)促炎癥狀態(tài)以及高血糖環(huán)境對肌腱周圍的神經(jīng)血管和肌腱細(xì)胞修復(fù)能力的影響均有可能增加發(fā)生慢性肌腱炎癥的風(fēng)險(xiǎn)，最終發(fā)展成肌腱病。即使糖尿病患者的血糖被控制在正常范圍，肌腱的退行性變?nèi)匀淮嬖?，肌腱斷裂手術(shù)后的再斷裂風(fēng)險(xiǎn)依然很高，這方面的相關(guān)研究可在未來作進(jìn)一步探索。由于糖尿病是一種慢性全身性代謝性疾病，其可能機(jī)制是復(fù)雜的，給未來的科研提出了挑戰(zhàn)。對現(xiàn)有糖尿病肌腱病變發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識有利于臨床策略的制定，有利于將來對糖尿病肌腱病變機(jī)制進(jìn)行更深一步的研究。