耳蝸核在耳鳴發(fā)展中的作用

倪曉琛 王方園 申衛(wèi)東 楊仕明

1中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學部（北京 100853）

2國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學研究中心（北京 100853）

3聾病教育部重點實驗室（北京 100853）

4聾病防治北京市重點實驗室（北京 100853）

耳鳴，是指在沒有外界信號傳入的情況下，患者自發(fā)感覺到的一種聲音。耳鳴的音色多種多樣，包括響鈴聲，嗡鳴音，以及蟬鳴音等。目前全世界有大約1/10－1/3的人受到耳鳴的困擾，嚴重者可導致睡眠障礙，焦慮抑郁等。關(guān)于耳鳴產(chǎn)生機制的研究，已經(jīng)取得了一定的進展。研究發(fā)現(xiàn)，聽覺系統(tǒng)以及非聽覺系統(tǒng)均參與了耳鳴的產(chǎn)生和發(fā)展[1-3]。在聽覺系統(tǒng)與耳鳴的關(guān)系中，耳蝸核被認為在耳鳴的產(chǎn)生過程中有著重要的作用[4,5]。本文對耳蝸核在耳鳴產(chǎn)生過程中的作用進行綜述。

1 耳鳴

由于耳鳴的定義并未統(tǒng)一，因而在不同的流行病學研究中，耳鳴的發(fā)病率存在一定的差異。在同一定義下，耳鳴的發(fā)病率范圍為11.9%到30.3%[6]。依據(jù)耳鳴是否可以被客觀檢測并評價，將耳鳴分為主觀性耳鳴以及客觀性耳鳴[7]。客觀性耳鳴的患者存在可以被檢測到的器質(zhì)性疾病，包括血液流動，肌肉收縮等。主觀性耳鳴，其耳鳴癥狀只可自己察覺，耳鳴嚴重程度的評價一般只能通過耳鳴相關(guān)評價量表進行評價[7,8]。臨床工作中，以主觀耳鳴較為常見[7]。研究表明，耳鳴的嚴重程度不同，對患者生活產(chǎn)生不同程度的影響，嚴重者可能導致患者言語交流困難，認知功能下降[9,10]。此外，患者的耳鳴癥狀與焦慮、抑郁情緒、睡眠持續(xù)時間減少密切有關(guān)，嚴重者甚至可以影響患者日常生活和工作[9]。

關(guān)于耳鳴的發(fā)生發(fā)展機制的研究，目前已經(jīng)取得了一定進展。最初的研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的產(chǎn)生與外周聽覺系統(tǒng)的損傷有一定關(guān)系。不同致病因素，如噪聲暴露、耳毒性藥物使用、衰老等，對耳蝸內(nèi)毛細胞，外毛細胞，基底膜等結(jié)構(gòu)造成不同程度的損傷，外周聽覺信號傳入減少，導致聽覺通路[11-14]以及體感環(huán)路傳入通路產(chǎn)生長期補償性改變[15]，與耳鳴產(chǎn)生密切相關(guān)。

但耳鳴的發(fā)生發(fā)展不僅僅與外周聽覺系統(tǒng)傳入減少有關(guān)。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的產(chǎn)生過程，可能是聽覺通路上出現(xiàn)的興奮信號以及抑制信號之間的失衡所導致。這種失衡可能來源于聽覺傳導通路，也可能來源于聽覺傳導通路之外的信號通路[8]。隨著功能性核磁共振在耳鳴研究中的應(yīng)用，越來越多的研究推測，耳鳴的產(chǎn)生可能與聽覺通路與邊緣系統(tǒng)之間功能紊亂相關(guān)[3]。伏隔核（nucleus accumbens,NAc）的功能亢進；腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)的解剖異常均為邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的產(chǎn)生提供了更多的證據(jù)，同時也表明聽覺通路外的多個結(jié)構(gòu)參與耳鳴的產(chǎn)生與發(fā)展[16,17]。

2 耳蝸核

耳蝸核（cochlear nucleus,CN）是聽覺傳導通路上的第二級神經(jīng)元，收集由內(nèi)耳毛細胞傳導的聽覺信息，同時收集整合傳入的體感信號以及前庭信號，在聽覺的傳導以及聽覺定位中有著重要的作用。耳蝸核主要結(jié)構(gòu)有背側(cè)耳蝸核以及腹側(cè)耳蝸核。背側(cè)耳蝸核中存在典型的分層結(jié)構(gòu)以及分子結(jié)構(gòu)。目前多認為，背側(cè)耳蝸核中存在三層結(jié)構(gòu)，最外層為分子層，中間是梭狀細胞層，最內(nèi)層為多形細胞層。其中分布四種谷氨酸能興奮性神經(jīng)元（顆粒細胞，梭形細胞，單極刷細胞，巨細胞）以及多種抑制性神經(jīng)元（車輪細胞等），也包括GABA（γaminobutyric acid）能抑制性神經(jīng)元以及甘氨酸能抑制性神經(jīng)元。傳入的抑制性信號以及興奮性信號在耳蝸核進行整合，并傳入到下一級神經(jīng)元[18]。

