慢性鼻竇炎伴鼻息肉生物治療研究進(jìn)展

張志存 李佩忠

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院耳鼻咽喉科 淮安 223300）

慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是以鼻腔及鼻竇黏膜慢性炎癥為特征的疾病，病程持續(xù)12 周以上，臨床表現(xiàn)為鼻腔流涕、鼻塞、嗅覺(jué)下降或喪失、頭面部脹痛等。患者常因疾病遷延不愈、反復(fù)發(fā)作而影響生活質(zhì)量。臨床上，CRS 分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRS with nasal polyps，CRSwNP）與慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（CRS without nasal polyps,CRSsNP）2 種亞型。CRSwNP 的臨床治療方案包括藥物治療、單純手術(shù)治療、手術(shù)與藥物治療相結(jié)合等。雖然通過(guò)充足、規(guī)范的藥物與手術(shù)治療，但是CRSwNP 的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍達(dá)到80%左右，并且經(jīng)過(guò)12 年的隨訪，約37%的患者需要再次行手術(shù)治療[1]。有研究表明CRSwNP 存在著內(nèi)在型分型[2-3]，各分型具有不同的病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制。針對(duì)特定生物學(xué)標(biāo)記及炎癥作用機(jī)制的單克隆抗體，對(duì)治療某些難治、持續(xù)發(fā)作的哮喘具有明顯作用[4]。哮喘發(fā)病機(jī)制亦具有異質(zhì)性，內(nèi)在型分型不僅提高了診斷的準(zhǔn)確性，對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的患者，生物治療亦取得了良好的效果[5-7]。鑒于哮喘與CRS 炎癥作用機(jī)制方面的相似性，生物治療在CRS 內(nèi)在型所能起到的治療作用也引起了廣泛關(guān)注。

1 基于細(xì)胞因子途徑的治療

1.1 抗IL-5 抗體 白介素-5（interleukin-5，IL-5）主要來(lái)源于2 型固有淋巴細(xì)胞（type 2 innate lymphoid cells，ILC2s）、Th2 細(xì)胞以及肥大細(xì)胞，作用機(jī)制為誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，Eos）自血液中滲出并活化，抑制其凋亡。Tomassen 等[8]研究發(fā)現(xiàn)高水平的IL-5 主要在CRSwNP 中表達(dá)，伴隨較高的哮喘發(fā)生率，而低水平的IL-5 在CRSsNP 中表達(dá)，中度水平的IL-5 則處于兩者之間。在鼻腔分泌物中，也能發(fā)現(xiàn)Eos 型CRSwNP（eosinophils CRSwNP，ECRSwNP）患者IL-5 水平明顯升高[9-10]。近期研究表明，Eos 暴露于IL-5 環(huán)境中時(shí)，IL-5 受體上的α 亞基（α-subunit of the IL-5 receptor，IL-5Rα）表達(dá)上調(diào)[11]，反過(guò)來(lái)促進(jìn)Eos 的滲出，在炎癥的起始階段起重要作用[12]，降低IL-5 水平能有效降低Eos 的浸潤(rùn)[8]。

目前應(yīng)用于CRS 治療的抗IL-5 抗體主要有reslizumab與mepolizumab，均可明顯減少息肉中Eos 的數(shù)量，縮小鼻息肉的體積，降低Lund-Mackay 評(píng)分，改善患者癥狀[13-14]，減少鼻息肉術(shù)后復(fù)發(fā)再手術(shù)率[15]。benralizumab 作用于Eos、嗜堿性粒細(xì)胞上的IL-5Rα，阻斷IL-5 對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的作用，間接促進(jìn)Eos 及嗜堿性粒細(xì)胞的凋亡，顯著降低組織及血液中Eos水平，提高患者的生活質(zhì)量評(píng)分，降低哮喘的發(fā)生次數(shù)[16]，在Eos 型哮喘的治療上具有較好的前景。benralizumab 聯(lián)合糠酸莫米松治療嚴(yán)重鼻息肉的Ⅲ期雙盲研究，目前正在招募受試者進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 抗IL-4/IL-13 抗體 IL-4 與IL-13 在促進(jìn)Th2 細(xì)胞的分化，激活2 型炎癥反應(yīng)方面起重要的作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-4 或IL-13 與 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）共同作用促進(jìn)患者呼吸道上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表達(dá)Eos 趨化因子CCL11，對(duì)Eos 的募集及2 型炎癥的發(fā)生起正反饋?zhàn)饔肹17]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-4 促進(jìn)固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs）其他亞型轉(zhuǎn)化為ILC2s，加重2 型炎癥反應(yīng)[18]。

