新型磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆的研究進(jìn)展*

馬苗苗，陳敏慧，秦嘉萍，王詩(shī)卉，申 艷，楊天樂 綜述，劉 嬙 審校

海南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院藥理教研室，海南?？?571101

在慢性腎臟病(CKD)早期，機(jī)體主要通過人纖維生長(zhǎng)因子-23(FGF-23)和甲狀旁腺激素(PTH)維持血磷水平在正常范圍。到了CKD終末期，隨著腎功能惡化，F(xiàn)GF-23和PTH之間的平衡被打破，導(dǎo)致高磷血癥[1]。高磷血癥是CKD 3～5期患者心血管病發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)超過半數(shù)的透析患者血磷水平超過5.5 mg/dL，遠(yuǎn)高于大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，如日本血磷水平超過5.5 mg/mL的透析患者僅占38.5%，美國(guó)占32.9%[3]。同時(shí)，根據(jù)透析患者預(yù)后與實(shí)踐模式(DOPPS)研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)約73%的血液透析患者血磷水平>4.5 mg/dL，盡管我國(guó)對(duì)73%的透析患者已給予磷結(jié)合劑，但是患者平均血磷水平仍高達(dá)6.2 mg/dL，且達(dá)標(biāo)率僅為38.5%，說(shuō)明我國(guó)透析患者的血磷水平控制亟須改善[4]。治療CKD終末期患者，糾正高磷血癥是中心環(huán)節(jié)，對(duì)CKD 3～5期患者建議血磷維持在正常范圍[1]。使用磷結(jié)合劑是控制血磷的有效手段之一，碳酸司維拉姆作為新型非含鈣磷結(jié)合劑，其所攜帶的多個(gè)胺基可在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷，并通過離子交換和氫鍵作用與磷酸根結(jié)合，從而有效降低血清磷水平[5]。碳酸司維拉姆由美國(guó)Genzyme公司開發(fā)，2008年3月首次在美國(guó)上市，于2009年6月在歐盟獲批，批準(zhǔn)劑型包括片劑和粉劑[5-6]，該藥于2017年9月進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保目錄?，F(xiàn)對(duì)碳酸司維拉姆在劑型、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行小結(jié)。

1 藥物劑型

碳酸司維拉姆目前市售的劑型主要為片劑，片劑體積小，便于攜帶，也是臨床上長(zhǎng)期用藥的首選劑型。陳宵鑫等[7]發(fā)表的專利《一種碳酸司維拉姆的合成方法：CN108424484A》中提供了一種碳酸司維拉姆片劑的制備方法，比公開號(hào)為US2010/013742的美國(guó)專利公開的制備方法反應(yīng)穩(wěn)定，周期短，所得碳酸司維拉姆的品質(zhì)好。2009年8月12日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)碳酸司維拉姆口服干混懸劑上市。胡禮勇等[8]在發(fā)表的專利《一種碳酸司維拉姆干混懸劑及其制備方法：CN108-743546A》中給出了與CN107375218A公開的碳酸司維拉姆口服緩釋干混懸劑相比緩釋效果和再分散性更好的碳酸司維拉姆干混懸劑及其制備方法。張穎等[9]在其發(fā)表的專利《一種碳酸司維拉姆泡騰片及其制備方法：CN104434866》中公開了一種碳酸司維拉姆泡騰片的制備方法，泡騰片與片劑、干混懸劑相比，解決了吞咽困難，且口感良好，可提高患者用藥依從性。

2 藥理作用

碳酸司維拉姆是四價(jià)胺離子交換樹脂，為一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，不含鈣及金屬，主要成分為多聚鹽酸丙烯胺，具有高度親水性，含多個(gè)銨根，并通過一個(gè)碳原子連接到聚合體主鏈上?？诜妓崴揪S拉姆后銨根以質(zhì)子化形式存在于腸道中[10]，在胃腸道內(nèi)水合膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠，生理pH值環(huán)境下其胺基幾乎完全質(zhì)子化，通過離子交換結(jié)合磷與膽汁酸，其顆粒直徑較大 (平均45 mm)，在胃腸道不被吸收，100%隨糞便排泄，全身不良反應(yīng)少。碳酸司維拉姆與鹽酸司維拉姆兩者降低血清磷水平的能力相當(dāng)，但后者有增加患者發(fā)生代謝性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，與接受鹽酸司維拉姆治療的患者相比，接受碳酸司維拉姆治療的患者極少有胃腸道不良反應(yīng)的報(bào)道[11]。

