從炎性反應(yīng)角度探討銀屑病伴抑郁狀態(tài)的病理機(jī)制

王曉旭，劉欣，張廣中

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

銀屑病，是免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，以皮膚紅斑并覆有銀白色鱗屑為主要表現(xiàn)，可伴有不同程度的瘙癢，常反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。臨床發(fā)現(xiàn)銀屑病患者多易出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，以心境低落，悶悶不樂為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)展為抑郁癥，產(chǎn)生輕生的念頭。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象的產(chǎn)生可能與銀屑病的炎性反應(yīng)相關(guān)，但作用機(jī)制尚不明確。因此，本文將從臨床研究入手，探討銀屑病炎性反應(yīng)引起抑郁狀態(tài)的可能機(jī)制，并列舉心理干預(yù)在銀屑病治療中的應(yīng)用。以期為進(jìn)一步明確銀屑病引發(fā)抑郁狀態(tài)的作用機(jī)制提供研究思路。

1 銀屑病伴抑郁狀態(tài)的臨床研究

抑郁狀態(tài)是指患者有部分抑郁癥的特征，臨床可見患者的心境低落，悶悶不樂，但當(dāng)抑郁狀態(tài)進(jìn)一步發(fā)展極易演變成抑郁癥，甚至悲痛欲絕，產(chǎn)生自殺的念頭[1]。簡(jiǎn)而言之這個(gè)狀態(tài)是抑郁癥的前奏。近年來的研究表明，銀屑病屬心身疾病的一種，患者常有抑郁狀態(tài)的表現(xiàn)。Esposito等[2]調(diào)查了2 391例銀屑病患者，顯示62%的患者存在抑郁狀態(tài)。且這種抑郁狀態(tài)的加劇與銀屑病的病情進(jìn)展關(guān)系密切。Verhoeven等[3]通過對(duì)62例銀屑病患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)其抑郁狀態(tài)與皮損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，越是心情低落消極的患者越容易受抑郁狀態(tài)的影響。更嚴(yán)重的是，Akay等[4]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的抑郁“得分”甚至高于非銀屑病的抑郁患者。這給銀屑病患者帶來更加沉重的心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)也使病情更加復(fù)雜。

2 銀屑病伴抑郁狀態(tài)的機(jī)制研究

銀屑病病因復(fù)雜，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為其是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)性疾病，與機(jī)體免疫功能異常關(guān)系密切?，F(xiàn)有研究顯示這可能是銀屑病伴抑郁狀態(tài)的潛在機(jī)制。Dantzer等[5]認(rèn)為激活的免疫系統(tǒng)分泌炎性細(xì)胞因子與抑郁狀態(tài)或抑郁癥的發(fā)生存在一定關(guān)系，并根據(jù)大量臨床觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了“抑郁癥的炎性細(xì)胞因子假說”。并且隨著研究的不斷深入，目前已初步了解到抑郁狀態(tài)的發(fā)生與炎性反應(yīng)細(xì)胞因子水平異常存在著某種客觀的聯(lián)系，降低炎性因子水平可對(duì)抑郁狀態(tài)起緩解作用。

2.1 免疫活性細(xì)胞 目前認(rèn)為，銀屑病是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)性疾病，根據(jù)表面分化抗原的不同又分為T輔助細(xì)胞及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞。Th17細(xì)胞是一種獨(dú)特的由CD4+T細(xì)胞分化而來的細(xì)胞，因其主要分泌白細(xì)胞介素（IL）-17故命名為Th17細(xì)胞，是近年來的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)有研究表明，銀屑病患者皮損處及血清Th17細(xì)胞和IL-17水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示Th17細(xì)胞和IL-17可能在銀屑病發(fā)病中起重要作用[6]。IL-17A是IL-17家族中的一種，在促進(jìn)T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞和刺激其他免疫活性細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞，成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等發(fā)揮促炎作用有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞和IL-17A在抑郁癥患者的血液中升高，且IL-17A水平與銀屑病并發(fā)抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[7]。此外，銀屑病的炎性反應(yīng)與抗炎性Treg細(xì)胞和促炎性Th17細(xì)胞的失衡有關(guān)，而抗抑郁藥可維持二者間的平衡[8]。此外，有研究者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與未表現(xiàn)出抑郁樣行為的小鼠相比，表現(xiàn)出抑郁樣行為的小鼠的大腦中Th17細(xì)胞顯著增加，但當(dāng)阻斷Th17細(xì)胞分化所需的主轉(zhuǎn)錄因子RORγT后，可減輕小鼠的抑郁樣行為[9]。