3 耳蝸核在耳鳴發(fā)生發(fā)展中的作用

3.1 耳蝸核在耳鳴發(fā)生中的作用

聽覺傳導通路上存在四級神經(jīng)元，分別位于雙極細胞、耳蝸核、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體。在耳蝸損傷后，在耳蝸核中可以檢測到增高的自發(fā)放電率(spontaneous firing rates,SFR)，主要由背側(cè)耳蝸核中的梭形細胞產(chǎn)生[19]，并且伴隨耳蝸損傷的存在，這種改變持續(xù)存在。因此作者推測耳蝸損傷作為誘因，引起耳蝸核發(fā)生相應(yīng)改變，以適應(yīng)外周聽覺信號輸入的改變，并在中樞機制參與的情況下，影響耳蝸核的功能狀態(tài)，導致了耳鳴的發(fā)生。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴發(fā)生后切除雙側(cè)耳蝸核也并不能消除耳鳴的出現(xiàn)，表明除了耳蝸核之外，仍有其他結(jié)構(gòu)參與耳鳴的發(fā)生。然而，在進行噪聲暴露之前切除雙側(cè)的背側(cè)耳蝸核可以預防耳鳴的發(fā)生，說明背側(cè)耳蝸核在慢性耳鳴發(fā)生中的必要作用，可能是耳鳴產(chǎn)生的觸發(fā)點，觸發(fā)其他結(jié)構(gòu)的變化[1]。

此外，耳鳴發(fā)生后，在耳蝸核出現(xiàn)異常增高的SFR與耳鳴的出現(xiàn)也可能有著密切的關(guān)系[20]。目前有兩種假設(shè)解釋異常增高的SFR。

一種假設(shè)是由于細胞膜表面離子通道的通透性發(fā)生改變，導致離子電流發(fā)生改變[21]。耳蝸核細胞膜上NMDA受體（N-methyl-D-aspartic acid re‐ceptor,NMDA）以及M型乙酰膽堿受體（M-acetyl‐choline receptor,MAchRs）均參與耳蝸核細胞的靜息電活動的形成[22]。

NMDA受體在耳蝸核細胞神經(jīng)活動的峰時間依賴性的可塑性中有著重要作用[22]。其中，長時程抑制（long term depression,LTD）以及長時程增強（Long term potentiation,LTP）是發(fā)生抑制或者增強后出現(xiàn)的兩種神經(jīng)元電活動改變[22]。LTP可以引起突觸間傳遞的長期增強，突觸后興奮性電流增強。耳鳴的出現(xiàn)與LTP有一定的關(guān)系，研究證明，NMDA受體主要存在于背側(cè)耳蝸核的梭形細胞以及車輪細胞中[23]，并且對于減少梭形細胞的LTP以及增加車輪細胞的LTD的出現(xiàn)有著重要作用。為進一步證實NMDA受體在耳鳴發(fā)生中的作用，在實驗動物進行噪聲暴露之前注射NMDA受體的拮抗劑MK-801以及NMDA受體的激動劑水楊酸鹽，比較強聲暴露之后，耳蝸核細胞的活動性的高低。結(jié)果表明，注射拮抗劑MK-801的動物的神經(jīng)元活動性比注射激動劑水楊酸鹽的倉鼠明顯降低，但是并不能抑制耳鳴的發(fā)生，因而NMDA受體的激動機制只是耳鳴發(fā)生機制的一部分[24]。此外，在發(fā)生耳鳴后，可以檢測到梭形細胞出現(xiàn)刺激時間依賴性的神經(jīng)可塑性（stimulus-timing-dependent plasticity,StTDP）的反轉(zhuǎn)，即誘導的長時程抑制轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時程動作電位，長時程動作電位可以轉(zhuǎn)換為長時程抑制[25]。同時可以誘導出現(xiàn)更多的長時程動作電位。這種改變導致梭形細胞以長時程動作電位為主，進而出現(xiàn)增高的興奮性，以及增高的SFR。StTDP的出現(xiàn)需要NMDA受體的激動，同時阻斷NMDA受體可以改變StTDP，降低梭形細胞的同步性[22,26]。水楊酸鹽就可以通過激動NMDA受體誘發(fā)StTDP發(fā)生病理性改變，繼而引起梭形細胞SFR增高，誘發(fā)耳鳴的產(chǎn)生。但是水楊酸鹽誘發(fā)耳鳴后，增高的SFR出現(xiàn)在背側(cè)耳蝸核以及下丘，在腹內(nèi)側(cè)耳蝸核并沒有檢測到[27]。進一步的研究證明，高劑量的水楊酸對車輪細胞有著直接影響，可以減小其對梭形細胞的自發(fā)抑制性電流[28]。車輪細胞與梭形細胞之間通過平行纖維連接，可以借此控制梭形細胞的興奮性。因此，水楊酸鹽通過影響特定區(qū)域的神經(jīng)元，而非神經(jīng)纖維，參與耳鳴的發(fā)生。

