• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病高磷血癥治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

    2021-01-02 12:18:37張丁心陳利群
    中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:司維氧化鐵拉姆

    張丁心 陳利群

    高磷血癥是慢性腎臟?。–hronic kidney disease,CKD)最常見的并發(fā)癥之一,廣泛存在于CKD3~5 期患者中,尤其是維持性血液透析患者,DOPPS-5 研究顯示我國9 省1 711 例血液透析患者平均血磷水平為6.3mg/dl,27.4%的患者血磷水平超過7mg/dl[1]。高磷血癥與終末期腎病死亡率增加密切相關(guān),研究表明血清磷酸鹽每升高1mg/dl,患者全因死亡率就升高18%[2]。因此有效控制血磷水平是改善CKD 患者預(yù)后的關(guān)鍵,KIDGO 指南建議CKD G3a~G5D 患者的血磷應(yīng)降至正常水平(<4.5mg/dl,即1.45mmol/L)[3]。高磷血癥的治療包括限磷飲食、血液凈化及磷結(jié)合劑等綜合治療。目前關(guān)于口服磷結(jié)合劑的研究有了新的進(jìn)展,本研究就高磷血癥的病理生理機(jī)制及新型口服磷結(jié)合劑的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

    1 慢性腎臟病高磷血癥的發(fā)病機(jī)制及危害

    正常人體內(nèi)約含磷600~700g,其中約85%存在于骨骼中,14%在細(xì)胞內(nèi),只有1% 在細(xì)胞外液中。人體每日攝入800~1200mg 的磷,其中約60%~65%通過腸道吸收。體內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)由腎、腸、骨和甲狀旁腺等多個(gè)組織軸及它們產(chǎn)生的甲狀旁腺激素(PTH)、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)和1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D3]共同控制。腸道內(nèi),食物中的磷酸鹽通過細(xì)胞旁擴(kuò)散和鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(NaPi-2b)被吸收;腎臟中,約90%磷酸鹽通過腎小球?yàn)V過,其中80%~97%通過腎小管內(nèi)的鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(NaPi-2a 和NaPi-2c)被重吸收。血磷水平升高,促進(jìn)骨分泌FGF23,激活FGFR1-Klotho 復(fù)合物,抑制腎臟NaPi-2a 和NaPi-2c 的表達(dá)和活性,抑制磷的重吸收;此外,F(xiàn)GF23 還通過下調(diào)CYP27B1 的腎臟表達(dá),降低血清1,25(OH)2D3水平,導(dǎo)致NaPi-2b 表達(dá)減少,從而限制腸道磷酸鹽的攝取。在甲狀旁腺中,F(xiàn)GF23 與FGFR1-Klotho 復(fù)合物結(jié)合,促進(jìn)早期生長反應(yīng)蛋白1(EGR1)的表達(dá),從而抑制PTH 表達(dá)和分泌,損害PTH 介導(dǎo)的磷酸鹽的骨吸收。在慢性腎臟病早期,血磷水平升高,激活血磷調(diào)節(jié)機(jī)制,血FGF23、PTH 升高,1,25(OH)2D3下降,減少腸道的磷酸鹽吸收,抑制腎臟磷酸鹽排泄,使血磷維持在正常水平。但隨著CKD 的進(jìn)展,腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步下降,血磷調(diào)節(jié)失代償,eGFR低于60ml·min-1·1.73m-2時(shí)可出現(xiàn)明顯的高磷血癥[4,5]。

    高磷血癥能夠促進(jìn)CKD 患者心血管疾病的進(jìn)展,與患者死亡率升高密切相關(guān)。CKD 晚期,血磷調(diào)節(jié)失代償,血磷及血FGF23 水平顯著升高。高血磷通過調(diào)節(jié)Ⅲ型鈉依賴性磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pit-1 的活性,促進(jìn)血管平滑肌向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)血管鈣化。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)FGF23 能與心臟特異性FGFR4 的高親和力結(jié)合,這可能誘導(dǎo)左心室肥大。有研究表明,F(xiàn)GF23 可能是慢性腎臟病患者發(fā)生高血壓的原因之一,這可能與高血磷提高交感神經(jīng)活性,F(xiàn)GF23直接或間接激活RASS 系統(tǒng)、FGF23 刺激腎小管中Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC)表達(dá)而促進(jìn)水鈉重吸收等有關(guān)[1]。此外,磷酸鹽還通過對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的炎癥作用、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙而直接導(dǎo)致血管損傷,這些都是促進(jìn)CKD 患者心血管疾病發(fā)展的重要因素[5]。除了心血管毒性,高磷血癥還與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[6]、CKD 礦物質(zhì)與骨異常(CKDMBD)及軟組織鈣化密切相關(guān)[7]。

