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    心血管疾病精準(zhǔn)健康管理模式應(yīng)用研究進(jìn)展

    2021-01-02 20:06:21許基連麥蘭仙文宏曾志羽
    關(guān)鍵詞:遺傳個體精準(zhǔn)

    許基連,麥蘭仙,文宏,曾志羽

    近年來,心血管?。–VD)已成為威脅我國居民健康的首要疾病,對我國居民的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和死亡風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生深刻的不利影響。據(jù)《<中國心血管病報(bào)告2018>概要》報(bào)道[1],預(yù)測我國CVD現(xiàn)有患病人數(shù)2.9億,CVD患者死亡人數(shù)占居民疾病死亡人數(shù)的40%以上,CVD患者的住院總費(fèi)用年均增速遠(yuǎn)高于我國GNP的增速。

    在對CVD愈加關(guān)注的同時(shí),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亦在發(fā)生重大變化。一方面,隨著基因測序、基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的發(fā)展,學(xué)者對基因研究領(lǐng)域的興致愈發(fā)濃厚;另一方面,云計(jì)算和計(jì)算生物學(xué)的新技術(shù)的開發(fā)、電子病歷的廣泛出現(xiàn)及生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展,極大提高了疾病信息大數(shù)據(jù)的獲取和分析能力。此外,智能手機(jī)和移動健康設(shè)備的推廣使用為量化自我運(yùn)動和實(shí)時(shí)獲取連續(xù)生理數(shù)據(jù)成為可能[2]。生物技術(shù)的快速發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來激發(fā)了學(xué)界的興趣,科研人員不斷推進(jìn)CVD遺傳因素的研究,從多組學(xué)、暴露組學(xué)和表型組學(xué)等方面對CVD易感基因進(jìn)行不懈探索,并逐步探索精準(zhǔn)健康管理模式在CVD危險(xiǎn)因素干預(yù)中的應(yīng)用。本文將就精準(zhǔn)健康管理模式應(yīng)用于CVD健康干預(yù)中的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

    1 精準(zhǔn)健康管理模式的概念

    精準(zhǔn)健康管理是以醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)和生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)為對象,采用機(jī)器學(xué)習(xí)、生物信息挖掘進(jìn)行人群的精準(zhǔn)健康風(fēng)險(xiǎn)建模、評估和預(yù)測,并通過人工智能技術(shù),為個人全生命周期提供精準(zhǔn)的健康服務(wù)[3]。在慢性病健康管理中,精準(zhǔn)健康管理模式具有廣泛適用性,可在研究對象招募、數(shù)據(jù)收集與匹配整理、評估疾病危險(xiǎn)因素、整合健康與生活方式資料以探討關(guān)聯(lián)性等方面發(fā)揮重要作用。當(dāng)前,精準(zhǔn)疾病診斷、精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評估、精準(zhǔn)健康檔案建立、精準(zhǔn)健康干預(yù)和精準(zhǔn)干預(yù)績效評價(jià)等是精準(zhǔn)健康模式在慢性病健康管理中的具體體現(xiàn)。

    2 精準(zhǔn)健康管理在CVD中的應(yīng)用

    冠心病、腦卒中等主要CVD疾病均是一類在基因和環(huán)境因素共同作用而形成的、具有共同遺傳背景的多基因疾病,CVD患者的臨床特征和預(yù)后存在異質(zhì)性。因此,基于個體的基因特征和家族史采取個性化的干預(yù)措施,利用實(shí)時(shí)、連續(xù)的健康信息評估健康干預(yù)效果并調(diào)整健康干預(yù)方案是實(shí)現(xiàn)CVD危險(xiǎn)因素有效干預(yù)的重要條件。當(dāng)前,精準(zhǔn)健康管理模式在CVD中的應(yīng)用主要包括信息采集精準(zhǔn)化、風(fēng)險(xiǎn)評估精準(zhǔn)化和健康干預(yù)精準(zhǔn)化。

    2.1 健康大數(shù)據(jù)收集及挖掘在健康管理過程中,精確、客觀、動態(tài)、全面的健康數(shù)據(jù)是醫(yī)生準(zhǔn)確評估患者健康狀況、采取個體化的健康管理方案和實(shí)現(xiàn)有效健康管理的關(guān)鍵。問卷調(diào)查、體格檢查等方法所獲得的健康數(shù)據(jù)是靜態(tài)的橫斷面數(shù)據(jù),而CVD的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程是多種危險(xiǎn)因素持續(xù)作用于生命歷程的結(jié)果,因此,醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)在CVD健康管理中扮演著重要的角色。健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)依托于云平臺,以個人身份信息為索引,沿個體生命歷程,實(shí)時(shí)匯集和整合個人電子病歷、電子健康檔案、疾病監(jiān)測數(shù)據(jù)、基因組學(xué)數(shù)據(jù)、死因數(shù)據(jù)、基本公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)和健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)等,構(gòu)建醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)庫[4]。

