2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）胚胎性腫瘤分類解讀

汪洋

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）胚胎性腫瘤是一類異質(zhì)性疾病，易沿腦脊液播散，是高度惡性腦腫瘤?？砂l(fā)生于任何年齡段，好發(fā)于嬰幼兒和兒童，病理診斷主要依靠組織學(xué)形態(tài)和免疫組化表型，分子遺傳學(xué)技術(shù)目前廣泛應(yīng)用于病理診斷。針對胚胎性腫瘤的深入研究包括風(fēng)險分層和精準(zhǔn)治療。2021年，世界衛(wèi)生組織（WHO）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類進(jìn)行更新，將胚胎性腫瘤分為髓母細(xì)胞瘤和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤兩大類，本文擬對分類更新進(jìn)行解讀。

一、髓母細(xì)胞瘤

髓母細(xì)胞瘤是最常見的兒童后顱窩惡性腫瘤。盡管發(fā)育研究并未發(fā)現(xiàn)真正的髓母細(xì)胞，但因其細(xì)胞形態(tài)類似胚胎期髓母細(xì)胞而得名。發(fā)病率約為5/100萬，占兒童腦腫瘤的20%，占胚胎性腫瘤的65%；男性發(fā)病率高于女性，約5%患兒與家族遺傳相關(guān)［1-3］?；诨虮磉_(dá)譜和甲基化譜分析，髓母細(xì)胞瘤主要包括WNT、SHH、3組和4組共4種分子類型，每種類型與不同的遺傳改變、發(fā)病年齡和預(yù)后相關(guān)，并納入WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，奠定了髓母細(xì)胞瘤分子分型的基礎(chǔ)［4-5］。

2010年在美國波士頓召開的髓母細(xì)胞瘤研討會上提出，髓母細(xì)胞瘤主要分為4種分子類型，每種類型又包括若干亞型。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版（以下簡稱第四版修訂版）從分子遺傳學(xué)層面，將髓母細(xì)胞瘤分為預(yù)后最好同時也是發(fā)病率最低的WNT活化型、預(yù)后較差的SHH活化和TP53突變型、預(yù)后較好的SHH活化和TP53野生型、非WNT/非SHH活化型，其中還包括3組型和4組型兩種臨時類型；從組織學(xué)層面，將髓母細(xì)胞瘤分為經(jīng)典型、促纖維增生/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型、大細(xì)胞型/間變性共4種類型；此外，還對缺乏診斷信息的腫瘤以NOS作為后綴標(biāo)注。隨著對髓母細(xì)胞瘤研究的深入和對其異質(zhì)性認(rèn)識的加深，2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版，以下簡稱新版腫瘤分類）對髓母細(xì)胞瘤分類進(jìn)行了較大改動：保留WNT活化型以及提示預(yù)后的SHH活化和TP53突變型、野生型，不再強調(diào)非WNT/非SHH活化型的3組型和4組型兩種臨時類型，同時，將髓母細(xì)胞瘤的4種組織學(xué)類型歸于髓母細(xì)胞瘤組織學(xué)分型［6］。

目前，全基因組表達(dá)譜分析和全基因組甲基化測序被認(rèn)為是髓母細(xì)胞瘤分子分型的“金標(biāo)準(zhǔn)”［7-9］。隨著研究的深入和新研究方法的發(fā)展，髓母細(xì)胞瘤4種分型逐漸顯露出不足：一是組內(nèi)異質(zhì)性，如SHH活化型中不同年齡段患者的轉(zhuǎn)錄譜存在顯著差異，具有相同突變特征的不同年齡段患者預(yù)后也可能存在顯著差異［10］；二是組間異質(zhì)性，不同類型髓母細(xì)胞瘤存在較多相同的分子變異，如DDX3X突變在WNT活化型和SHH活化型中普遍存在，TERT突變在4種類型中均可被檢測到［9，11］。因此，需對髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行精細(xì)化分子分型，而第四版修訂版中非WNT/非SHH活化型的兩種類型可能對臨床分型產(chǎn)生誤導(dǎo)。

