斑禿治療研究進展

宮澤琨，卞亞偉

（天津市兒童醫(yī)院，天津 300134）

斑禿（Alopecia areata，AA）是一種突然發(fā)生的局限性非瘢痕性斑片狀脫發(fā)，可發(fā)生于全身任何部位，多無自覺癥狀，嚴重者可進展成全禿和普禿。AA的病因尚不明確，大多數(shù)學者認為是一種以毛囊為靶器官的T細胞介導的免疫反應，其發(fā)生可能是某種誘因如遺傳、環(huán)境（如細菌、病毒和其他病原體感染）等導致生長期毛囊的免疫赦免被破壞，T淋巴細胞被激活，分泌大量炎性因子作用于毛囊，引起毛囊細胞損傷，最終導致毛發(fā)的脫落[1]。目前該病的治療方法很多，療效不一，根據(jù)疾病的嚴重程度選擇不同治療方法，主要包括局部外用藥治療、系統(tǒng)治療和物理治療等。本文就近幾年國內(nèi)外治療AA的方法及其效果進行簡要綜述。

1 AA的治療

目前還沒有治愈AA方法，AA的治療主要集中在自身免疫方面，提示在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中有強大的細胞介導的反應，一些針對AA的最成功的治療方法針對的是免疫細胞及其活性。許多這些藥物的作用機制涉及抑制細胞因子信號傳導，改變Th1型免疫反應和抑制免疫細胞活性[2]。

1.1 局部藥物治療

1.1.1 糖皮質(zhì)激素 局部使用糖皮質(zhì)激素包括外用和局部注射。局部外用糖皮質(zhì)激素通常是兒童和成人局限的片狀AA的一線治療方法，通過其抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，促進毛發(fā)的生長，其使用的安全性及療效已被認可。Lenane等[3]研究發(fā)現(xiàn)0.05%丙酸氯倍他索乳膏作為治療兒童局限性AA的一線藥物是有效和安全的。局部外用尤其是使用強效糖皮質(zhì)激素封包，目前應用非常廣泛。然而，臨床證明僅外用糖皮質(zhì)激素效果不佳；并且其長期應用會導致、毛囊炎、皮膚萎縮變薄和毛細血管擴張。

局部注射糖皮質(zhì)激素是成人AA治療的主要手段，國外指南推薦皮損內(nèi)注射為一線療法[4]，但在兒童中使用較少，主要適用于脫發(fā)累及頭皮面積＜50%的脫發(fā)的患者。注射糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制其毛囊周圍組織的炎性反應，改善其毛囊周圍組織的微循環(huán)，從而促進毛發(fā)再生[5]。其優(yōu)點是皮損局部的藥物濃度高，不良反應少。其缺點是注射過程中的疼痛和注射部位頭皮暫時性萎甚至可能出現(xiàn)不能恢復的局部萎縮。此外，其安全的注射濃度和總劑量仍存在爭議。

1.1.2 接觸性致敏劑 接觸性致敏劑治療AA最常用的是方形酸二丁酯（SADBE）和二苯環(huán)丙烯酮（DPCP），通過對局部的免疫反應進行激發(fā)，進而達到刺激毛發(fā)生長的目的。作為半抗原可激發(fā)遲發(fā)型超敏反應表現(xiàn)為過敏性接觸性皮炎，該過程可改變免疫應答促進毛發(fā)再生，常用于難治性或泛發(fā)性AA。目前已報道成人接觸致敏劑的成功率為50%～60%[6]，但較少的研究涉及兒童，對于嚴重脫發(fā)患者療效也不能確定。Luk等[7]研究應用DPCP來治療嚴重AA和激素抵抗的AA患者，研究證實DPCP對AA的治療有效，對于嚴重的AA患者或者拒絕應用激素的患者尤為重要。SADBE性質(zhì)不穩(wěn)定，并且價格昂貴，目前應用較少。此外，使用接觸致敏劑可能出現(xiàn)的不良反應主要有水腫、蕁麻疹、水泡、糜爛、皮炎和淋巴結(jié)病等[8]。