碳酸司維拉姆可將血磷排出體外，有效降低患者血磷水平，且不會(huì)引起患者出現(xiàn)高鈣血癥，還可以降低患者發(fā)生心血管鈣化及高膽固醇等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，降低患者病死率[12]。此外，碳酸司維拉姆還具有降低血脂和血清尿酸水平，以及相關(guān)炎性因子、氧化應(yīng)激和血清內(nèi)毒素水平的作用[13]。高俊杰等[14]的研究結(jié)果顯示，觀察組(口服碳酸司維拉姆片)與常規(guī)組(口服醋酸鈣)治療慢性腎衰竭合并高磷血癥患者1年后，兩組患者的血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅素過氧化酶1(HO-1)、全段甲狀旁腺素(iPTH) 水平均低于治療前，且觀察組低于常規(guī)組；兩組血磷水平及鈣磷乘積較治療前降低，且觀察組鈣磷乘積低于常規(guī)組；常規(guī)組血鈣水平高于治療前，且高于觀察組，觀察組重度鈣化發(fā)生率低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，碳酸司維拉姆可有效降低慢性腎衰竭合并高磷血癥患者炎癥因子、HO-1及iPTH水平，改善鈣、磷代謝，減輕血管鈣化程度。劉智楠等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆能有效降低腎衰竭合并高磷血癥患者血清炎癥因子(IL-6、CRP)和HO-1、iPTH水平，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，且安全性較高。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆可同時(shí)降低糖基化終末產(chǎn)物和糖化血紅蛋白水平[16]。趙祎等[17]的研究發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆除了能有效降低血磷水平，不增加鈣負(fù)荷的同時(shí)，還可以降低血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、FGF-23水平，以及升高血清胎球蛋白A水平，但其影響機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，得到相似研究結(jié)論的還有王輝等[18]和譚菲等[19]。但是在外國(guó)學(xué)者SPATZ 等[20]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，受試者在用餐開始時(shí)口服800 mg碳酸司維拉姆，測(cè)量基線和治療3個(gè)月后FGF-23水平，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于基線水平的百分比變化，3個(gè)月后，盡管血磷水平明顯降低(P=0.001)，但使用碳酸司維拉姆治療的患者血漿FGF-23水平?jīng)]有明顯變化(P=0.76)。說(shuō)明一旦出現(xiàn)明顯的高磷血癥，CKD患者僅通過減少磷可能不會(huì)降低FGF-23水平。LIABEUF等[21]的一項(xiàng)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，服用碳酸司維拉姆12周可明顯減少CKD患者血尿而不會(huì)改變血磷水平，但也不會(huì)明顯改變FGF-23水平。這與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)論有所不同[17-19]，因此，關(guān)于碳酸司維拉姆對(duì)于FGF-23水平的影響機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

