間歇性禁食與心血管疾病的研究進展

王順 吳鋼 王志華

熱量限制(caloric restriction)最早被發(fā)現可延長動物的壽命，隨后對動物和人的研究表明，熱量限制還可改善代謝紊亂、延緩衰老和改善衰老相關的慢性疾病[1]。但過去數十年研究表明，熱量限制的依從性較差。間歇性禁食(intermittent fasting)是在不同的時間段內不消耗或消耗少量熱量的飲食方法，其作為熱量限制的替代品，近年來受到越來越多的關注。目前，間歇性禁食在人體的短期安全性和依從性已得到肯定，而且人體因其獲得的整體益處并不亞于甚至超過熱量限制[2-5]。另外，間歇性禁食與熱量限制或運動相結合能獲得更大的益處[6]。間歇性禁食不僅延長動物壽命，還在動物和人中減輕體重、改善代謝紊亂、延緩衰老和改善多種慢性疾病，包括糖尿病、心血管疾病、神經退行性腦疾病、癌癥、多發(fā)性硬化和炎癥性腸病等[1-3，7-15]。本文主要總結間歇性禁食在心血管疾病及其相關危險因素中發(fā)揮的作用，并就其存在的問題進行討論。

1 間歇性禁食

1.1 間歇性禁食的分類

間歇性禁食主要有以下三種形式：(1)限時進食(time restricted feeding)，每天進食時間在6～12 h內；(2)隔日禁食(alternate day fasting)，一天隨意飲食后一天禁食或少量熱量攝入；(3)周期性禁食(periodic fasting)，每周禁食或少量熱量攝入1～2 d[1，10]。其他間歇性禁食的形式將不在此討論。

1.2 間歇性禁食的作用機制

間歇性禁食通過延長每天或每周數日的禁食時間，引發(fā)從肝源性葡萄糖到脂肪細胞源性酮體的代謝轉換[16]。酮體不僅是禁食期的能量來源，也可作為信號分子而影響多種分子的表達和活性，其中包括過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)、成纖維細胞生長因子21(FGF21)、NAD+、去乙?；?sirtuins)、多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)、CD38、腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和肝細胞核因子4α(HNF4α)等[16]。間歇性禁食通過這些分子發(fā)揮作用。

另外，動物已經進化出適應食物短缺的能力，而大多數人如今很少出現能量攝入不足。間歇性禁食能夠觸發(fā)動物進化上保守性的和適應性的細胞反應，主要有降低合成代謝、增強應激抵抗力、促進線粒體生物發(fā)生、改善血糖血脂代謝、增強抗氧化防御、抑制蛋白合成、促進自噬、抑制炎癥、增強DNA修復和促進細胞存活等[16]。這一系列的細胞反應將改善和保護機體狀態(tài)。

近期研究表明，間歇性禁食通過重塑腸道菌群，不僅促進白色脂肪褐變、減少肥胖和改善代謝紊亂，還能緩解自身免疫性疾病和糖尿病引起的認知功能障礙[9，14，17]。另外，限時進食通過調節(jié)進食和禁食時間以維持晝夜節(jié)律，進而改善代謝穩(wěn)態(tài)、肌肉功能和心臟功能[18-20]。這些結果表明，腸道菌群和晝夜節(jié)律介導了間歇性禁食的保護作用。

2 間歇性禁食與心血管疾病及其相關危險因素

2.1 間歇性禁食與肥胖

隔日禁食可降低高脂和低脂喂養(yǎng)小鼠的體重、體脂、內臟脂肪比例和脂肪細胞大小，同時維持非脂肪質量[6，17]。隔日禁食還可降低大鼠體重[6]。小鼠和大鼠的體重降低程度與其遺傳背景密切相關[6]。限時進食可不依賴于能量攝入的減少而降低多種喂養(yǎng)條件下小鼠的體重、全身脂肪堆積及脂肪組織炎癥[8]。即使在缺乏晝夜節(jié)律的小鼠，限時進食也可減輕高脂喂養(yǎng)引起的體重增加和全身脂肪堆積，同時維持甚至增加非脂體重[20]。另外，循環(huán)瘦素含量降低而脂聯素水平升高[20]。上述證據表明，間歇性禁食可減輕小鼠和大鼠的肥胖，但與其遺傳背景關系密切。