1.1.3 米諾地爾 米諾地爾治療AA可能的機制為刺激毛囊上皮細胞的增殖和分化，增加真皮乳頭、毛周纖維細胞合成和外毛根鞘的數(shù)量，促使毳毛轉(zhuǎn)化成終毛；刺激真皮乳頭細胞超量表達多種細胞生長因子；促進血管生成，增加局部血液供應；開放細胞膜鉀通道，降低細胞內(nèi)的游離鈣離子濃度，間接解除了表皮生長因子抑制毛發(fā)的生長作用；鉀離子通道的開放還能促使毛囊從休止期轉(zhuǎn)為生長期[9]；抑制毛囊周圍組織發(fā)生的T細胞浸潤、可以延緩體內(nèi)角質(zhì)形成細胞的老化，延長頭發(fā)的生長周期[10]。米諾地爾包括單獨使用以及與其他方法聯(lián)合治療，2種方法均有很好的效果，且局部外擦應用后無明顯全身或局部不良反應。目前局部應用米諾地爾治療AA的療效已被國內(nèi)外認可。然而，臨床醫(yī)師在應用米諾地爾酊治療AA患者前，應注意提醒患者用藥2周后有脫發(fā)增加的現(xiàn)象，這是藥物起效，“新發(fā)”推動“原來舊發(fā)”的正常表現(xiàn)，以免患者擔憂。

1.1.4 地蒽酚（蒽林） 外用接觸刺激劑蒽林產(chǎn)生的刺激性接觸性皮炎可誘導毛發(fā)再生，在非對照研究中局限性AA的緩解率為75%，全禿為25%[11]。地蒽酚局部外用有免疫抑制作用，現(xiàn)已用于治療AA，包括兒童，可用于兒童重癥AA患者。該藥物局部外用有免疫抑制和抗炎作用[12]。標準療法是用0.5%～1%蒽醌進行短期接觸療法，應用范圍從幾分鐘到一夜之間，起效時間為3個月，若無效，則停止使用。最常見的不良反應是毛囊炎、接觸性皮炎、色素沉著等[13]。

1.2 系統(tǒng)藥物治療

1.2.1 糖皮質(zhì)激素 國內(nèi)外很多學者系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療AA，在英國皮膚科醫(yī)生協(xié)會的指南中，系統(tǒng)的皮質(zhì)類固醇治療用于AA，證據(jù)水平為3級。對于系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素尚無統(tǒng)一治療方案，Kar等[14]采用安慰劑對照研究方法治療43例嚴重AA患者，治療組每周潑尼松200 mg口服3個月，有效率為55%，顯著高于安慰劑組（12.5%）。Nakajima等[16]對于兒童重癥AA行甲潑尼龍沖擊治療[8mg/（kg·d）]，靜脈滴注，連續(xù)3 d，每個月1次，研究發(fā)現(xiàn)38%完全恢復，29%部分恢復，33%無效。目前不強烈推薦對AA患者進行間斷靜脈沖擊治療[16]，此方法僅適于用于一般方法治療無效的全禿、普禿或急性起病、迅速進展為彌漫性脫發(fā)的患者。多數(shù)研究顯示用藥后很快出現(xiàn)療效，可暫時使毛發(fā)再生。然而，也有學者認為潑尼松的使用與大約1/3的患者的治療反應有關(guān)，1/3的患者對糖皮質(zhì)激素耐藥，另外1/3的患者有反應但不能維持治療反應[17]。目前需要更多的研究來評估沖擊療法對AA的長期療效，以評估復發(fā)的風險以及其他長期不良反應。