    2 慢性腎臟病高磷血癥的治療

    2.1 限制磷的攝入慢性腎臟病高磷血癥的發(fā)生主要是食物中磷的攝入,所以限制磷的攝入非常重要。KDIGO 指南建議,低磷飲食中磷酸鹽的日攝入量不應(yīng)超過800~1000mg,同時(shí)進(jìn)行飲食調(diào)整時(shí)應(yīng)考慮磷的來源。蛋白質(zhì)是食物中磷的主要來源,包括植物源性蛋白、未加工的肉類食品。其中,植物源性蛋白中磷酸鹽的生物利用度較低,吸收較差(通常<50%),鼓勵(lì)CKD 患者減少肉類的攝入,改為谷物為主的素食,可有效減少磷酸鹽的吸收,然而過度限制飲食中磷的攝入可能增加CKD 患者營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)[8]。此外,食品添加劑也是磷的重要來源,一份來自美國的研究表明總磷酸鹽攝入量的40%可能是由含磷酸鹽的食品添加劑引起的,但其經(jīng)常被忽略[9],限制含磷食品添加劑的使用可有效減少CKD 患者磷酸鹽的攝入。某些藥物中也含有磷酸鹽(如比索洛爾、氨氯地平、來諾普利、帕羅西汀、西格列?。煌瑥S家生產(chǎn)的藥物磷酸含量不同,故藥物說明書中并未進(jìn)行量化,但對(duì)于CKD 患者,這部分的磷也常被忽略[10]。

    2.2 血液凈化對(duì)于終末期腎臟病患者,血液凈化治療可有效清除血磷,透析過程中磷酸鹽的清除受血液和透析液流量、透析膜表面積和超濾量等多種因素的影響。腹膜透析治療患者透析時(shí)的磷酸鹽清除量約為300mg/d,每次血液透析治療磷酸鹽清除量約為800mg(對(duì)常規(guī)每周3 次透析患者,磷酸鹽清除量相當(dāng)于約350mg/d),而每日磷酸鹽攝入量為600~650mg,超出了每日透析清除的磷,故僅靠傳統(tǒng)的血液透析或腹膜透析不能達(dá)到磷酸鹽出入平衡,通過強(qiáng)化血液透析治療,特別是增加透析頻率、延長透析時(shí)間可在一定程度上增加血磷清除率[11]。此外Agar 等[12]的研究顯示,血液透析后1h 血磷水平回升約40%,可能與透析后體內(nèi)磷的再分布有關(guān)。綜上,血液凈化并不能理想地控制高磷血癥。

    2.3 口服磷結(jié)合劑在臨床實(shí)踐中,慢性腎臟病患者,尤其是維持性透析患者,通過限磷飲食、血液凈化往往無法有效控制血磷水平,故需聯(lián)合口服磷結(jié)合劑治療。

    2.3.1 含鈣磷結(jié)合劑 含鈣磷結(jié)合劑主要?jiǎng)┬桶ㄌ妓徕}和醋酸鈣。它們都能有效結(jié)合磷酸鹽,降低腸道磷酸鹽吸收,并且價(jià)格低廉,目前仍被廣泛應(yīng)用于臨床,尤其是合并低鈣血癥的晚期CKD 患者。但長期使用含鈣磷結(jié)合劑可能導(dǎo)致正鈣平衡,促進(jìn)血管鈣化[13]。Jamal 等[14]對(duì)11 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),與含鈣磷結(jié)合劑相比,無鈣磷酸結(jié)合劑組患者全因死亡率下降約22%,同時(shí)還觀察到其冠狀動(dòng)脈鈣化積分也顯著下降。KDIGO 指南建議對(duì)已經(jīng)存在血管鈣化的患者慎重使用含鈣磷結(jié)合劑。

