偏頭痛腦白質(zhì)病變的研究進(jìn)展

申 煜綜述， 徐麗君審校

偏頭痛是臨床上常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛之一，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、單側(cè)為主的中重度搏動(dòng)性頭痛，經(jīng)常伴惡心嘔吐，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，世界衛(wèi)生組織將嚴(yán)重偏頭痛定為最致殘的慢性疾病之一[1,2]。

近期越來(lái)越多研究表明，偏頭痛患者的腦白質(zhì)病變發(fā)病率明顯高于正常人群[3]，偏頭痛與腦白質(zhì)病變(WML)的關(guān)系緊密。雖然其產(chǎn)生的病理機(jī)制尚未闡明，但近年來(lái)相關(guān)研究越來(lái)越多，本文擬就兩者之間關(guān)系及其腦白質(zhì)病變的產(chǎn)生機(jī)制等進(jìn)行綜述。

1 偏頭痛與腦白質(zhì)病變

1.1 先兆偏頭痛與腦白質(zhì)病變 偏頭痛與腦白質(zhì)病變相關(guān)，這一點(diǎn)已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)。但其更深入的細(xì)節(jié)，例如：先兆偏頭痛、偏頭痛的病程、持續(xù)時(shí)間等臨床特點(diǎn)是否會(huì)加重腦白質(zhì)病變的研究結(jié)論不一。1992年Fazekas等[4]研究者首先提出先兆偏頭痛患者的腦白質(zhì)病變率達(dá)53%，明顯高于無(wú)先兆組的18%。一項(xiàng)可信度較高的薈萃分析[3]也提出偏頭痛患者合并腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的4倍，并且先兆偏頭痛患者較無(wú)先兆偏頭痛患者具有更高的腦白質(zhì)病變發(fā)生率。2017年，李曉琴等[5]研究發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛是腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)63.4%的先兆偏頭痛患者存在腦白質(zhì)病變，且隨訪33.2個(gè)月之后，提示先兆癥狀與腦白質(zhì)病變的進(jìn)展有關(guān)[6]。張慧芹[7]、李洪軍[8]等學(xué)者也提出先兆患者有更多的腦白質(zhì)病變，且腦白質(zhì)病變進(jìn)展與先兆有明顯關(guān)系。也有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的先兆似乎并沒(méi)有加重腦白質(zhì)病變，最具代表性的是，Uggetti的研究[9]把90例先兆偏頭痛與90例健康對(duì)照組的影像學(xué)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)這兩組的白質(zhì)改變的發(fā)生率沒(méi)有顯著關(guān)系。一項(xiàng)雙胞胎人群的研究[10]，提示偏頭痛患者腦白質(zhì)病變與先兆癥狀無(wú)關(guān)。還有研究者[11]通過(guò)研究腦白質(zhì)是否受累與偏頭痛先兆的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)受累與先兆無(wú)關(guān)。Toth等[12]學(xué)者對(duì)78例伴有白質(zhì)病變的偏頭痛患者研究發(fā)現(xiàn)均為無(wú)先兆型偏頭痛。上述觀點(diǎn)的不一致性，有待進(jìn)一步揭示導(dǎo)致偏頭痛患者腦白質(zhì)病變的因素。

1.2 偏頭痛臨床癥狀與腦白質(zhì)病變 眾所周知，患者年齡會(huì)增加腦白質(zhì)的受累，這對(duì)于研究偏頭痛患者的病程與腦白質(zhì)病變的關(guān)系增加了難度。2018年，Xie等[13]對(duì)69例偏頭痛患者行MRI檢查評(píng)價(jià)腦白質(zhì)病變，比較有無(wú)腦白質(zhì)病變患者的頭痛特征，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變患者年齡明顯增大(39.0±7.9 vs 30.6±10.4歲,P﹤0.01)，病程更長(zhǎng)(180.0 vs 84.0 m,P=0.013)。Catherine等[14]利用彌散張量成像(DTI)研究偏頭痛患者疼痛通路區(qū)域下的白質(zhì)束的完整性，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的白質(zhì)完整性發(fā)生改變，且病程越長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)完整性改變?cè)酱?。還有許多類似的結(jié)論[15～17]。但是也有一些不一致的觀點(diǎn)。2017年，有學(xué)者[18]把不伴先兆的偏頭痛患者根據(jù)腦白質(zhì)病變是否受累分為兩組，再進(jìn)行校正分析后，研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的年齡、偏頭痛持續(xù)時(shí)間竟然出現(xiàn)結(jié)果的相似。