1.2.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤對一系列炎性反應和自身免疫性疾病有效，現(xiàn)已被用作治療AA的單一療法和皮質(zhì)類固醇的輔助用藥，甲氨蝶呤可以在激素之前或之后使用，也可以在激素治療失敗后單獨使用。適用于治療成人嚴重AA，在兒童AA較少應用。Joly[18]和Droitcourt等[19]分別報道約64%和70%的成人病例應用甲氨喋呤后毛發(fā)再生取得令人滿意的效果。Phan等[20]對使用甲氨喋呤治療AA的既往研究進行系統(tǒng)回顧和Meta分析表明，甲氨蝶呤對嚴重AA患者有明顯療效，成人似乎比兒童對甲氨蝶呤治療更有反應；甲氨蝶呤與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用與單獨服用甲氨蝶呤相比，有效率更高；還發(fā)現(xiàn)很大比例的復發(fā)與逐漸減少甲氨蝶呤治療相關(guān)，因此，如果治療耐受性良好，治療醫(yī)生應考慮延長甲氨蝶呤治療時間，但是甲氨蝶呤治療的最佳持續(xù)時間尚未確定。目前發(fā)現(xiàn)的甲氨蝶呤最常見的不良反應是肝功能損害、胃腸道反應、感染等，這些不良影響的相對風險較低，但突出了定期監(jiān)測的重要性。到目前為止，大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)都是回顧性觀察研究，缺乏評估甲氨蝶呤治療AA的有效性和風險的前瞻性對照試驗。

1.2.3 環(huán)孢素 環(huán)孢素是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其能通過特異性抑制T細胞活性來降低免疫系統(tǒng)的活性；在環(huán)孢素治療AA過程中，毛囊中免疫系統(tǒng)細胞（包括T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和朗格漢斯細胞）減少。另一方面，環(huán)孢素的已知不良反應之一是多毛癥，提示此藥有促進毛發(fā)再生的作用，這也是導致其對AA的治療效果[21]。環(huán)孢素可作為激素有反應但激素依賴患者的二線藥物，用于阻止疾病進展和誘導毛發(fā)再生[22]。目前的文獻估計環(huán)孢素的反應率在33%～55%之間[22]；然而，這還沒有在隨機對照試驗中得到評價。Lai等[23]研究表明，4 mg/（kg·d）環(huán)孢素單藥治療3個月對誘導AA緩解是中等有效的，并且環(huán)孢素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應用可進一步提高療效。環(huán)孢素的使用劑量過大或時間過長有可能出現(xiàn)不良反應，特別是腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓和高脂血癥的風險，很難控制其療效和用藥之間的平衡。

1.2.4 激酶（JAK）抑制劑 JAK抑制劑被認為是治療AA的一種潛在的治療方法，對AA的發(fā)病機制研究中發(fā)現(xiàn)Janus激酶信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（JAK-STAT）信號通路是疾病發(fā)病的主要驅(qū)動因素，JAK-STAT信號通路已經(jīng)成為可能的治療靶點，導致人們對使用JAK抑制劑治療這種疾病的興趣增加。許多試驗表明其對自身免疫性禿發(fā)患者有積極的作用。研究表明JAK/STAT信號傳導參與毛發(fā)周期，在生長期受到抑制[24]。抑制JAK/STAT信號通路已顯示通過刺激毛囊干細胞的激活和/或增殖和誘導血管生成來促進毛發(fā)生長，特征過程發(fā)生在毛發(fā)生長的生長期[25]。在采用口服JAK抑制劑治療的患者中，約半數(shù)中重度AA患者在治療后毛發(fā)幾乎完全長出，療效較明顯。盡管部分患者在停藥后復發(fā)或是在治療過程中出現(xiàn)感染等不良反應，JAK抑制劑確實為有效治療中重度斑禿提供了一種選擇，由于部分患者在停藥后復發(fā)，其治療持續(xù)時間、維持劑量等也有待進一步探討。