IL-13 激活上皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）及其他黏附分子，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞等表達(dá)C-C 基序細(xì)胞趨化因子受體3（C-C motif chemokine receptor 3,CCR3）,在募集肥大細(xì)胞、Eos、嗜堿性粒細(xì)胞方面起重要作用。肥大細(xì)胞激活后促進(jìn)杯狀細(xì)胞及腺體分泌漿液與黏液。IL-13 促進(jìn)單核細(xì)胞分化為M2 型巨噬細(xì)胞或選擇性激活巨噬細(xì)胞[19]，抑制tPA 表達(dá)，促進(jìn)血漿滲出液中凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白網(wǎng)[20-21]。

Dupilumab 作用于IL-4 與IL-13 相同的α 亞基，抑制IL-4 與IL-13 下游調(diào)節(jié)通路[22]，減少局部IgE 合成及2 型炎癥效應(yīng)細(xì)胞的募集。Bachert 等[23]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用dupilumab 16周明顯縮小鼻息肉體積，降低Lund-Mackay 評(píng)分，改善患者嗅覺(jué)及生活質(zhì)量，作用時(shí)間持續(xù)到停藥后2 個(gè)月。

1.3 GATA-3 酶 GATA-3 是控制IL-4、IL-5 與IL-13 表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。在哮喘、鼻息肉以及濕疹患者中，抑制GATA-3能有效減輕Th2 細(xì)胞型炎癥。目前通過(guò)霧化使用的GATA-3酶即將出現(xiàn)，通過(guò)減少GATA-3 RNA 的表達(dá)，抑制細(xì)胞因子表達(dá)[22]。

1.4 上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子抗體 上皮細(xì)胞被認(rèn)為是免疫應(yīng)答的重要組成部分，除了其物理屏障功能之外，還對(duì)環(huán)境中的抗原產(chǎn)生應(yīng)答，通過(guò)分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)2 型炎癥反應(yīng)。上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子主要有IL-25、IL-33 和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）。

IL-33 是IL-1 細(xì)胞因子家族的一員，直接募集并增強(qiáng)Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的分化，激活I(lǐng)LC2s 分泌IL-13[24]，調(diào)節(jié)Th2 細(xì)胞炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用抗IL-33抗體可有效減少Eos 的浸潤(rùn)及Th2 型細(xì)胞因子的分泌[25]。

IL-25 主要來(lái)源于肥大細(xì)胞和Th2 細(xì)胞[26]，屬于IL-17細(xì)胞因子家族。腹腔內(nèi)注射或鼻內(nèi)局部應(yīng)用IL-25 誘導(dǎo)Eos募集，促進(jìn)Th2 型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-13、Eos 趨化因子等表達(dá)[27-28]，在哮喘動(dòng)物模型中阻斷IL-25 能減少Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生[29]。有研究[30]表明IL-25 水平與Lund-Mackay 評(píng)分、Eos 計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗IL-25抗體可抑制IL-4、IFN-γ 在鼻腔分泌物中的水平，并下調(diào) CCL11、CXCL2、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和VCAM-1 的mRNA 表達(dá)。其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制ILCs，減少Eos 以及嗜中性粒細(xì)胞的募集，減少鼻息肉形成、黏膜增厚、膠質(zhì)堆積以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[31]。

上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)CRSwNP 的Th2 型炎癥的上游機(jī)制中發(fā)揮重要作用，阻斷這些細(xì)胞因子作用路徑能控制CRSwNP 的炎癥反應(yīng)，可以作為CRSwNP 生物治療的研究方向，但目前上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子生物治療仍主要作用于哮喘患者。