    2.3.2 司維拉姆 司維拉姆是一種非金屬陰離子交換樹脂,主要?jiǎng)┬陀刑妓崴揪S拉姆和鹽酸司維拉姆,這兩種形式都可以有效降低CKD 患者的血清磷濃度,且不會(huì)增加血鈣負(fù)荷,與CKD 患者全因死亡率下降有關(guān)[15]。此外司維拉姆還能顯著降低血清脂質(zhì)水平,降低超敏CRP、IL-6、可溶性CD14 等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物及血清內(nèi)毒素水平,降低糖化血紅蛋白和晚期糖化終產(chǎn)物水平[16,17]。但是司維拉姆藥丸負(fù)荷較重,嚴(yán)重影響患者用藥依從性。由于司維拉姆對(duì)腸道中其他生物分子的非特異性吸附,可能會(huì)損害胃腸道中脂溶性維生素D、E 和K 的吸收[18],而且鹽酸司維拉姆與代謝性酸中毒增加有關(guān)。

    2.3.3 碳酸鑭 碳酸鑭是一種含金屬鑭的磷結(jié)合劑,在胃腸道,三價(jià)鑭離子與磷酸鹽結(jié)合形成不溶性、不可吸收的磷酸鑭復(fù)合物,最后通過糞便排出,故能有效降低腸道磷酸鹽吸收。研究顯示碳酸鑭與含鈣磷結(jié)合劑降低血磷的療效相似,而且不會(huì)增加血鈣負(fù)荷,同時(shí)可以維持適當(dāng)?shù)难猧PTH 水平。Goto 等[19]研究發(fā)現(xiàn),碳酸鑭治療組的骨代謝生物標(biāo)志物(如骨鈣素及骨特異性堿性磷酸酶)明顯高于碳酸鈣對(duì)照組,認(rèn)為碳酸鑭具有預(yù)防低骨轉(zhuǎn)換的潛力,但此研究僅納入65 名受試者,因樣本量較小,參考價(jià)值有限,還需要多中心、大樣本的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),因碳酸鑭還可能改善心臟大小和收縮功能,延緩主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展[20]。碳酸鑭的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、腹瀉、腸胃脹氣等胃腸道不良反應(yīng),很少觀察到全身性副作用。一項(xiàng)為期5年的碳酸鑭安全性觀察性研究的中期結(jié)果顯示,沒有證據(jù)表明其在骨活檢中蓄積或毒性[21]。此外,在接受碳酸鑭治療的患者中,沒有證據(jù)表明肝損傷、惡性腫瘤、骨折增加或死亡率增加[22]。但其長期使用后在組織中可能存在蓄積,已經(jīng)有研究報(bào)道了鑭在胃腸道粘膜的蓄積[23],可能存在潛在的安全隱患,需長時(shí)間的研究觀察其不良反應(yīng)。

    2.3.4 含鐵磷結(jié)合劑 含鐵的磷酸鹽結(jié)合劑已經(jīng)開發(fā)了很多年,目前有兩種藥物:羥基氧化鐵和檸檬酸鐵,已通過美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。