2.2 炎性介質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn)銀屑病引起抑郁狀態(tài)的機(jī)制可能與其炎性反應(yīng)中所產(chǎn)生的各種炎性介質(zhì)有關(guān)。Ivanov等[10]在患有嚴(yán)重抑郁癥的患者中發(fā)現(xiàn)了IL-17，IL-21和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β的升高。Rosenblat等[11]指出腫瘤壞死因子（TNF）-α，IL-1β，IL-2，IL-6和C反應(yīng)蛋白（CRP）等促炎細(xì)胞因子的濃度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。不僅如此，Dunn等[12]提出某些細(xì)胞因子如CRP和IL-6可對(duì)抑郁狀態(tài)的產(chǎn)生起預(yù)測(cè)作用。此外，這些炎性因子在促進(jìn)銀屑病相關(guān)免疫活性細(xì)胞的增殖方面亦發(fā)揮重要作用，例如IL-6可促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖；IL-6和TNF-α發(fā)揮協(xié)同作用，可共同促進(jìn)Th22細(xì)胞的增殖[13]。推測(cè)銀屑病中的關(guān)鍵細(xì)胞因子的含量與抑郁癥的嚴(yán)重程度有一定的劑量關(guān)系，可能是引起抑郁的重要因素。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)各種抗炎性因子療法的使用能夠通改善患者的抑郁狀態(tài)。Hannestad等[14]通過抗抑郁藥治療抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)其病情得到緩解的同時(shí)，相關(guān)炎性物質(zhì)的含量也表現(xiàn)出正?；?。申永輝等[15]利用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）對(duì)91例抑郁癥患者單藥治療4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血清炎性細(xì)胞因子水平及抑郁評(píng)分均明顯下降，認(rèn)為血清炎性細(xì)胞因子水平的降低與抑郁癥狀的改善有關(guān)。Tyring等[16]在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)中度至重度銀屑病患者進(jìn)行了可溶性TNF-α受體依那西普治療，發(fā)現(xiàn)患者抑郁評(píng)分的改善先于銀屑病嚴(yán)重程度的改善。以上表明，通過抑制炎性因子水平可緩解患者抑郁狀態(tài)，為論證抑郁狀態(tài)的產(chǎn)生與銀屑病的炎性因子相關(guān)提供了依據(jù)。

2.3 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò) 神經(jīng)系統(tǒng)通過其廣泛的外周神經(jīng)突觸及其分泌的神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素等，共同調(diào)控著免疫系統(tǒng)的功能，而免疫系統(tǒng)通過免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子的產(chǎn)生亦可反饋?zhàn)饔糜谏窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。這種雙向復(fù)雜的作用使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間得以相互交通和調(diào)節(jié)構(gòu)成神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同維持著機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。近年來研究結(jié)果表明，銀屑病伴抑郁狀態(tài)的產(chǎn)生可能與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失常有關(guān)，主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)和某些神經(jīng)內(nèi)分泌激素的作用。

2.3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的激活 目前認(rèn)為，銀屑病是發(fā)生在局部皮膚的周圍炎性反應(yīng)。但近年來，隨著周圍炎性反應(yīng)與中樞系統(tǒng)之間關(guān)系研究的不斷深入，已有研究證實(shí)周圍炎性反應(yīng)可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成中樞神經(jīng)的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致一系列影響，包括抑郁癥狀的產(chǎn)生。已有研究證實(shí)，抑郁癥狀的產(chǎn)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)有關(guān)。Miller等[17]研究發(fā)現(xiàn)患有重度抑郁癥的患者外周血中包括炎性細(xì)胞因子在內(nèi)的炎性生物標(biāo)志物水平升高，認(rèn)為這些周圍炎性反應(yīng)可能與包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝，神經(jīng)內(nèi)分泌功能和神經(jīng)可塑性在內(nèi)的抑郁癥相關(guān)的病理生理反應(yīng)相互作用，從而進(jìn)一步激活了中樞炎性反應(yīng)。對(duì)于這一現(xiàn)象的出現(xiàn)，有學(xué)者做出解釋。Yirmiya等[18]指出焦慮抑郁等精神壓力會(huì)損害血腦屏障的完整性，造成血腦屏障的“滲漏”，導(dǎo)致其無法保護(hù)大腦免受外周炎性細(xì)胞因子的浸潤(rùn)。因此，盡管炎性反應(yīng)可能是發(fā)生在周圍器官中的局部的反應(yīng)，但促炎細(xì)胞因子也可以穿過血腦屏障并觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致抑郁狀態(tài)的產(chǎn)生[19]。提示銀屑病伴抑郁狀態(tài)可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的激活有關(guān)，探究二者間的關(guān)聯(lián)關(guān)系對(duì)揭示銀屑病伴抑郁狀態(tài)的病理機(jī)制有重要意義。