目前，髓母細(xì)胞瘤的精細(xì)化分子分型包括7分型、12分型以及對非WNT/非SHH活化型的8分型等［9，12-13］。7分型將SHH活化型按照年齡分為2種亞型，＜4.3歲為嬰兒型（MB SHH-Infant）、4.3～16.0歲為兒童型（MB SHH-Child），而3組型和4組型按照預(yù)后風(fēng)險分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險亞組。此分型方案總體上可根據(jù)分子特征結(jié)合腫瘤轉(zhuǎn)移和術(shù)后殘留腫瘤＞1.5 cm2等參數(shù)，將髓母細(xì)胞瘤分為4種有顯著差異預(yù)后的類型，即低風(fēng)險（如WNT型、無MYC擴增并且第13號染色體丟失的3/4組型）、標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險（無MYC擴增的3組-LR/4組-LR亞組）、高風(fēng)險（無MYC擴增的3組-HR/4組-HR亞組）、極高風(fēng)險（具有高風(fēng)險特征的SHH-Child和具有MYC擴增的髓母細(xì)胞瘤）。12分型是綜合甲基化譜、基因表達(dá)譜和染色體拷貝數(shù)變異等信息，按照分子變異特征和臨床預(yù)后進(jìn)行的分類，如SHH活化型分為2種不同預(yù)后嬰兒亞型、1種兒童和青少年亞型、1種預(yù)后較好成人亞型。由于具有典型的分子特征和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路突變（如CTNNB1等WNT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)基因、SUFU等Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因），SHH活化型與WNT活化型較易區(qū)分；而3組型與4組型由于缺少典型分子特征，臨床可能出現(xiàn)分型爭議。針對非WNT/非SHH活化型的精細(xì)化分子分型將其分為8種亞型，各亞型之間預(yù)后存在一定差異，每種亞型的分子特征亦存在一定重疊（如KMTBD4突變、MYC擴增等）［13］。新版腫瘤分類不再強調(diào)3組型和4組型這兩種臨時類型，是對髓母細(xì)胞瘤異質(zhì)性的更深入認(rèn)識，也為髓母細(xì)胞瘤尤其是非WNT/非SHH活化型的更精細(xì)化分型鋪平道路。

新版腫瘤分類中髓母細(xì)胞瘤的分子分型不僅提示預(yù)后，同時為臨床選擇適宜的治療方案提供指導(dǎo)。例如，對于風(fēng)險分層為低風(fēng)險的患者，可采用手術(shù)全切除或近全切除的策略（預(yù)后相同）；對于風(fēng)險分層為高風(fēng)險的患者，則傾向次全切除（主要考慮到高?；純哼^度手術(shù)切除后有小腦性緘默癥的高風(fēng)險）。對于放療醫(yī)師而言，風(fēng)險分層對放療技術(shù)和劑量有指導(dǎo)作用，可避免過度放療給患兒帶來的遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損害，如低風(fēng)險的WNT活化型的全腦全脊髓放射治療（CSI）劑量推薦為15～18 Gy，其他低風(fēng)險的分子亞型的推薦劑量為23.40 Gy；對于高風(fēng)險的分子亞型，仍推薦36 Gy，藥物治療則推薦積極參與藥物臨床試驗［3］。近年研究顯示，通過DNA甲基化位點聚類分析可以將嬰兒型SHH活化型髓母細(xì)胞瘤分為Ⅰ型和Ⅱ型［14-15］。在不接受放療、腦室內(nèi)化療和大劑量化療的情況下，Ⅱ型患兒預(yù)后較好，5年無進(jìn)展生存率達(dá)75.4%，遠(yuǎn)超Ⅰ型的27.8%，提示Ⅱ型患兒可以選擇較為保守的治療方案［14-15］。HIT-2000-BIS4試驗采用全身化療、腦室內(nèi)甲氨蝶呤化療和風(fēng)險自適應(yīng)型局部放射治療，從而避免對＜4歲的未轉(zhuǎn)移的髓母細(xì)胞瘤患兒予以損傷相對較大的全腦全脊髓放射治療，結(jié)果顯示，預(yù)后較差的Ⅰ型患兒接受腦室內(nèi)甲氨蝶呤化療后，其預(yù)后與預(yù)后較好的Ⅱ型患兒相似，提示對于預(yù)后較差的SHH活化型患兒可以采用腦室內(nèi)甲氨蝶呤化療的方案，推遲或減免放療以減輕對兒童神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

第四版修訂版將髓母細(xì)胞瘤分為4種組織學(xué)類型，即經(jīng)典型、促纖維增生/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型和大細(xì)胞型/間變性。由于新版腫瘤分類簡表中不再列出亞型，因此僅列出髓母細(xì)胞瘤組織學(xué)分型條目。腫瘤組織學(xué)分型是必不可少的臨床預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，其中大細(xì)胞型/間變性預(yù)后最差、促纖維增生/結(jié)節(jié)型預(yù)后最好，因此臨床進(jìn)行病理診斷時需確認(rèn)腫瘤的組織學(xué)類型［16-17］。

由此可見，組織病理學(xué)和分子信息均是髓母細(xì)胞瘤整合診斷的必要信息，故新版腫瘤分類建議，髓母細(xì)胞瘤的整合診斷應(yīng)包括組織病理學(xué)分類、WHO分級和分子信息；對于無法行分子檢測或不符合現(xiàn)有類型定義者，可標(biāo)注NOS或NEC后綴。