間歇性禁食可降低超重和肥胖者的體重、體脂和腰圍，甚至在高脂飲食下[6]。在正常體重者，間歇性禁食可降低或維持體重、減少體脂和改善脂肪與非脂肪質量比例[2，6]。間歇性禁食在減輕體重和體脂的能力上與熱量限制相當，而其與熱量限制或運動結合更有利于體重減輕[4，6]。同樣，體重下降伴隨著瘦素減少和脂聯素增多[6]。這些結果表明間歇性禁食可改善人體肥胖。

2.2 間歇性禁食與糖尿病

隔日禁食可降低小鼠和大鼠的空腹血糖和胰島素水平，其降低程度可達到甚至超過熱量限制，同時增強胰島素的敏感性[6，17]。另有研究顯示，隔日禁食4周可改善大鼠葡萄糖耐量，而8個月卻引起糖耐量異常，這可能與氧化性胰島素受體失活有關[6]。限時進食可在多種喂養(yǎng)條件和不減少能量攝入的情況下降低小鼠血糖和胰島素，改善葡萄糖耐量和胰島素抵抗，并且與禁食時間呈正相關[8]。另外，每周僅5 d限時進食也可維持保護作用。在缺乏晝夜節(jié)律的小鼠，限時進食也可降低血糖和胰島素水平，改善葡萄糖耐量和胰島素抵抗[20]。限時進食可改善鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠的葡萄糖耐量，并提高胰島素水平，可能與胰島β細胞保存相關[6]。限時進食還可改善沙鼠因高能量飲食而產生的糖耐量異常和糖尿病[6]。上述證據表明，間歇性禁食可降低小鼠、大鼠和沙鼠的空腹血糖和胰島素水平，同時改善葡萄糖耐量和胰島素抵抗。

間歇性禁食可降低健康者的胰島素水平和改善胰島素敏感性，同時降低糖尿病前期患者和2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、胰島素和胰島素抵抗，但對血糖的影響目前并不一致[3，6]。隔日禁食和周期性禁食降低空腹胰島素和胰島素抵抗的幅度較熱量限制更大[5-6]。周期性禁食可對熱量限制產生胰島素增敏作用[6]。另外，限時進食還可提高β細胞的反應性[3]。值得注意的是，非肥胖者在隔日禁食后葡萄糖耐量和胰島素反應具有性別差異[6]。這些結果表明，間歇性禁食可降低人體胰島素水平和胰島素抵抗，但需注意性別差異。

2.3 間歇性禁食與高脂血癥

隔日禁食可降低高脂和低脂喂養(yǎng)小鼠的循環(huán)三酰甘油和總膽固醇水平[6]。另外，在不同營養(yǎng)成分喂養(yǎng)下，限時進食可在等能量攝入時降低小鼠循環(huán)三酰甘油和總膽固醇水平。在缺乏晝夜節(jié)律的小鼠，限時進食也可預防循環(huán)三酰甘油和總膽固醇的升高[20]。值得注意的是，隔日禁食可損害低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體敲除小鼠的血糖和血脂代謝[6]。上述證據表明，雖然間歇性禁食可降低小鼠的三酰甘油和總膽固醇水平，但對遺傳性高膽固醇血癥的小鼠可能有害。