    2.3.4.1 羥基氧化鐵 羥基氧化鐵(商品名Velphoro,PA21)在2013年被FDA 批準(zhǔn)上市,目前已在美國、加拿大、歐洲、日本等地批準(zhǔn)用于控制透析患者的血清磷水平。羥基氧化鐵的活性成分多核鐵(Ⅲ)-氫氧化物為不溶性成分,不會(huì)被吸收或代謝,其能通過羥基和/或相關(guān)水分子的配體交換與胃腸道中的膳食磷酸鹽結(jié)合,然后通過糞便排出,減少腸道磷吸收而降低血清磷。體外研究表明,羥基氧化鐵在胃腸道生理相關(guān)的pH 范圍內(nèi)具有較強(qiáng)的磷結(jié)合能力,不會(huì)增加鐵負(fù)荷[24]。PA21 的降磷效果呈劑量依賴性,對(duì)合并高磷血癥的透析患者的療效與司維拉姆相當(dāng),并且擁有更低的藥丸負(fù)荷及更好的依從性。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)及其延長實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),羥基氧化鐵的平均藥量比司維拉姆少62%(3.3 片/d vs 8.7 片/d),羥基氧化鐵治療組的依從性同樣高于司維拉姆組(83% vs 80%)。羥基氧化鐵的耐受性一般較好,最常見的胃腸道不良反應(yīng)是腹瀉、糞便變色和高磷血癥,多為輕中度、短暫不良反應(yīng)。短期研究觀察發(fā)現(xiàn),羥基氧化鐵治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于司維拉姆組(40% vs 20%),隨著長期使用,可觀察到其治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率逐漸下降,最后與司維拉姆的發(fā)生率一致(均為20%)[25,26]。對(duì)三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),使用羥基氧化鐵1年后,血清FGF23 血清水平降低了64%,與司維拉姆相似,并且有增加骨生成標(biāo)志物水平的趨勢(shì)[27]。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn),使用羥基氧化鐵16周后血紅蛋白升高(P<0.0001)。促紅細(xì)胞生成素(P=0.0122)和靜脈補(bǔ)鐵(P=0.0233)的累積劑量減少。但是對(duì)三期臨床試驗(yàn)及其擴(kuò)展試驗(yàn)的分析發(fā)現(xiàn),關(guān)于鐵相關(guān)參數(shù)及血紅蛋白的影響,使用羥基氧化鐵最初24 周鐵的吸收有所增加,而長期治療則有所減少[26]。

    2.3.4.2 檸檬酸鐵 檸檬酸鐵是一種磷酸鹽結(jié)合劑,也可用于治療缺鐵性貧血。在慢性腎臟疾病中使用檸檬酸鐵可有效控制血清磷水平,同時(shí)也能改善鐵相關(guān)血液參數(shù)。在非透析依賴型 CKD 患者中,使用檸檬酸鐵不僅能降低血磷濃度,還能增加血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)及血紅蛋白濃度[28]。對(duì)于透析依賴型CKD 患者,一項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),檸檬酸鐵控制血磷的效果與司維拉姆和醋酸鈣等磷結(jié)合劑相似,同時(shí)還顯著提高了血清TSAT、鐵蛋白和血紅蛋白水平,減少了促紅細(xì)胞生成劑和靜脈內(nèi)鐵劑的使用[29]。來自臺(tái)灣和日本的研究進(jìn)一步支持了這些結(jié)果[30,31]。動(dòng)物試驗(yàn)表明,檸檬酸鐵具有改善心臟和腎臟功能以及延長生存期的作用[32],可能與檸檬酸鐵能夠降低血清FGF23 水平,減輕FGF23 相關(guān)的病理和改善臨床結(jié)果。一方面,檸檬酸鐵與腸道內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合,減少腸道磷吸收,使FGF23 水平下降;另一方面,檸檬酸鐵改善了鐵的狀態(tài),也會(huì)降低 FGF23 的水平。在隨機(jī)試驗(yàn)中,檸檬酸鐵的依從性與司維拉姆相似(81% vs 82%),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,檸檬酸鐵治療與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生嚴(yán)重程度相似,多為糞便顏色變化、腹瀉、便秘等胃腸道不良反應(yīng)[33]。

    CKD 患者通常也有鐵吸收、利用障礙,礦物質(zhì)代謝紊亂及貧血常合并存在。在臨床上使用含鐵的磷結(jié)合劑既可控制高磷血癥,也在一定程度上有利于改善和糾正患者貧血,可能具有更好的應(yīng)用前景。

    2.3.5 其他

    2.3.5.1 Tenapanor 研究發(fā)現(xiàn)Tenapanor 可通過抑制腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的鈉氫交換體(NHE),抑制腸道磷的吸收,降低血磷,故可能用于CKD 患者高磷血癥的治療。動(dòng)物試驗(yàn)表明,Tenapanor 減少了腸道鈉和磷的吸收,降低血磷水平及循環(huán)FGF23 水平,降低血管和軟組織鈣化,減緩腎功能下降及心臟肥大[34]。臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明,Tenapanor 能有效降低維持性血液透析患者的血清磷酸鹽水平,其主要不良反應(yīng)是腹瀉[35],其療效及安全性還需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