應(yīng)注意的是，新版腫瘤分類提出的髓母細(xì)胞瘤WHO分級可能是折衷方案，并非完美?；谧匀徊∈废滤枘讣?xì)胞瘤的侵襲性，定義為CNS WHO 4級，但自然病史評估并不太適用于現(xiàn)有髓母細(xì)胞瘤均予以治療的現(xiàn)狀，以WNT活化型為例，定義為CNS WHO 4級可能帶給患兒錯誤的預(yù)后提示，但定義為CNS WHO 1級又可能誤導(dǎo)其為良性腫瘤。

二、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤

除髓母細(xì)胞瘤外，新版腫瘤分類對其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤也進(jìn)行較大更新。第四版修訂版的有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤，C19MC變異型不再作為一種類型，而僅作為有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤的一種亞型，由于新版腫瘤分類列表僅展示分子類型，并不展示亞型，故從列表中刪除。新版腫瘤分類新增中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，F(xiàn)OXR2活化型和有BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兩種類型，以及篩狀神經(jīng)上皮腫瘤的暫定類型；非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）因其在胚胎性腫瘤中的重要地位得以保留。

非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤是侵襲性很強的惡性腫瘤之一，好發(fā)于嬰幼兒，是＜12個月的嬰幼兒中最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤［18］。根據(jù)全基因組甲基化測序和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究結(jié)果，非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤主要分為3種分子亞型：AT/RT-TYR型、AT/RT-SHH型、AT/RT-MYC型，AT/RT-SHH型進(jìn)一步分為幕上（AT/RT-SHH-1型）和幕下（AT/RT-SHH-2型）兩種亞型［19］；亦有學(xué)者提出非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤還存在第4種亞型，即AT/RT-SMARCA4型，與更高頻的胚系變異、更小的發(fā)病年齡和更差的預(yù)后相關(guān)［20］。有研究顯示，亞型和年齡是非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤的獨立預(yù)后預(yù)測因素，其中，非AT/RT-TYR型且年齡＜1歲的患兒預(yù)后最差，5年總生存率為零［21］。

有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤是一種相對罕見但是病死率高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，屬于CNS WHO 4級，好發(fā)于＜3歲嬰幼兒。該腫瘤包括富含神經(jīng)氈和真菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤（ETANTR）、室管膜母細(xì)胞瘤（EBL）和髓上皮瘤（MEPL），是構(gòu)成原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET）家族的獨特實體?？砂l(fā)生于幕上或幕下，組織學(xué)具有高度異質(zhì)性，給鑒別診斷和臨床研究帶來一定挑戰(zhàn)。全基因組甲基化測序和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究證實富含神經(jīng)氈和真菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤、室管膜母細(xì)胞瘤、髓上皮瘤屬于同一分子類型，統(tǒng)稱為有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤［22］。由于該腫瘤組織學(xué)形態(tài)的多樣性，目前診斷依賴分子特征的識別。其中，C19MC擴增是最常見的分子變異，約90%的有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤存在與致癌性微小RNA（miRNA）簇C19MC上調(diào)相關(guān)染色體19q13.42的局灶性擴增，長度約100×103的miRNA簇C19MC可編碼62種miRNA。第四版修訂版刪除原始神經(jīng)外胚層腫瘤這一概念，根據(jù)是否存在染色體19q13.42擴增，將有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤分為有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤，C19MC變異型、有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤，NOS和髓上皮瘤。第2位最常見的分子變異是DICER1雙等位基因變異，見于約5%的有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤，與C19MC或MIR17HG擴增相互排斥。DICER1基因定位于第14號染色體q32.13，編碼核糖核酸酶Ⅲ（RNaseⅢ）家族中核糖核酸內(nèi)切酶DICER1蛋白，后者直接參與調(diào)控RNA干擾（RNAi）途徑。影響DICER1蛋白的基因變異通常發(fā)生于RNaseⅢ結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致miRNA合成和表達(dá)障礙，誘發(fā)腫瘤。DICER1綜合征是常染色體顯性遺傳性疾病，一個基因拷貝突變即可增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險，腫瘤譜系呈高度多向性。一旦家庭成員中發(fā)現(xiàn)DICER1基因致病性變異，應(yīng)建議所有年齡段的風(fēng)險親屬均行基因檢測，以明確攜帶DICER1基因致病性變異的親屬，并為這些風(fēng)險親屬提供適合其年齡的篩查建議，同時建議有生育要求的風(fēng)險親屬行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）。除C19MC擴增外，有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤，NOS和髓上皮瘤具有相似的分子特征，免疫組化染色LIN28A均呈陽性，提示影響RNaseⅢ結(jié)構(gòu)域的DICER1突變和C19MC擴增可能有共同的潛在作用機制。基于相對高頻的發(fā)生率和相似的臨床特征，新版腫瘤分類新定義一種具有DICER1突變的有多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤，以擴充疾病分子譜系。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，F(xiàn)OXR2活化型腫瘤通常見于兒童，影像學(xué)可見大腦皮質(zhì)內(nèi)界限清晰的腫物。既往認(rèn)為其可能是原始神經(jīng)外胚層腫瘤的一種，系神經(jīng)母細(xì)胞和（或）神經(jīng)細(xì)胞組成的胚胎性腫瘤，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)該腫瘤具有獨立的分子信息和臨床病理學(xué)特征［23-24］。組織學(xué)形態(tài)可見不同分化程度的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和富含神經(jīng)氈的基質(zhì)；免疫組化染色，大部分腫瘤細(xì)胞共表達(dá)少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig-2）和突觸素（Syn），而不表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、波形蛋白（Vim）；分子病理學(xué)常見染色體1q獲得和轉(zhuǎn)錄因子FOXR2不同程度的結(jié)構(gòu)重排激活，大多數(shù)腫瘤存在FOXR2和NKX21擴增。新版腫瘤分類將其歸為其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤。FOXR2活化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中最為常見的基因變異，亦可見其他基因變異，例如MYC擴增的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，NEC。FOXR2變異在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的頻率仍尚未明確。治療方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，F(xiàn)OXR2活化型與惡性膠質(zhì)瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（CNS WHO 3級）、腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤（EVN）相區(qū)分是十分必要的。

有BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是一類獨特的惡性腫瘤，有其特有的DNA甲基化特征，好發(fā)于兒童和少年，預(yù)后較差。組織學(xué)形態(tài)多樣，主要呈實體腫瘤生長，胞核為單一圓形或卵圓形，可見密集毛細(xì)血管網(wǎng)，部分可見圍血管假“菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)、“柵欄”樣壞死和膠質(zhì)瘤樣纖維，但幾乎無微血管增生，亦可見間質(zhì)特征；免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞不同程度表達(dá)Olig-2和神經(jīng)元核抗原（NeuN）；分子病理學(xué)特征是有BCOR外顯子15內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)［19-20］。有BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤與中樞神經(jīng)系統(tǒng)外有BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的間質(zhì)腫瘤（如腎透明細(xì)胞肉瘤和嬰兒原始黏液樣間葉性腫瘤）［25］的組織來源尚不明確。影像學(xué)特征為，腫瘤體積較大，界限清晰，增強掃描呈不均勻強化，水分子擴散受限。由于隨訪時間短，該腫瘤尚待進(jìn)一步深入研究，可被歸為其他膠質(zhì)瘤，但如果有新的發(fā)現(xiàn)也可能調(diào)整其分類。治療方面以外科手術(shù)為主，術(shù)后輔以放療，但目前尚無定論采取何種放療模式，現(xiàn)有的病例資料顯示，局部放療的復(fù)發(fā)率相對較高［26］。

篩狀神經(jīng)上皮腫瘤屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)非橫紋肌樣腫瘤，腫瘤呈篩狀生長模式，SMARCB1（亦稱hSNF5/INI-1）丟失，患者預(yù)后較好。橫紋肌樣表型和SMARCB1缺失是非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤的特征［27-28］。新版腫瘤分類將罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)非橫紋肌樣腫瘤，篩狀生長模式和SMARCB1丟失命名為篩狀神經(jīng)上皮腫瘤。目前，尚不確定篩狀神經(jīng)上皮腫瘤是非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤的獨立類型還是其亞型。有學(xué)者認(rèn)為，篩狀神經(jīng)上皮腫瘤代表SMARCB1基因缺陷的非橫紋肌樣腫瘤，與AT/RT-TYR型的分子特征相似，但具有不同的組織病理學(xué)特征和良好的長期預(yù)后［29］。新版腫瘤分類將其作為暫定類型。

總體而言，新版腫瘤分類的發(fā)布體現(xiàn)出對胚胎性腫瘤的認(rèn)識在不斷加深，更能反映胚胎性腫瘤的特征及異質(zhì)性。同其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤一樣，胚胎性腫瘤的診斷也建議分層整合診斷模式，盡可能確切地描述腫瘤的組織學(xué)和分子特征，從而有助于理解腫瘤的發(fā)病機制并進(jìn)一步優(yōu)化臨床診斷與治療策略。

利益沖突 無