隔日禁食和周期性禁食可不同程度地降低循環(huán)三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)濃度，且三酰甘油下降程度與體重下降呈正相關，但不影響高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)濃度[10]。另外，隔日禁食還可增加LDL粒徑[6]。近期研究顯示，在非肥胖健康者中，隔日禁食(>6個月)可降低循環(huán)總膽固醇、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平，而HDL-C無變化[2]。在肥胖糖尿病前期男性中，限時進食不影響LDL-C和HDL-C水平，同時增加三酰甘油和總膽固醇，這可能與未能匹配檢測前的禁食時間有關[3]。另外，在肥胖的代謝綜合征患者中，限時進食可顯著降低總膽固醇、LDL-C和非HDL-C，這些改變并非全部歸因于體重下降。LDL顆粒數和HDL-C呈現下降趨勢，而三酰甘油無明顯變化，可能由于服用他汀類藥物。這些結果表明，除外限時進食對三酰甘油的影響尚不明確，間歇性禁食可有效降低循環(huán)三酰甘油、總膽固醇和LDL-C濃度，而不改變HDL-C。

2.4 間歇性禁食與高血壓

隔日禁食可改善大鼠主動脈內皮依賴性血管舒張功能和心血管應激適應反應[6]。隔日禁食可降低大鼠的收縮壓、舒張壓和舒張壓變異性，且在1個月后變得明顯，但大鼠隨意飲食后血壓迅速恢復[6]。血壓降低可能與BDNF增強腦干心迷走神經膽堿能神經元的活性有關[6]。上述證據表明，間歇性禁食可降低小鼠和大鼠的血壓。

隔日禁食可降低非肥胖健康者的心率、收縮壓、舒張壓、動脈壓、脈壓和脈搏波傳導速度[2]。限時進食可不減輕體重而降低肥胖糖尿病前期男性的收縮壓和舒張壓，血壓的改善可能與胰島素降低相關[3]。另外，限時進食可降低肥胖的代謝綜合征患者的收縮壓和舒張壓。上述受試者血壓均處于正常或高血壓前期狀態(tài)，表明間歇性禁食能同時改善正常血壓者和高血壓前期者、肥胖和非肥胖者的血壓水平，且可不依賴體重下降。

2.5 間歇性禁食與冠心病

隔日禁食可減輕小鼠的缺血再灌注損傷，卻對溶酶體相關膜蛋白2(LAMP2)雜合子小鼠無保護作用，提示自噬溶酶體機制介導這一心臟保護作用[6]。另外，無論在大鼠心肌梗死之前或之后，隔日禁食均能減小心肌梗死面積、減少細胞凋亡和減輕炎癥反應，并改善遠期生存率、心臟重構和心功能，這與脂聯素增加及激活BDNF/VEGF/PI3K信號通路而引起的促血管生成、抗凋亡和抗重構作用密切相關[6]。上述證據表明，間歇性禁食不僅減輕小鼠缺血再灌注損傷，還可改善大鼠心肌梗死預后。另外，腸道菌群與冠心病關系密切，可能參與了間歇性禁食的保護作用[21]。

2.6 間歇性禁食與老年性心臟病

限時進食，始于生命早期或晚期，可不依賴熱量攝入減少而減輕果蠅年齡相關的心功能下降，這與T-Complex 1環(huán)復合物伴侶蛋白、線粒體電子傳遞鏈復合物和晝夜節(jié)律時鐘相關[18]。另外，隔日禁食可分別通過下調ERK與PI3K信號通路和抑制氧化損傷與核因子κB(NF-κB)激活以減輕大鼠老年相關的心臟肥大和心臟炎癥與纖維化[6]。這些結果表明，間歇性禁食可減輕果蠅和大鼠的老年性心臟病。

3 小結與展望

已有的動物和人體研究證據表明，間歇性禁食在心血管疾病及其相關危險因素中發(fā)揮保護作用。但是，以改善健康為目的而推薦間歇性禁食在人群中廣泛實施之前，仍有許多問題需要進一步研究闡明，包括間歇性禁食的方式(禁食時間、時長和頻率)、適用人群(年齡、性別、體重和健康狀態(tài))、長期依從性、安全性以及在降低各種疾病風險方面的優(yōu)劣。針對上述問題，需要進行以臨床結果為導向的長期隨機對照試驗，以確定間歇性禁食可作為一種可行的飲食和生活方式。

利益沖突：無