    2.3.5.2 考來替蘭(Colestilan) Colestilan 是一種陰離子樹脂,可有效促進(jìn)膽汁酸與腸道中磷結(jié)合,最后隨著膽汁酸排泄而降低磷酸鹽的吸收,故可用于治療透析患者的高磷血癥。在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽研究中,對(duì)116 例透析患者進(jìn)行了Colestilan 的長期治療效果研究,與司維拉姆相似,Colestilan 顯著降低了血清磷酸鹽和膽固醇。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng),如惡心、嘔吐和腹瀉(約占20%)[35]。

    綜上所述,高磷血癥是CKD 常見且嚴(yán)重影響CKD 患者臨床預(yù)后的并發(fā)癥,控制血清磷酸鹽水平是改善CKD 患者預(yù)后的重要目標(biāo)之一。飲食中限制磷酸鹽的攝入和強(qiáng)化透析方案應(yīng)始終被視為支持治療,但磷酸鹽結(jié)合劑是最有效的降低磷酸鹽水平的方法。除了含鈣磷結(jié)合劑和不含鈣的司維拉姆及碳酸鑭外,兩種含鐵磷結(jié)合劑現(xiàn)在也擴(kuò)大了治療選擇的范圍。但對(duì)其(羥基氧化鐵和檸檬酸鐵)長期應(yīng)用的安全性,有待進(jìn)一步觀察和研究。