偏頭痛患者的頭痛發(fā)作頻率、每次持續(xù)時(shí)間、頭痛程度等與腦白質(zhì)病變有著密切的聯(lián)系，2019年，Komaromy等[19]研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛伴有腦白質(zhì)病變的患者的病程、偏頭痛發(fā)作總次數(shù)均明顯高于偏頭痛不伴腦白質(zhì)病變的患者。Negm[20]發(fā)現(xiàn)偏頭痛嚴(yán)重程度和偏頭痛持續(xù)時(shí)間是偏頭痛患者腦白質(zhì)病變發(fā)展的危險(xiǎn)因素?；隗w素的形態(tài)計(jì)量學(xué)對(duì)于灰度和分?jǐn)?shù)各向異性進(jìn)行定位分析也證實(shí)發(fā)作頻率和病程都是偏頭痛患者腦損傷的指標(biāo)[21]。一項(xiàng)對(duì)186例偏頭痛患者的臨床資料分析[16]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛白質(zhì)高強(qiáng)度組與疾病持續(xù)時(shí)間(14.4 vs 19.9 y，P=0.04)、頭痛頻率增多(4.1 vs 5次/m,P=0.017)、高同型半胱氨酸血癥和甲狀腺功能障礙都存在顯著相關(guān)性。但也有研究[12,18]發(fā)現(xiàn)癥狀學(xué)和偏頭痛嚴(yán)重程度、高同型半胱氨酸血癥、口服避孕藥和抗偏頭痛藥物不會(huì)增加腦白質(zhì)病變程度。觀點(diǎn)的不一致性有待進(jìn)一步揭示導(dǎo)致偏頭痛患者腦白質(zhì)病變的因素。

1.3 伴有卵圓孔未閉的偏頭痛與腦白質(zhì)病變 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛伴有卵圓孔未閉(PFO)的患者腦白質(zhì)病變發(fā)生率較高。日本學(xué)者Iwasaki等[22]通過(guò)對(duì)107例偏頭痛患者的研究，右向左分流(RLS)陽(yáng)性是偏頭痛患者腦白質(zhì)病變存在的唯一決定因素。而Delsette等[23]研究發(fā)現(xiàn)有無(wú)RLS組的腦白質(zhì)總量和數(shù)量上無(wú)顯著性差異。Adami等[24]研究顯示先兆偏頭痛患者RLS并不增加白質(zhì)損害。謝惠等[25]研究也顯示偏頭痛患者RLS與腦白質(zhì)病變無(wú)明顯關(guān)系。Koppen等[26]發(fā)現(xiàn)RLS在先兆偏頭痛患者中普遍，且自發(fā)性RLS與持續(xù)性偏頭痛有明顯相關(guān)性。Yang等[27]和Park等[28]發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛患者組中更多甚至大型的RLS。

上述觀點(diǎn)證實(shí)RLS與偏頭痛先兆發(fā)生有一定關(guān)系，但未發(fā)現(xiàn)與偏頭痛腦白質(zhì)病變存在必然關(guān)系，可能的解釋：首先具有RLS的患者行MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變多位于椎-基底動(dòng)脈供血區(qū)即后循環(huán)供血區(qū)[29]，而偏頭痛發(fā)作的患者，幾乎所有腦白質(zhì)病變都位于額葉、頂葉等前循環(huán)供血區(qū)[30]。其次，偏頭痛患者大多年齡較輕，血管危險(xiǎn)因素少，缺乏形成微栓子條件[31]，而RLS在存在血管危險(xiǎn)因素的患者中，對(duì)于腦白質(zhì)病變才顯現(xiàn)出作用，因此偏頭痛人群中發(fā)現(xiàn)的腦白質(zhì)病變可能并不能用RLS來(lái)解釋。