1.5 非Th2型細(xì)胞因子抗體 Th17/Th22的內(nèi)在型最常見(jiàn)于亞洲的CRSwNP患者，主要由IL-17和IL-22介導(dǎo)，它們通過(guò)募集中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)宿主防御能力。ECRSwNP中存在的中性粒細(xì)胞通常減弱糖皮質(zhì)激素療效，導(dǎo)致常規(guī)治療失敗。Ryu等[32]發(fā)現(xiàn)，難治性鼻息肉中Th17調(diào)節(jié)相關(guān)物質(zhì)，B細(xì)胞活化因子和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的表達(dá)增加，表明中性粒細(xì)胞在CRS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，針對(duì)該途徑的治療可能是解決該疾病的潛在途徑。brodalumab和 secukinumab是2種用于治療晚期銀屑病（牛皮癬）的抗IL-17抗體，但由于IL-17和IL-22均參與CRS炎癥進(jìn)程，提示抗體可能應(yīng)用在鼻息肉的生物治療中[8,33]。

2 基于Eos途徑的治療

西方白種人CRSwNP 組織中主要是Eos 浸潤(rùn)，而東亞CRSwNP 患者息肉組織中浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞則主要是中性粒細(xì)胞[34]。眾多研究[35-39]表明，CRSwNP 患者高復(fù)發(fā)率通常與組織中Eos 浸潤(rùn)、IL-5、IgE 水平升高有關(guān)，其他復(fù)發(fā)因素還包括伴發(fā)呼吸道變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性鼻炎等。因此，根據(jù)組織Eos 浸潤(rùn)程度，CRSwNP 又可分為2 類，即ECRS 和與非Eos 型CRS（non-eosinophilic CRS,non-ECRS）。ECRSwNP 對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療比較敏感[40]，口服或局部糖皮質(zhì)激素治療均可有效控制此類炎癥。

Eos 是一種多功能粒細(xì)胞，參與組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)先天以及獲得性免疫反應(yīng)。它來(lái)源于骨髓，由細(xì)胞毒素蛋白、脂質(zhì)介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子等炎性物質(zhì)激活，可迅速產(chǎn)生超過(guò)30 種細(xì)胞因子及趨化因子[41]，包括陽(yáng)離子蛋白、IL-2、IL-5、RANTES、Eos 趨化因子、黏附分子等，參與Th2 型細(xì)胞因子的活化各個(gè)階段。

Eos 黏蛋白與變應(yīng)性真菌性鼻竇炎（allergic fungal rhinosinusitis，AFRS）、阿司匹林不耐受呼吸道疾?。╝spirinexacerbated respiratory disease，AERD）及其他Eos 型鼻竇炎（not-otherwise-categorized eosinophilic rhinosinusitis,EMCRS）間有密切的關(guān)系。它們的表型因人口學(xué)、是否伴有哮喘以及對(duì)于臨床治療的反應(yīng)而有所不同。有研究[34]發(fā)現(xiàn)，EMCRS與AERD 間細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13 的表達(dá)是不同的，EMCRS 主要是IL-5、IL-13 水平升高，而AERD 則主要是IL-4 水平升高，因此在ECRSwNP 進(jìn)一步分型上需要對(duì)細(xì)胞因子進(jìn)行更加精細(xì)的研究。

由于IL-5 與Eos 間有相互交叉的下游炎癥作用機(jī)制，因此針對(duì)IL-5 的生物治療主要應(yīng)用于ECRSwNP 患者，其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在影響局部Eos 浸潤(rùn)、成熟以及定殖。唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素8 受體主要表達(dá)在包括Eos、肥大細(xì)胞和Eos 在內(nèi)的2 型免疫細(xì)胞的表面，它可誘導(dǎo)Eos 的凋亡，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，因而其配體可以作用ECRSwNP 生物治療的研究方向[42]。

3 基于IgE途徑的治療

除AERD 外，幾乎所有的CRSwNP 均有IgE 水平的升高，因此它可用于CRSwNP 的分型[43]。Kim 等[44]發(fā)現(xiàn)全身IgE水平與組織Eos 間并無(wú)相關(guān)性，其水平與CRSwNP 可能并無(wú)相關(guān)性。Ahn 等[45]認(rèn)為局部IgE 的產(chǎn)生與息肉有關(guān)，并增加了哮喘的發(fā)生率。