2.3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào) 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HypotHalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與情緒的調(diào)節(jié)，使人體能夠適應(yīng)各種情志刺激，并能夠?qū)Υ俗龀鲆幌盗姓{(diào)整，其作用機(jī)制主要通過釋放某些神經(jīng)內(nèi)分泌激素來實(shí)現(xiàn)，如：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH），促腎上腺皮質(zhì)激素（Adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH），糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC）。同時(shí)，皮膚中亦存在等效的HPA系統(tǒng)，各種神經(jīng)內(nèi)分泌激素亦可在皮膚中產(chǎn)生，并形成一條大腦與皮膚相互溝通的通路，這些神經(jīng)內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生可加重銀屑病的皮損表現(xiàn)。目前已表明，CRH可促進(jìn)皮膚局部的細(xì)胞因子生成和角質(zhì)形成細(xì)胞的表達(dá)。Cemil等[20]通過皮膚組織活檢發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的皮膚中CRH-R1受體的表達(dá)顯著增加，且與銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分呈正相關(guān)。此外，CRH可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，在提高ACTH和皮質(zhì)醇水平，放大炎性反應(yīng)中起重要作用[21]。但長(zhǎng)期高水平的ACTH和皮質(zhì)醇可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體敏感性下降，引起HPA軸的整體性失調(diào)[22]。此外，Bhagwagar等[23]在抑郁癥患者的唾液中檢測(cè)到皮質(zhì)醇的增加，認(rèn)為HPA軸失調(diào)可能與疾病的發(fā)生有關(guān)。綜上，HPA軸的失調(diào)在炎性反應(yīng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)方面起作用，猜測(cè)HPA軸可能是銀屑病的外周炎性反應(yīng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通路。

2.3.3 P物質(zhì)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Nerve growth factor，NGF）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 P物質(zhì)是廣泛分布于神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽，當(dāng)神經(jīng)受刺激后可在中樞端和外周端末梢釋放并參與調(diào)節(jié)，是人類精神情志的重要調(diào)控因子之一，且在銀屑病斑塊中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁狀態(tài)的影響下P物質(zhì)能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞的增值，產(chǎn)生細(xì)胞因子并介導(dǎo)炎性反應(yīng)，如誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子從單核細(xì)胞和T細(xì)胞中釋放IL-1、IL-6和IL-12等導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和炎性浸潤(rùn)[24]。這表明P物質(zhì)可能在銀屑病伴抑郁狀態(tài)的發(fā)展中起作用。

NGF在人體內(nèi)主要分布于腦、神經(jīng)節(jié)、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等組織及細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的重要介質(zhì)，在皮膚肥大細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞中均有表達(dá)，并可通過激活T淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)趨化因子促進(jìn)銀屑病的炎性反應(yīng)[25]。但有研究顯示與健康對(duì)照組相比，有抑郁或自殺傾向者的海馬內(nèi)的NGF水平低[26]。這與NGF在銀屑病炎性反應(yīng)中的活躍表現(xiàn)相反，日后應(yīng)該進(jìn)一步研究探討NGF在銀屑病炎性反應(yīng)和郁狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）是腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，其廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在神經(jīng)可塑性和精神障礙中起著不可或缺的作用。Brunoni等[27]發(fā)現(xiàn)BDNF在銀屑病和抑郁癥患者中的含量均明顯降低，猜測(cè)BDNF可能在二者間的聯(lián)系上起橋梁作用，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 治療干預(yù)

臨床上，銀屑病患者常易伴發(fā)抑郁狀態(tài)，這使得纏綿難愈的銀屑病變得更加難治。但隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，目前有大量臨床研究將心理干預(yù)納入到銀屑病的日常治療及護(hù)理中，發(fā)現(xiàn)能有效緩解患者的負(fù)面情緒，提高臨床療效。郝雅萍[28]發(fā)現(xiàn)與常規(guī)護(hù)理相比，接受心理護(hù)理干預(yù)的銀屑病患者的抑郁自評(píng)量表（SDS）、焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)分更低。楊慧君[29]指出常規(guī)療法聯(lián)合心理護(hù)理能夠顯著提高銀屑病的治療效果。秦桂芳等[30]研究表明，與僅外用卡泊三醇軟膏治療的尋常型銀屑病患者相比，心理干預(yù)聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療后PASI及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)分有更為明顯的下降。

4 小結(jié)

臨床發(fā)現(xiàn)銀屑病患者多易出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，這無疑加重了銀屑病的治療難度，使患者更加痛苦，而臨床治療中通過增加心理干預(yù)可顯著提高臨床療效，這都提示筆者銀屑病與抑郁狀態(tài)相通，明確其作用機(jī)制可能為銀屑病治療提供新靶點(diǎn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)的發(fā)生與銀屑病的炎性反應(yīng)相關(guān)，主要包括：免疫活性細(xì)胞的浸潤(rùn)；炎性因子的釋放以及對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)相關(guān)環(huán)節(jié)的影響。但目前并未有研究明確指出銀屑病伴抑郁狀態(tài)的核心機(jī)制。此外，究竟是導(dǎo)致銀屑病的炎性反應(yīng)促進(jìn)了抑郁的發(fā)生，還是引起抑郁的炎性反應(yīng)導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生發(fā)展和遷延難愈，目前尚無定論。因此應(yīng)從炎性反應(yīng)的角度進(jìn)一步研究銀屑病與抑郁狀態(tài)之間的作用機(jī)制，尤其是對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的研究。這對(duì)提高銀屑病患者的生活質(zhì)量，提升治療效果，減少?gòu)?fù)發(fā)有非常重要的意義。