1.4 偏頭痛腦白質(zhì)病變的可修復(fù)性 有研究發(fā)現(xiàn)[32]，1名女性偏頭痛急性發(fā)作時(shí)行頭部MRI出現(xiàn)了腦白質(zhì)病變，進(jìn)行常規(guī)藥物治療，發(fā)作7 w后MRI顯示腦白質(zhì)病變的消失。2020年，Gomez等[33]學(xué)者利用彌散張量成像測(cè)量觀察慢性偏頭痛、發(fā)作性偏頭痛、正常對(duì)照組的腦白質(zhì)改變，發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者可能在慢性偏頭痛發(fā)生的前幾個(gè)月出現(xiàn)軸突完整性損害，且慢性偏頭痛發(fā)作后腦白質(zhì)可能反映了一系列可塑性變化提示偏頭痛患者腦白質(zhì)受累可能不是固定不變的。Botor等[34]利用磁共振對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作頻率低的患者腦白質(zhì)高強(qiáng)度比發(fā)作頻率高的患者腦白質(zhì)高強(qiáng)度更容易消失(系數(shù)-0.517,P=0.034)。一項(xiàng)研究[35]發(fā)現(xiàn)偏頭痛患兒的腦白質(zhì)病變程度與對(duì)照組相似，提示偏頭痛在剛出現(xiàn)的時(shí)候可能并不會(huì)影響白質(zhì)受累的程度，在兒童時(shí)期即使出現(xiàn)了腦白質(zhì)病變也是可復(fù)的。一項(xiàng)對(duì)老年偏頭痛患者的前瞻性研究[36]發(fā)現(xiàn)偏頭痛病程與腦白質(zhì)病變無(wú)關(guān)。也發(fā)現(xiàn)偏頭痛和腦白質(zhì)的關(guān)系在進(jìn)行8～12 y的隨訪研究中，在老年時(shí)是穩(wěn)定的，主要?dú)w因于早期發(fā)生的變化。這兩項(xiàng)基于不同年齡的研究提示偏頭痛患者的腦白質(zhì)受累在偏頭痛剛出現(xiàn)時(shí)期是可以回復(fù)的，在老年是基本不變的，這就提示在臨床中對(duì)偏頭痛早中期的發(fā)作控制顯得尤為重要。有的研究顯示，在慢性偏頭痛患者中白質(zhì)發(fā)展可能相當(dāng)緩慢[37]，并且更容易消失，并且是一個(gè)漸進(jìn)或逐步的過(guò)程導(dǎo)致這些變化演變?yōu)榭梢?jiàn)的不可回復(fù)的腦白質(zhì)病變。

1.5 其他與偏頭痛腦白質(zhì)發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性研究 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及人們對(duì)偏頭痛腦白質(zhì)病變的認(rèn)識(shí)加深，這方面的研究更加深入及全面化。有研究利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(OCT)評(píng)估偏頭痛患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFC)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)、內(nèi)叢狀層(IPL)、脈絡(luò)膜層與腦白質(zhì)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)某些結(jié)構(gòu)(例如脈絡(luò)膜層、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層)相對(duì)較薄，這可能與偏頭痛患者大腦腦白質(zhì)病變有關(guān)[38,39]，但是具體機(jī)制仍然研究不足。2020年Ulusoy等[40]發(fā)現(xiàn)MHR(單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇的比值)可作為內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)指標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有助于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制的研究，可作為預(yù)測(cè)殘疾和偏頭痛腦白質(zhì)病變的獨(dú)立指標(biāo)。2019年，Lee等[41]學(xué)者發(fā)現(xiàn)呼吸暫停引起的血管功能失調(diào)也會(huì)增加偏頭痛患者患腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等[42]研究發(fā)現(xiàn)靜息腦血流(CBF)顯著降低的偏頭痛患者也具有更高的腦白質(zhì)病變，而關(guān)于頸動(dòng)脈內(nèi)皮剪切應(yīng)力降低，主動(dòng)脈僵硬或中心收縮壓增加等血管因素指標(biāo)也會(huì)增加腦白質(zhì)病變[43,44]。這些研究今后對(duì)于偏頭痛腦白質(zhì)病變一定具有重要意義。