    猜你喜歡
    司維氧化鐵拉姆
    一次性腔鏡套制作標(biāo)本袋在手術(shù)中的應(yīng)用效果
    碳酸司維拉姆治療維持性血液透析后對(duì)患者預(yù)后恢復(fù)的影響研究
    碳酸司維拉姆片原料粒度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響研究
    翩遷起舞弄清影——央今拉姆小說論
    香格里拉(2021年2期)2021-07-28 06:50:56
    納米氧化鐵的制備及形貌分析
    新型磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆的研究進(jìn)展*
    試述拉姆拉措觀湖現(xiàn)象的形成
    朗盛集團(tuán)增設(shè)顏料級(jí)氧化鐵新廠
    軋后控冷的高碳鋼盤條表面氧化鐵皮組織的研究
    上海金屬(2016年4期)2016-11-23 05:38:59
    提高高碳鋼盤條氧化鐵皮附著性研究
    上海金屬(2016年3期)2016-11-23 05:19:55
    啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 午夜爱爱视频在线播放| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲自偷自拍三级| 99热网站在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 五月天丁香电影| 亚洲国产最新在线播放| 国产av国产精品国产| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产视频首页在线观看| av一本久久久久| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲av成人精品一二三区| 国产不卡一卡二| 国产精品国产三级专区第一集| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲精品视频女| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日本免费在线观看一区| 亚洲经典国产精华液单| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲无线观看免费| 看黄色毛片网站| 亚洲在线观看片| 午夜久久久久精精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 免费看日本二区| 三级国产精品片| 精品欧美国产一区二区三| 国产精品久久久久久av不卡| 午夜亚洲福利在线播放| 视频中文字幕在线观看| 综合色丁香网| 卡戴珊不雅视频在线播放| 六月丁香七月| 一本久久精品| 亚洲四区av| 久久久久精品性色| 三级毛片av免费| 国产中年淑女户外野战色| 久久精品夜色国产| 啦啦啦啦在线视频资源| 超碰97精品在线观看| 成人鲁丝片一二三区免费| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲av不卡在线观看| 中文字幕制服av| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 免费少妇av软件| 高清毛片免费看| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲一区高清亚洲精品| 久99久视频精品免费| 国产精品一区www在线观看| 能在线免费观看的黄片| 国产片特级美女逼逼视频| 国产成人aa在线观看| 99热6这里只有精品| 一级黄片播放器| 色视频www国产| 亚洲精品456在线播放app| 嘟嘟电影网在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲人成网站高清观看| 日韩一区二区视频免费看| 国产成人一区二区在线| 亚洲成色77777| 亚洲精品aⅴ在线观看| 日日啪夜夜撸| 美女大奶头视频| 精品一区二区免费观看| 国产亚洲91精品色在线| 夫妻午夜视频| 97在线视频观看| 久久97久久精品| 久久国内精品自在自线图片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 免费看日本二区| videos熟女内射| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲无线观看免费| www.av在线官网国产| 全区人妻精品视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 亚洲欧美精品自产自拍| 91久久精品电影网| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 神马国产精品三级电影在线观看| 日本与韩国留学比较| 精品久久久久久久久亚洲| 黑人高潮一二区| 嫩草影院精品99| 国产男人的电影天堂91| 精品久久久久久久久av| 最近中文字幕高清免费大全6| 免费观看性生交大片5| 午夜福利在线观看吧| 一本一本综合久久| 色视频www国产| 国产综合懂色| 18+在线观看网站| 成年版毛片免费区| 欧美精品一区二区大全| 日韩欧美精品v在线| 美女国产视频在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 一夜夜www| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 99热全是精品| 久久精品国产亚洲av天美| 免费观看精品视频网站| 人人妻人人看人人澡| 不卡视频在线观看欧美| www.av在线官网国产| 国产老妇女一区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 中文字幕av成人在线电影| av免费观看日本| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲av免费在线观看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 日本色播在线视频| 久久久久久久久大av| 国产黄a三级三级三级人| 偷拍熟女少妇极品色| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲高清免费不卡视频| 乱系列少妇在线播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产成人freesex在线| 国内精品美女久久久久久| av国产免费在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 大片免费播放器 马上看| 99热6这里只有精品| 18禁动态无遮挡网站| 国产免费又黄又爽又色| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美激情久久久久久爽电影| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 特级一级黄色大片| 成年版毛片免费区| 国产有黄有色有爽视频| 国产单亲对白刺激| 成年免费大片在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 直男gayav资源| 99热这里只有是精品50| 免费av观看视频| 欧美三级亚洲精品| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲内射少妇av| 亚洲高清免费不卡视频| 久久久久性生活片| 99热这里只有是精品50| 大香蕉久久网| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 2018国产大陆天天弄谢| 国模一区二区三区四区视频| 女人被狂操c到高潮| 黄色欧美视频在线观看| 伦理电影大哥的女人| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产 亚洲一区二区三区 | 久久久久久国产a免费观看| 国产精品女同一区二区软件| 午夜福利视频1000在线观看| 三级毛片av免费| 亚洲国产精品国产精品| 午夜久久久久精精品| 99久久精品一区二区三区| 99re6热这里在线精品视频| 波野结衣二区三区在线| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲av成人精品一二三区| 色综合站精品国产| 久久国内精品自在自线图片| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久亚洲国产成人精品v| 