1.2.5 復方甘草酸苷 復方甘草酸苷的主要活性成分為甘草酸、蛋氨酸以及甘氨酸等，甘草酸的作用機制與糖皮質(zhì)激素相同，有抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等作用。復方甘草酸苷能夠消除毛囊周圍炎細胞浸潤；調(diào)節(jié)患者的自身免疫力；改善AA皮損部位血液微循環(huán)，增加病變部位皮膚表層毛囊的新陳代謝增加供血、供氧，復方甘草酸苷還能抑制CD4+、CD8+細胞以及由其產(chǎn)生的相關(guān)細胞因子的活性，增強胸腺外T細胞的分化，從而抑制AA進展，并促進病變部位皮膚再生新毛發(fā)。復方甘草酸苷可促進體內(nèi)自然殺傷細胞（NK）及T細胞的活化，促進IL-10的分泌，糾正TH2/TH1的失衡，可有效改善機體的免疫功能，進而改善其病情[26]。復方甘草酸苷治療斑禿療效確切，安全性高。目前單獨應用較少，一般與其他治療聯(lián)合應用。

1.3 物理療法

1.3.1 光化學療法（PUVA） PUVA即補骨脂加長波紫外線（UVA）照射，是一種光免疫療法。PUVA療法可消除AA受累毛囊周圍的炎性細胞浸潤，治療有效。有些學者主張PUVA療法與其他治療聯(lián)合應用，Pack等[27]研究認為PUVA療法聯(lián)合環(huán)孢素可作為重度和難治性AA的一種治療選擇。Ito等[28]研究發(fā)現(xiàn)PUVA療法聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性AA的療效。然而，PUVA的缺點是停止治療后復發(fā)率高，需維持治療，需要注意的是長時間應用可能導致UVA累積過高。為了避免不必要的照射到未受累的皮膚，PUVA不適用于單個或少數(shù)AA病變。

1.3.2 308 nm準分子激光 308 nm準分子激光是臨床上較為常用的物理療法，多項研究證明其治療AA有效，但確切機制尚未完全明確，可能與作用于AA部位的毛囊，促進毛囊周圍的T淋巴細胞凋亡，調(diào)節(jié)細胞因子及炎性介質(zhì)，從而抑制免疫反應有關(guān)。Al-Mutairi等[29]對兒童AA進行局部308 nm準分子激光治療發(fā)現(xiàn)，60%患兒出現(xiàn)毛發(fā)再生，無明顯不良反應，僅有少數(shù)患者在治療后6個月出現(xiàn)復發(fā)。研究者認為308 nm準分子激光被認為是兒童AA有效安全的治療選擇。308 nm準分子激光聯(lián)合其他外用治療AA是一種有效的治療手段，提高了治愈率，縮短療程。308 nm準分子光治療AA能直達真皮釋放能量，不損傷表皮，顯著減少積累的紫外線劑量，有效減少致癌危險。

1.3.3 窄譜中波紫外線（NB-UVB） 目前NB-UVB在皮膚病中有廣泛的適應癥，研究表明，NB-UVB治療后AA患者脫發(fā)情況顯著改善。NB-UVB通過誘導T細胞凋亡，降低NK活性和淋巴增殖而有免疫調(diào)節(jié)作用，導致對毛囊的免疫攻擊下調(diào)[30]。NBUVB還可促進局部血液循環(huán)，改善局部營養(yǎng)，促進毛囊對營養(yǎng)的吸收，加速組織生長，從而促進頭發(fā)的生長。然而僅采用紫外線局部照射治療，有效率低，需聯(lián)合其他療法。

2 小結(jié)

AA是一種以無瘢痕、局限性或彌漫性脫發(fā)為特征的自身免疫性疾病，嚴重的AA常嚴重影響患者的生活質(zhì)量。AA的治療有多種方法，目前還沒有單一的批準的治療方法可以有效地誘導永久緩解。目前對于本病的治療趨向于多種療法聯(lián)合使用，然而，即使經(jīng)過治療之后，經(jīng)常觀察到許多不良反應和高復發(fā)率。嚴重或頑固性AA的治療仍然有挑戰(zhàn)性和非標準化。因此，探究一種有效治療AA的方法，對于減輕患者心理壓力及提高其生活質(zhì)量，有重要的意義。