2 偏頭痛腦白質(zhì)病變的病理生理機(jī)制

偏頭痛導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的病理生理機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，涉及多方面因素，是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果：(1)皮質(zhì)擴(kuò)散機(jī)制(CSD)：CSD是先兆性偏頭痛發(fā)生的電生理機(jī)制之一，并且也是腦白質(zhì)病變的主要病理基礎(chǔ)之一。(2)血流動(dòng)力學(xué)改變：偏頭痛反復(fù)發(fā)作，血管收縮舒張功能最終受損，導(dǎo)致大腦局部低灌注和腦白質(zhì)損傷。這可能也是偏頭痛發(fā)作頻率及間隔時(shí)間對(duì)腦白質(zhì)損傷影響大的主要機(jī)制，非對(duì)稱二甲基精氨酸的水平升高可能通過(guò)影響腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)和血管舒縮反應(yīng)而影響到偏頭痛相關(guān)性腦白質(zhì)病變的發(fā)生、發(fā)展[45]。(3)神經(jīng)血管炎性反應(yīng)：偏頭痛發(fā)作時(shí)，使神經(jīng)炎癥介質(zhì)(血管活性肽、NO、細(xì)胞因子等)釋放，從而導(dǎo)致膠質(zhì)增生及神經(jīng)元壞死。2014年，Zheng等[46]學(xué)者研究顯示，非甾體抗炎藥過(guò)量使用可能通過(guò)抗炎作用保護(hù)偏頭痛患者免受腦白質(zhì)病變的影響，表明神經(jīng)血管炎性反應(yīng)對(duì)于腦白質(zhì)病變的影響。(4)內(nèi)皮功能障礙：偏頭痛患者在多個(gè)時(shí)期均出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，隨后出現(xiàn)內(nèi)皮損傷，微小血管反應(yīng)障礙，從而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。內(nèi)皮損傷后導(dǎo)致修復(fù)功能顯著降低，進(jìn)一步出現(xiàn)內(nèi)皮功能的惡化，這一系列反應(yīng)既往可能被認(rèn)為是偏頭痛導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷的機(jī)制之一。但近年來(lái)的研究卻發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)多因素分析顯示腦白質(zhì)病變的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系較弱，可能涉及動(dòng)脈硬化以外的機(jī)制[47]。(5)凝血功能異常：既往發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作時(shí)會(huì)刺激腦血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板激活因子，從而進(jìn)行一系列凝血通路促進(jìn)微血栓的形成，其他凝血功能異常還包括凝血酶原升高、蛋白C或蛋白S的缺陷等。但一項(xiàng)研究也表明，偏頭痛伴隨腦白質(zhì)損害者并未檢測(cè)到抗磷脂抗體，血清凝血酶Ⅲ，蛋白C、蛋白S均正常[48]。所以現(xiàn)在基本認(rèn)為偏頭痛患者的腦白質(zhì)病變與異常凝血無(wú)關(guān)。(6)遺傳易感性：認(rèn)為在特定的遺傳背景參與之下，偏頭痛患者更易出現(xiàn)腦白質(zhì)病變，家族偏癱性偏頭痛可以增加CSD傾向，腦缺血、腦白質(zhì)損傷風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。