欧美日韩综合久久久久久| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 老司机影院成人| 国产v大片淫在线免费观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 欧美激情国产日韩精品一区| 1000部很黄的大片| 高清日韩中文字幕在线| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产单亲对白刺激| 人人妻人人看人人澡| 午夜福利网站1000一区二区三区| 99热网站在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 久久99热6这里只有精品| 波多野结衣巨乳人妻| 国产午夜福利久久久久久| 国产伦精品一区二区三区视频9| 成人漫画全彩无遮挡| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲av日韩在线播放| 免费av毛片视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲最大成人手机在线| 午夜激情欧美在线| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩欧美一区视频在线观看 | 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 日韩伦理黄色片| 亚洲av男天堂| 99久久中文字幕三级久久日本| av在线播放精品| 秋霞在线观看毛片| 成人综合一区亚洲| 欧美xxⅹ黑人| 久久99热这里只有精品18| 国产高清有码在线观看视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 老司机影院毛片| 久久这里只有精品中国| 欧美成人a在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产综合精华液| 成人鲁丝片一二三区免费| 一个人看视频在线观看www免费| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国产高清国产精品国产三级 | 国产精品av视频在线免费观看| 欧美zozozo另类| 中文字幕制服av| 久久久久久久久久久免费av| 久久精品国产自在天天线| 69人妻影院| 99热全是精品| 免费看不卡的av| 亚洲精品亚洲一区二区| 91久久精品国产一区二区三区| 成年人午夜在线观看视频 | 亚洲成人av在线免费| 少妇丰满av| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲精品成人av观看孕妇| 免费人成在线观看视频色| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 黄片无遮挡物在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 少妇熟女欧美另类| 人人妻人人看人人澡| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产av在哪里看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 天堂俺去俺来也www色官网 | 日韩精品青青久久久久久| 一级片'在线观看视频| 在线 av 中文字幕| 国产免费又黄又爽又色| 成人亚洲欧美一区二区av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久久午夜欧美精品| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩欧美三级三区| 国产视频首页在线观看| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲精品国产av成人精品| 熟女人妻精品中文字幕| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产 一区 欧美 日韩| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲欧美日韩东京热| 日本免费在线观看一区| 男人舔奶头视频| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久久精品欧美日韩精品| 91精品伊人久久大香线蕉| 最近2019中文字幕mv第一页| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 街头女战士在线观看网站| 美女大奶头视频| 亚洲欧洲国产日韩| 一级毛片 在线播放| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 嫩草影院新地址| 人妻系列 视频| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品综合久久久久久久免费| 2018国产大陆天天弄谢| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲精品日韩av片在线观看| 色综合站精品国产| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩电影二区| 午夜福利在线在线| 一夜夜www| 成年av动漫网址| 天天一区二区日本电影三级| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲精品一区蜜桃| 天堂中文最新版在线下载 | 深夜a级毛片| 亚洲国产最新在线播放| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av日韩在线播放| 免费大片18禁| 国产综合懂色| 老司机影院毛片| www.av在线官网国产| 精品午夜福利在线看| 亚洲av免费高清在线观看| 午夜福利视频精品| 又爽又黄a免费视频| 欧美三级亚洲精品| 床上黄色一级片| 美女高潮的动态| av福利片在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 97精品久久久久久久久久精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 日日撸夜夜添| 国产麻豆成人av免费视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲国产精品成人久久小说| 人妻一区二区av| 婷婷六月久久综合丁香| 大香蕉97超碰在线| 亚洲精品一二三| 欧美bdsm另类| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 99久久人妻综合| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲18禁久久av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品一区二区在线观看99 | 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产在线一区二区三区精| 夫妻性生交免费视频一级片| 一级片'在线观看视频| 天堂俺去俺来也www色官网 | 亚洲精品自拍成人| 免费观看性生交大片5| videos熟女内射| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产一区有黄有色的免费视频 | 一边亲一边摸免费视频| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美+日韩+精品| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国内精品一区二区在线观看| 久久久久久久久久黄片| 麻豆乱淫一区二区| 国产黄片美女视频| 亚洲国产欧美人成| 欧美成人午夜免费资源| 中文天堂在线官网| 嫩草影院新地址| 最近最新中文字幕大全电影3| 精品一区二区三区人妻视频| 国产av不卡久久| 国产v大片淫在线免费观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产高清国产精品国产三级 | 国产亚洲91精品色在线| 成人亚洲精品av一区二区| 日本-黄色视频高清免费观看| 一级毛片久久久久久久久女| 午夜精品国产一区二区电影 | 91精品国产九色| 亚洲色图av天堂| 美女黄网站色视频| 在现免费观看毛片| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产一区二区三区av在线| 