    2004年,山東省啟動“大型多中心健康管理縱向觀察隊(duì)列”項(xiàng)目。該項(xiàng)目將健康體檢、居民健康檔案及基本公共衛(wèi)生、臨床診療、醫(yī)療保險(xiǎn)、健康/疾病監(jiān)測、全死因監(jiān)測6個領(lǐng)域的健康數(shù)據(jù)及空氣質(zhì)量與氣象監(jiān)測數(shù)據(jù)聯(lián)接到大數(shù)據(jù)庫中,構(gòu)建了集個體暴露、群體暴露和全結(jié)局隨訪為一體的大型觀察性縱向全結(jié)局隨訪隊(duì)列大數(shù)據(jù)庫,實(shí)現(xiàn)了跨領(lǐng)域數(shù)據(jù)庫的聯(lián)接融合[5]。通過構(gòu)建縱向觀察隊(duì)列,健康管理實(shí)現(xiàn)了貫穿健康信息采集、健康現(xiàn)狀評估、預(yù)測疾病發(fā)展進(jìn)程、健康促進(jìn)與干預(yù)全過程的可能性,為研究者探索各種危險(xiǎn)因素與疾病間的關(guān)系、構(gòu)建疾病的風(fēng)險(xiǎn)評估預(yù)測模型提供了重要資源[6]。

    2015年,美國宣布啟動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”,開展百萬人群隊(duì)列研究,對個體的疾病與健康狀況實(shí)行長期、持續(xù)追蹤,收集病案、遺傳與代謝圖譜及環(huán)境與生活方式等一系列信息,進(jìn)而為疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)和研究平臺[7]。2016年,我國啟動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng),以常見高發(fā)、危害重大的疾病及一系列高流行率的罕見病為切入點(diǎn),基于我國環(huán)境的多樣性和我國居民獨(dú)特的遺傳背景,開展大規(guī)模人群隊(duì)列研究和生命組學(xué)技術(shù)研發(fā),推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的資源整合、存儲、利用與共享平臺建設(shè),開展精準(zhǔn)化疾病防診治方案研究,探索建設(shè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)集成應(yīng)用示范體系[8]。

    2.2 風(fēng)險(xiǎn)評估精準(zhǔn)化健康風(fēng)險(xiǎn)評估是指對個人或群體的健康狀況及未來患病和(或)死亡危險(xiǎn)性的量化評估,涵蓋對危險(xiǎn)因素的評估和可能發(fā)生疾病的評估兩個范疇[9]。通過健康風(fēng)險(xiǎn)評估,居民可直觀地了解到自身的實(shí)際健康風(fēng)險(xiǎn),為改變或修正其自身不健康行為提供依據(jù)。國內(nèi)常見的CVD風(fēng)險(xiǎn)評估模型包括國家‘十五’攻關(guān)課題組研發(fā)的分性別ICVD事件10年發(fā)病危險(xiǎn)預(yù)測模型和預(yù)測ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的China-PAR模型。2011年《中國心血管病預(yù)防指南》總結(jié)我國當(dāng)前ICVD風(fēng)險(xiǎn)評估方案和方法,提出了我國成人ICVD十年發(fā)病危險(xiǎn)評估方案和3種工具,即評分表法、直接計(jì)算法和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)彩圖法[10]。

    多基因風(fēng)險(xiǎn)評分(PRS)是目前常用的綜合多基因多位點(diǎn)信息的疾病風(fēng)險(xiǎn)評估工具,其通過量化多個基因或位點(diǎn)的累積效應(yīng)從而將龐大的基因組變異信息轉(zhuǎn)換成衡量個體疾病易感性的分值[11]。Khera等[12]通過一個納入了184 305例參與者的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建冠心病全基因組多基因評分(GPS),并以英國Biobank中的數(shù)據(jù)為依據(jù)驗(yàn)證冠心病GPS。研究顯示,該GPS模型有效識別出8.0%的被調(diào)查者具有遺傳易感性,其發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是不具備遺傳易感性者的3倍,且采用該GPS評估疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效果等同于單基因突變疾病篩查。由于Khera等構(gòu)建的GPS是基于歐洲人群的疾病譜,并不適用于東方人的冠心病風(fēng)險(xiǎn)評估,顧東風(fēng)的研究團(tuán)隊(duì)基于26 262個國人GWAS構(gòu)建遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分(GRS),評估22個與血壓相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)的累積效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、性別和BMI后,GRS每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差,收縮壓增加0.12 mmHg/y,舒張壓增加0.07 mmHg/y,高血壓發(fā)病率增加19%[13]。