3 偏頭痛腦白質(zhì)的鑒別

偏頭痛引起的腦白質(zhì)損害需要與其他原因引起的腦白質(zhì)損害進(jìn)行鑒別，如：(1)血管周圍間隙(Virchow-Robin spaces,VRS)：是指圍繞腦穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈周邊間隙，此表現(xiàn)在正常成年人群中經(jīng)?？梢砸?jiàn)到，尤其是在年齡偏大的人群中，血管周圍間隙更加多見(jiàn)。此表現(xiàn)本身并無(wú)特殊病理意義，現(xiàn)階段被認(rèn)為是一種良性的解剖變異，只是在與其他疾病鑒別時(shí)才有意義。(2)多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)：是最常見(jiàn)的以中樞神經(jīng)脫髓鞘引起的自身免疫性疾病。頭部磁共振檢查中，白質(zhì)病變常多發(fā)，常累及部位為腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、腦干、小腦等，根據(jù)腦白質(zhì)受累部位及伴隨的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)等可鑒別。Turkoglu等[49]學(xué)者利用免疫組化法檢測(cè)其血清免疫球蛋白G(IgG)與腦組織反應(yīng)來(lái)探討磁共振病變與抗神經(jīng)抗體反應(yīng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)伴或不伴腦白質(zhì)損害的偏頭痛患者都表達(dá)出不同程度的抗神經(jīng)抗體，伴有腦白質(zhì)病變的患者發(fā)生率更高，而多發(fā)性硬化患者和健康人群均未顯示抗神經(jīng)抗體?？股窠?jīng)抗體有助于鑒別臨床不典型的多發(fā)性硬化與偏頭痛患者的腦白質(zhì)病變。此實(shí)驗(yàn)也從側(cè)面再次顯示炎癥參與了偏頭痛導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的發(fā)病機(jī)制。(3)伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(Cerebral autonomic dominan arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)：是一種顯性遺傳性疾病，中年以后起病居多，臨床上常常以反復(fù)缺血性腦卒中發(fā)作為主要表現(xiàn)。腦部以動(dòng)脈硬化表現(xiàn)居多，發(fā)生腦白質(zhì)缺血灶、多發(fā)性腔隙性梗死等。腦白質(zhì)病變病灶多見(jiàn)于額葉、顳葉、頂葉等。在普通偏頭痛患者中，白質(zhì)異常的發(fā)生率是可變的，在有長(zhǎng)時(shí)間不典型先兆和白質(zhì)異常的偏頭痛患者中，應(yīng)高度懷疑是否存在CADASIL。且有學(xué)者提出CADASIL的腦白質(zhì)病變有時(shí)可能是繼發(fā)性頭痛的原因，所以兩者的鑒別就顯得格外重要。

4 偏頭痛伴有腦白質(zhì)病變患者的預(yù)后

伴有腦白質(zhì)病變的偏頭痛患者的預(yù)后，各項(xiàng)研究的結(jié)果比較一致，均顯示伴有腦白質(zhì)病變的偏頭痛患者預(yù)后不良。Xie等[13]對(duì)33例偏頭痛患者進(jìn)行了為期3 y的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)偏頭痛未改善組中有較高的腦白質(zhì)病變，發(fā)生率(55.6% vs 13.3%,P=0.027)。2019年Nagarajan等[50]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)與散發(fā)性偏癱偏頭痛(SHM)有關(guān)，提示白質(zhì)高信號(hào)偏頭痛患者要預(yù)防散發(fā)性偏癱偏頭痛的可能。有研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)分級(jí)越高，偏頭痛程度越重。因此，在臨床工作中應(yīng)積極治療偏頭痛而預(yù)防腦白質(zhì)病變。

5 總 結(jié)

綜上所述，偏頭痛與腦白質(zhì)損害存在著復(fù)雜的雙向關(guān)系，伴有腦白質(zhì)病變的偏頭痛患者多預(yù)后不良明確，臨床醫(yī)生仍然以控制偏頭痛的發(fā)作，預(yù)防偏頭痛患者腦白質(zhì)損害為主要任務(wù)。偏頭痛導(dǎo)致腦白質(zhì)損害機(jī)制尚不十分明確，有待深入的更多的基礎(chǔ)研究。