鼻息肉中存在大量的IgE，抗IgE 抗體可能有助于治療CRSwNP。omalizumab 為抗IgE 抗體，在美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的變應(yīng)性哮喘。早期研究表明，使用omalizumab治療CRS 患者（包括CRSwNP 與CRSsNP），與安慰劑對(duì)比，Lund-Mackay 評(píng)分、癥狀評(píng)分在兩者間并無(wú)明顯改善[46]，可能與局部IgE 分布在CRS 不同類型間的差異有關(guān)[47]。近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)omalizumab 可有效治療CRSwNP 患者。Gevaert 等[47]發(fā)現(xiàn)omalizumab 可以明顯降低內(nèi)鏡以及Lund-Mackay 評(píng)分，改善患者生活質(zhì)量。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在使用抗IgE 抗體治療時(shí)，血清IgE 水平并無(wú)明顯影響，認(rèn)為對(duì)于過(guò)敏以及非過(guò)敏性CRSwNP 患者均有效果，機(jī)制在于選擇性結(jié)合游離的IgE，減少肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)IgE 受體，干擾效應(yīng)細(xì)胞的活化。由于涉及對(duì)象較少，還需要在大數(shù)據(jù)樣本中進(jìn)一步研究。

4 基于半胱氨酸白三烯途徑的治療

阿司匹林引起的呼吸道疾?。╝spirin-exacerbated respiratory disease,AERD）因其特殊性作為CRSwNP 單獨(dú)的一種分型。臨床研究發(fā)現(xiàn)AERD 在所有CRSwNP 患者中約占9.7%[48]，它代表著更加嚴(yán)重且難治的上呼吸道、下呼吸道疾病。AERD 好發(fā)于30～40 歲，既往沒(méi)有過(guò)敏性疾病史的女性患者。病理學(xué)家認(rèn)為，AERD 與類花生酸代謝相關(guān)酶的缺陷有關(guān)，這些缺陷包括COX 酶的缺乏，上調(diào)5-脂氧合酶的表達(dá)與白三烯C4 的合成。類花生酸代謝的不平衡使抑制炎癥反應(yīng)的前列腺素E2 表達(dá)減少，而通過(guò)5-脂氧合酶與白三烯C4 通路合成的促進(jìn)炎性物質(zhì)半胱氨酸白三烯（cysteinyl leukotriene，CysLT）產(chǎn)生增多[43]。增多的CysLT 進(jìn)一步活化Eos 和肥大細(xì)胞，在鼻腔及呼吸道黏膜中產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。AERD 炎癥環(huán)境中存在IL-44、IL-33 和IFN-γ，表明AERD與其他類型CRSwNP 的作用機(jī)制有相同之處[41]。

白三烯調(diào)節(jié)劑和阿司匹林脫敏可作為治療CysLT 介導(dǎo)的CRS 亞型的手段[41]。白三烯調(diào)節(jié)劑主要有2 種，包括5-脂氧合酶拮抗劑（如棄白通）和白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特、扎魯司特），均有效改善肺功能，抑制鼻息肉繼續(xù)生長(zhǎng)，緩解AERD 患者生活質(zhì)量[49]。

長(zhǎng)時(shí)間阿司匹林脫敏治療能有效改善鼻部及肺部癥狀，其機(jī)制在于下調(diào)CysLT 和IL-4 的表達(dá)[50]，但由于其胃腸道副作用及其他因素，有15%～50%的患者無(wú)法堅(jiān)持治療。