    人工智能(AI)技術(shù)的發(fā)展也推動了精準(zhǔn)CVD風(fēng)險(xiǎn)評估的發(fā)展。AI技術(shù)具有梳理和分析醫(yī)療大數(shù)據(jù)的能力,可突破傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型準(zhǔn)確性和應(yīng)用范圍的局限,從而實(shí)現(xiàn)真實(shí)世界風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的靈活實(shí)時(shí)建立和校正[14]。林耀望團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于XGBoost模型的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來評估冠心病和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)程度,結(jié)果顯示,冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的靈敏度、特異度、AUC等7項(xiàng)預(yù)測參數(shù)均>90%,心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的靈敏度、AUC等5項(xiàng)預(yù)測參數(shù)均>80%,該機(jī)器學(xué)習(xí)模型能準(zhǔn)確地預(yù)測冠心病和心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)[15]。盡管AI技術(shù)在CVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中的應(yīng)用取得了較大的突破,但如何通過納入更多健康信息進(jìn)行建模以提高預(yù)測模型的精度和泛化能力,進(jìn)一步提高AI技術(shù)在疾病預(yù)測方面的精度和廣度,仍是學(xué)界需要探討的問題。

    2.3 健康干預(yù)精準(zhǔn)化CVD危險(xiǎn)因素種類繁多,涉及個人生活方式、家族遺傳史、心理及社會環(huán)境等因素,且多因素間存在交互作用。因此,CVD危險(xiǎn)因素防控應(yīng)采取綜合性的干預(yù)策略,以干預(yù)個體生活方式為基礎(chǔ),采取個性化藥物干預(yù)和心理干預(yù)措施。

    2.3.1 生活方式干預(yù)精準(zhǔn)化不合理飲食和肥胖均與遺傳因素具有交互作用,盡管國內(nèi)外的眾多膳食指南均提出了量化的膳食建議,但不同個體因遺傳、代謝、健康狀況因素影響而對營養(yǎng)需求存在一定差異。在人類基因組測序和基因技術(shù)進(jìn)步的推動下,“營養(yǎng)基因組學(xué)”和“營養(yǎng)遺傳學(xué)”出現(xiàn)并逐漸興起。

    飲食與肥胖相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因間存在顯著的交互作用,且這些交互作用在調(diào)節(jié)個人對不同飲食干預(yù)的減肥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。Locke等的一項(xiàng)Meta分析確定了97個與BMI相關(guān)的基因座,這97個位點(diǎn)解釋了2.7%的BMI變異,其共同變異解釋了20%的BMI變異[16]。一項(xiàng)研究顯示,TFAP2B-rs987237與蛋白質(zhì)攝入量在維持體重方面存在交互作用,相較于非肥胖風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者,采取高脂肪/低碳水化合物飲食的肥胖風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者體重下降幅度更大,而非肥胖風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者在低脂肪/高碳水化合物飲食中的體重減輕幅度更大[17]。

    戒煙行為受心理、社會和遺傳等多因素綜合影響,藥效學(xué)方面的基因[多巴胺通路相關(guān)基因、血清素(5-羥色胺)通路基因]和藥代學(xué)方面基因(尼古丁代謝有關(guān)基因)均影響不同個體的戒煙效果。在眾多參與尼古丁代謝的酶中,具有高度遺傳多態(tài)性的CYP2A6酶被認(rèn)為是影響尼古丁代謝速率的關(guān)鍵酶,其編碼基因CYP2A6影響著戒煙結(jié)果,CYP2A6酶的活性和尼古丁代謝速率在吸煙者中存在極大的個體差異[18]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,相較于其他CYP2A6基因型而言,攜帶CYP2A6*4者開始吸煙的風(fēng)險(xiǎn)更低,吸煙持續(xù)時(shí)間更短,戒煙成功率更高,尼古丁代謝速度更慢,提示CYP2A6*4多態(tài)性位點(diǎn)有助于吸煙者提高戒煙成功率[19]。

    餐后血糖反應(yīng)(PPGR)存在高度的個體差異性,不同個體對同一食物的反應(yīng)具有很大的變異。David Zeevi等利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法,整合血液參數(shù)、體力活動、自我報(bào)告的生活方式行為及腸道微生物區(qū)系的組成和功能等數(shù)據(jù),構(gòu)建了餐后血糖預(yù)測模型并能準(zhǔn)確預(yù)測不同個體的PPGR,隨后研究亦發(fā)現(xiàn)基于該算法進(jìn)行個體化飲食干預(yù)可有效改善觀察者的PPGR[20]。