3 臨床應(yīng)用療效

臨床應(yīng)用中，碳酸司維拉姆推薦的起始劑量為每次0.8 g或1.6 g，每日3次，可隨餐服藥。劑量調(diào)整必須監(jiān)測(cè)患者血清磷水平，劑量調(diào)整的間隔為2～4周，每次劑量調(diào)整范圍為0.8 g之內(nèi)，直至可接受的血清磷水平，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)[10]。一項(xiàng)納入78例慢性腎功能不全伴高磷血癥患者的臨床研究中，觀察組口服碳酸司維拉姆片治療，對(duì)照組口服碳酸鈣治療，治療30 d后，對(duì)照組、觀察組高磷血癥好轉(zhuǎn)率分別為71.79%、92.30%，觀察組高磷血癥好轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，且觀察組血清磷、iPTH、IL-6及TNF-α水平均低于對(duì)照組，血清鈣水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[22]，說(shuō)明碳酸司維拉姆能夠有效降低慢性腎功能不全伴高磷血癥患者的血清磷、iPTH水平，升高血清鈣水平。一項(xiàng)納入60例伴有高磷血癥的維持性血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆(0.8克/片，1片/次，3次/天)聯(lián)合血液凈化能有效清除維持性血液透析患者血清磷、iPTH水平，對(duì)血清鈣水平無(wú)明顯影響，無(wú)明顯不良反應(yīng)，其效果優(yōu)于單純血液透析+血液透析濾過+血液灌流[23]。章超群等[24]選取長(zhǎng)期使用1.50 mmol/L的鈣透析液同時(shí)伴有血磷水平升高的49例維持性血液透析患者為研究對(duì)象，觀察其改用 1.25 mmol /L的鈣透析液及口服碳酸司維拉姆(0.8克/片，1片/次，3次/天)治療3個(gè)月、6個(gè)月后血清鈣、磷及iPTH等指標(biāo)水平的變化，結(jié)果表明，碳酸司維拉姆聯(lián)合低鈣透析液能有效地糾正高磷血癥，控制鈣磷乘積及iPTH水平，降低炎癥指標(biāo)hs-CRP水平，同時(shí)安全性較高，值得在臨床治療中推廣應(yīng)用。盧林琪[25]以100例血液透析高磷血癥患者作為研究對(duì)象，按照入院順序平均分為口服碳酸司維拉姆片(0.8克/次或1.6克/次，隨餐服用，3次/天)的對(duì)照組和在此基礎(chǔ)上聯(lián)合服用煙酰胺片的觀察組，結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率(92.0%)高于對(duì)照組(74.0%)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.0%)低于對(duì)照組(22.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明碳酸司維拉姆片可以和煙酰胺片聯(lián)合治療血液透析高磷血癥，其臨床效果較好，且能有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性，值得推廣應(yīng)用?？傊?，在國(guó)內(nèi)學(xué)者的臨床應(yīng)用研究中，碳酸司維拉姆表現(xiàn)出了一定的治療效果。近年來(lái)國(guó)外學(xué)者們也從不同方面探討了該藥的臨床應(yīng)用療效。ROSA-DIEZ等[26]報(bào)道接受碳酸司維拉姆治療的血液透析患者[(2.05±0.3) mg/dL]血清鎂水平明顯高于未接受碳酸司維拉姆治療的血液透析患者[(1.8±0.4)mg/dL]。血清鎂水平正常的人中，服用碳酸司維拉姆的個(gè)體占比較高，而低鎂血癥者中服用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)的占比較高。因此，服用碳酸司維拉姆的血液透析患者顯示出較高的血清鎂水平，即使在針對(duì)PPIs使用進(jìn)行調(diào)整之后，這種效果仍然保持，說(shuō)明碳酸司維拉姆治療在一定程度上降低了發(fā)生低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。FATHALLAH-SHAYKH等[27]通過一項(xiàng)多中心研究評(píng)估了碳酸司維拉姆在高磷酸鹽血癥CKD患兒中的療效和安全性，與安慰劑組和劑量滴定期(DTP期間)組相比，使用碳酸司維拉姆的固定劑量期(FDP期間)組血清磷酸鹽水平明顯降低，該研究結(jié)果表明，F(xiàn)DP期間使用碳酸司維拉姆與安慰劑的安全性和耐受性相似，即碳酸司維拉姆可明顯降低高磷酸鹽血癥CKD患兒的血清磷水平，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全隱患。隨著研究的不斷深入，未來(lái)碳酸司維拉姆在臨床中應(yīng)用的多樣性、有效性和安全性將得到進(jìn)一步檢驗(yàn)。

4 不良反應(yīng)

由于在胃腸道中，碳酸司維拉姆會(huì)膨脹至原本體積的6～8倍，打開其內(nèi)部空間，以便于磷的結(jié)合，所以在碳酸司維拉姆的臨床研究及應(yīng)用上，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高?；粞蛹t等[28]對(duì)碳酸司維拉姆治療維持性透析患者高磷血癥的有效性和安全性進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆組常見不良反應(yīng)為便秘、腹部不適、惡心、消化不良，不良反應(yīng)總發(fā)生率為25.6%。這些癥狀可通過指導(dǎo)患者飲食調(diào)節(jié)逐步減輕。近年來(lái)，國(guó)外也有關(guān)于服用碳酸司維拉姆導(dǎo)致結(jié)腸炎及其他腸胃炎并發(fā)癥的報(bào)道，但具體機(jī)制還不清楚[29]。

5 展 望

碳酸司維拉姆作為新型磷結(jié)合劑，可在降低血磷水平的同時(shí)，降低發(fā)生心血管鈣化、高膽固醇等疾病風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)引起高鈣血癥，是治療終末期CKD患者高磷血癥安全有效的藥物，但有一定的胃腸道不良反應(yīng)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)該藥物的研究仍不夠深入，臨床應(yīng)用劑型單一，希望通過更全面的質(zhì)量分析與更多劑型的開發(fā)，在保證臨床用藥有效性的同時(shí)，最大程度降低其對(duì)胃腸道的損傷，進(jìn)一步提高用藥安全性。