日韩欧美精品免费久久| 午夜视频国产福利| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲欧美清纯卡通| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲精品自拍成人| 在线观看美女被高潮喷水网站| 如何舔出高潮| 国产黄片美女视频| 国产精品一及| 插阴视频在线观看视频| 亚洲在线观看片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品女同一区二区软件| 99久国产av精品| 国产高潮美女av| 美女cb高潮喷水在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| av一本久久久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 中文欧美无线码| 日韩 亚洲 欧美在线| 全区人妻精品视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 少妇的逼水好多| 色综合亚洲欧美另类图片| 超碰97精品在线观看| 边亲边吃奶的免费视频| 丝袜美腿在线中文| av在线亚洲专区| 99热网站在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 91精品一卡2卡3卡4卡| 99久久精品热视频| 成人av在线播放网站| 国产男女超爽视频在线观看| av在线天堂中文字幕| 欧美一级a爱片免费观看看| 26uuu在线亚洲综合色| 色视频www国产| 国产午夜福利久久久久久| 一个人免费在线观看电影| 成人欧美大片| 久久这里只有精品中国| a级毛色黄片| 国产高潮美女av| 亚洲精品影视一区二区三区av| 看黄色毛片网站| 国产男人的电影天堂91| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久99蜜桃精品久久| 水蜜桃什么品种好| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲国产av新网站| 亚洲精品456在线播放app| 22中文网久久字幕| 久久韩国三级中文字幕| 国产伦在线观看视频一区| 久久久久久久午夜电影| 99热这里只有是精品50| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲成人一二三区av| 两个人的视频大全免费| 日韩av在线大香蕉| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲欧洲日产国产| 十八禁国产超污无遮挡网站| 草草在线视频免费看| 秋霞在线观看毛片| 人体艺术视频欧美日本| 一区二区三区四区激情视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产在视频线精品| 国产探花在线观看一区二区| 男人舔奶头视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久久久久久大尺度免费视频| 高清午夜精品一区二区三区| 午夜激情久久久久久久| 韩国av在线不卡| 国产精品一区二区在线观看99 | 国产精品久久久久久av不卡| 白带黄色成豆腐渣| 综合色av麻豆| 日韩电影二区| 国产精品人妻久久久影院| 国产 一区 欧美 日韩| 精品久久久久久电影网| 国产视频内射| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 男人爽女人下面视频在线观看| 精品熟女少妇av免费看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 久久久久久久久久久免费av| 国产黄片视频在线免费观看| 久久久久久久久中文| 国产成人福利小说| 国产成人精品一,二区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 婷婷色综合大香蕉| 国产精品伦人一区二区| 亚洲欧美精品专区久久| 秋霞在线观看毛片| 日日啪夜夜撸| 最近2019中文字幕mv第一页| 午夜福利高清视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 大香蕉97超碰在线| 成年女人看的毛片在线观看| 最近手机中文字幕大全| 日本免费在线观看一区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产男女超爽视频在线观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产高清国产精品国产三级 | 一级毛片我不卡| 国产毛片a区久久久久| 免费观看无遮挡的男女| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 一夜夜www| 日本熟妇午夜| 日本av手机在线免费观看| 国产探花极品一区二区| 亚洲精品久久午夜乱码| 一个人免费在线观看电影| 麻豆成人av视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 伦精品一区二区三区| 视频中文字幕在线观看| 日韩国内少妇激情av| 嫩草影院新地址| 国产成人精品福利久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 成年版毛片免费区| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产成人精品福利久久| 男女视频在线观看网站免费| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产精品99久久久久久久久| 日韩成人av中文字幕在线观看| 中文资源天堂在线| 青青草视频在线视频观看| 亚洲性久久影院| 一个人免费在线观看电影| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲伊人久久精品综合| a级毛色黄片| 亚洲欧美精品自产自拍| 欧美性感艳星| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品av视频在线免费观看| 99热6这里只有精品| 免费av不卡在线播放| 舔av片在线| 国产一区有黄有色的免费视频 | 日韩中字成人| av女优亚洲男人天堂| 伦精品一区二区三区| 国产 亚洲一区二区三区 | 久久久久网色| 看十八女毛片水多多多| 成人特级av手机在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产 一区精品| 在线 av 中文字幕| 黄色配什么色好看| 少妇的逼好多水| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产成人a∨麻豆精品| 夜夜爽夜夜爽视频| av在线观看视频网站免费| 国产精品久久久久久av不卡| 精品国内亚洲2022精品成人| 婷婷色综合大香蕉| 在线 av 中文字幕| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 成年免费大片在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 六月丁香七月| 亚洲性久久影院| 一个人免费在线观看电影| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲精品久久午夜乱码| 天天一区二区日本电影三级| 久久精品久久精品一区二区三区| 成人亚洲精品一区在线观看 | 99久久人妻综合| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产亚洲91精品色在线| 中文字幕av在线有码专区| 青春草亚洲视频在线观看| 国产成人freesex在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 九九在线视频观看精品| 午夜免费激情av| 永久免费av网站大全| 最近的中文字幕免费完整| 人人妻人人澡欧美一区二区| 婷婷色av中文字幕| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲国产精品国产精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产淫语在线视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 中文字幕av在线有码专区| 国产高清有码在线观看视频| 欧美三级亚洲精品| 国产亚洲av嫩草精品影院|