    2.3.2 藥物干預(yù)精準(zhǔn)化藥物不良反應(yīng)是臨床用藥中常見的現(xiàn)象,導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的因素眾多,其中遺傳差異是重要的因素之一。依據(jù)個體基因型選擇合適的藥物、規(guī)避藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是CVD疾病藥物精準(zhǔn)干預(yù)的重要體現(xiàn)。

    受CYP2C19基因多態(tài)性的影響,氯吡格雷的療效具有一系列個體間變異性,其中CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因是降低酶活性的突變基因,其缺失與藥物反應(yīng)性差有關(guān),而CYP2C19*17等位基因是增強(qiáng)酶活性的突變基因[21]。在一項(xiàng)納入了2331例冠心病患者的Meta分析中,1066例發(fā)生了氯吡格雷抵抗,合并分析顯示CYP2C19*2基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗在共顯性遺傳模式和顯性遺傳模式下存在相關(guān)性,且GA和AA基因型與氯吡格雷耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22]。一項(xiàng)關(guān)于CYP450基因遺傳譜分析和處方相關(guān)藥物的研究結(jié)果顯示,使用藥物遺傳譜可有效減少急診就診次數(shù)和60 d住院次數(shù)[23]。

    2.3.3 心理干預(yù)精準(zhǔn)化“生物-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式下,CVD患者“雙心健康”被廣泛關(guān)注,即關(guān)注患者的軀體疾病和心理健康狀況并充分尊重患者的個體感受,因慢性心理社會應(yīng)激與心血管疾病增加息息相關(guān)。一方面,壓力刺激使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素從下丘腦神經(jīng)元釋放,引發(fā)促腎上腺皮質(zhì)激素分泌,導(dǎo)致皮質(zhì)醇和兒茶酚胺分泌,使得循環(huán)中血糖、血壓升高,心率加快;另一方面,焦慮抑郁情緒長期作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)導(dǎo)致HPA功能障礙,促炎細(xì)胞因子水平提高,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重及內(nèi)皮功能損害,長期慢性炎癥反應(yīng)可能是動脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制之一,而炎癥反應(yīng)也可能是抑郁發(fā)生的重要機(jī)制[24,25]。

    SLC6A4甲基化水平的變化會影響應(yīng)激反應(yīng),不同的5-HTTLPR基因型個體SLC6A4甲基化狀態(tài)不同,其壓力敏感性和疾病易感性也不同,具體地說,基因SLC6A4啟動子區(qū)域43bp缺失或插入多態(tài)性(5-HTTLPR),即S等位基因或L等位基因[26]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示[27],LL基因型是冠心病合并抑郁癥的保護(hù)因子,LL基因型的人群在腦組織能轉(zhuǎn)錄出更多的5-HTT的mRNA,從而表達(dá)出更多的功能蛋白;同時(shí),LL基因型的人群腦內(nèi)5-HT的回吸收率較高,腦內(nèi)5-HT濃度增加,減少抑郁癥發(fā)生。另一項(xiàng)Meta分析顯示[28],攜帶S等位基因的個體對急性心理應(yīng)激有更大的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活,并且觀察到更強(qiáng)的心血管反應(yīng)性。

    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的必然結(jié)果,而精準(zhǔn)健康管理是大數(shù)據(jù)、人工智能和生物技術(shù)發(fā)展背景下健康管理領(lǐng)域的新發(fā)展。作為一種典型的慢性病,CVD具有復(fù)雜的發(fā)展機(jī)制和漫長的發(fā)病過程,其致病因素多樣且彼此間交互影響,因此疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸具有個體差異性。在CVD健康干預(yù)過程中,必須依托大數(shù)據(jù)挖掘和基因檢測技術(shù),全面收集并分析患者的個體信息,在基于客觀數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上采取個體化干預(yù)措施,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)健康管理。CVD精準(zhǔn)健康干預(yù)在我國尚處于起步階段,如何精準(zhǔn)信息采集,全面、深入挖掘不同來源的個體信息數(shù)據(jù),匯集融合多來源多結(jié)構(gòu)的健康數(shù)據(jù),構(gòu)建健康數(shù)據(jù)管理網(wǎng)絡(luò);如何實(shí)現(xiàn)CVD健康風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)評估,提高重要指標(biāo)篩選檢驗(yàn)效能和疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測準(zhǔn)確性;如何針對可控的疾病危險(xiǎn)因素制定科學(xué)的CVD健康干預(yù)方案;如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)監(jiān)測健康干預(yù)方案日常執(zhí)行情況;如何實(shí)現(xiàn)干預(yù)效果的精準(zhǔn)監(jiān)測和定期評估,是未來CVD精準(zhǔn)健康干預(yù)的主要著力點(diǎn)。

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