白三烯受體拮抗劑如孟魯司特的使用目前還未達(dá)成一致。Ragab 等[51]以非隨機(jī)對(duì)照方式對(duì)鼻腔局部應(yīng)用激素聯(lián)合孟魯司特進(jìn)行了3 周的研究，評(píng)估了患者的主觀癥狀、鼻腔最大吸氣量，發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半的患者主觀癥狀得到了改善，鼻腔最大吸氣量得到了提高，但缺乏對(duì)照研究。Stewart 等[52]發(fā)現(xiàn)使用口服或鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特能有效減輕頭面部疼痛，改善打噴嚏的癥狀，但該研究只進(jìn)行了12 周，與糖皮質(zhì)激素單獨(dú)使用相比，生活質(zhì)量的改善在兩組間并無(wú)明顯不同。Vuralkan 等[53]分別使用孟魯司特及鼻用糖皮質(zhì)激素對(duì)鼻內(nèi)鏡術(shù)后的CRSwNP 患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試-20（SNOT-20）評(píng)分降低，前者術(shù)后復(fù)發(fā)率為48%，后者復(fù)發(fā)率為20%。Yelverton 等[54]使用鼻腔沖洗、鼻用糖皮質(zhì)激素噴霧劑及孟魯司特治療鼻內(nèi)鏡術(shù)后的ECRSwNP 的患者，認(rèn)為孟魯司特能有效改善CRSwNP 術(shù)后不適癥狀，減輕鼻黏膜炎癥。van Gerven 等[55]則對(duì)CRSwNP 患者術(shù)后長(zhǎng)期使用孟魯司特持相反態(tài)度。他們將CRSwNP 術(shù)后患者分成2 組，實(shí)驗(yàn)組使用鼻用糖皮質(zhì)激素及孟魯司特，對(duì)照組單獨(dú)使用鼻用糖皮質(zhì)激素，經(jīng)過(guò)3～6 個(gè)月的治療，發(fā)現(xiàn)2 組間的癥狀評(píng)分、Lund-Mackay 評(píng)分以及嗅覺(jué)改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血小板靶向治療可能對(duì)CysLT 介導(dǎo)的CRS 亞型起作用。最近有研究[56]表明血小板促使AERD 進(jìn)入的炎癥激活狀態(tài)，其作用機(jī)制在于血小板與血液循環(huán)中的白細(xì)胞結(jié)合，形成血小板黏附白細(xì)胞，并助其進(jìn)入血管外組織。在CysLT 介導(dǎo)的CRS 亞型組織中，高水平的血小板黏附白細(xì)胞誘導(dǎo)LTC4 合成酶的表達(dá)[57]，促進(jìn)CysLT 的產(chǎn)生。目前用于血小板靶向治療的藥物主要有普拉格雷和伊非曲班，它們分別通過(guò)抑制嘌呤受體P2Y12 和T 類前列腺素受體來(lái)發(fā)揮作用。

5 其他途徑

除上述常規(guī)藥物及生物治療外，還有一些藥物對(duì)CRSwNP 起一定的治療效果。上皮P-糖蛋白是細(xì)胞膜上的外流通道，它在CRSwNP 患者中高表達(dá)，調(diào)節(jié)Th2 型細(xì)胞因子的分泌。維拉帕米是第1 代P-糖蛋白抑制劑，阻斷IL-5、IL-6、胸腺基質(zhì)淋巴蛋白的分泌，可以作為治療的方向。Miyake 等[58]研究認(rèn)為小劑量維拉帕米治療ECRSwNP 可以起到與糖皮質(zhì)激素及生物治療同樣的效果，但由于樣本較少，仍需進(jìn)一步的研究。van Zele 等[59]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，顯示每日使用100 mg 多西環(huán)素3 周可以緩慢但長(zhǎng)期縮小鼻息肉的體積，減少上氣道咳嗽綜合征（鼻后滴漏綜合征），臨床中常與局部用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。

免疫學(xué)及組織病理學(xué)的多樣性反映了CRS 不同的病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制，目前對(duì)于CRSwNP 生物治療的研究主要基于2 型細(xì)胞因子、Eos、IgE、CysLT 等方面，它們的作用機(jī)制相互交叉重疊，增強(qiáng)對(duì)這些病理生理學(xué)通路的理解以及生物學(xué)標(biāo)記物的研究，有助于我們更好地對(duì)CRS 的內(nèi)在型進(jìn)行分型，提出針對(duì)性的個(gè)體化治療方案。

目前的治療手段并不能長(zhǎng)久控制某些嚴(yán)重且持續(xù)性CRS亞型的癥狀、降低其復(fù)發(fā)率，生物治療為CRSwNP 的患者開(kāi)辟了新的治療手段，特別是那些需要長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素或需行多次手術(shù)的患者。雖然生物治療的前景誘人，但仍存在一些問(wèn)題，如全身應(yīng)用生物制劑所帶來(lái)增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的副作用以及高昂的治療費(fèi)用等[60]。目前，這些單克隆抗體尚未通過(guò)Ⅲ期臨床應(yīng)用于嚴(yán)重CRSwNP 患者，相信在不久的將來(lái)，生物治療將成為難治性CRSwNP 的另一治療選擇。