在背側(cè)耳蝸核中，M型乙酰膽堿受體可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的自發(fā)活動性，并且與NMDA受體、內(nèi)源性大麻素受體相互協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性。

通過抑制MAchRs，在背側(cè)耳蝸核中可以出現(xiàn)梭形細胞放電同步性增加以及StTDP的改變，與耳鳴發(fā)生后出現(xiàn)的病理改變一致，提示MAchR在耳鳴發(fā)生過程中的重要作用[29]。

另一種相關(guān)假設(shè)是細胞之間的突觸連接/活動出現(xiàn)變化，興奮性以及抑制性突觸之間的比例發(fā)生改變[30]。背側(cè)耳蝸核中存在多種抑制性神經(jīng)元，包括GABA能以及甘氨酸能神經(jīng)元，以及谷氨酸能興奮性神經(jīng)元[18]，這些神經(jīng)元突觸可塑性發(fā)生改變，可能與背側(cè)耳蝸核出現(xiàn)異常增高的興奮性有關(guān)。耳鳴出現(xiàn)后，背側(cè)耳蝸核中的GABA能神經(jīng)遞質(zhì)減少，同時甘氨酸能突觸活動減少，提示發(fā)生抑制性信號傳遞的功能下調(diào)[30,31]。在耳鳴出現(xiàn)后，谷氨酸受體在耳蝸核中的分布也發(fā)生改變，與體感通路對耳鳴的影響相關(guān)[32]。耳蝸核中的這種興奮以及抑制信號平衡的改變，與耳蝸核中出現(xiàn)高興奮性相關(guān)，并可能參與耳鳴的發(fā)生。

3.2 耳蝸核在耳鳴發(fā)展中的作用

背側(cè)耳蝸核是哺乳動物聽覺通路中多感覺會聚的第一個部位。主要的輸出神經(jīng)元是梭形細胞，將來自耳蝸的聽覺-神經(jīng)輸入與來自頭部和頸部的體感輸入相結(jié)合。在聲音刺激之前進行體感刺激可以調(diào)節(jié)耳蝸核的放電頻率[33]。在耳蝸損傷后，體感刺激增加，梭形細胞對體感刺激的也會反應(yīng)增強。研究發(fā)現(xiàn)超過2/3的耳鳴患者可以通過調(diào)節(jié)身體姿勢調(diào)節(jié)耳鳴的音調(diào)以及頻率[34,35]。

此外，體感神經(jīng)元與耳蝸核進行信息交換主要通過囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體(vesicular glutamate trans‐porters,VGLUTs)。VGLUTs有兩種類型，VGLUT1及VGLUT2，二者在耳蝸核有著不同的分布。可以通過比較兩種VGLUT的不同表達水平，評估聽覺系統(tǒng)以及體感系統(tǒng)的信號輸入情況[33]。VGLUT1與VGLUT2分別與聽覺系統(tǒng)信號輸入、體感信號輸入有關(guān)[36]。當耳蝸損傷以及聽神經(jīng)凋亡時，二者的表達水平會出現(xiàn)明顯改變[37]。其中，VGLUT1主要在腹內(nèi)側(cè)耳蝸核的大細胞區(qū)域，以及背側(cè)耳蝸核的最內(nèi)層以及分子層。VGLUT2主要分布于顆粒細胞區(qū)。當接受單側(cè)噪聲暴露后，耳鳴癥狀出現(xiàn)，二者的表達水平發(fā)生改變。

研究還表明，耳鳴與同側(cè)顆粒細胞區(qū)以及腹前側(cè)耳蝸核中VGLUT2表達上調(diào)有關(guān)。而且，由于對側(cè)VGLUT1表達下調(diào)，在腹前側(cè)耳蝸核以及背側(cè)耳蝸核的深層出現(xiàn)與耳鳴相關(guān)的耳間不對稱的VGLUT1表達。這種纖維投射分布的改變，不僅與耳蝸核的高興奮性有關(guān)，也提示體感刺激在耳蝸損傷后產(chǎn)生明顯變化[32]。同時，聽覺體感雙模式刺激治療可以逆轉(zhuǎn)這些與耳鳴相關(guān)的谷氨酸能纖維投射的不平衡，可以抑制豚鼠與人類的耳鳴，提示體感環(huán)路在耳鳴發(fā)展中的作用[5]。

在耳蝸切除后聽力喪失的動物中，兩周后可以檢測到VGLUT2/VGLUT1比值升高，表明聽力喪失后出現(xiàn)聽覺體感可塑性。通過注射TGF?的抑制劑洛沙坦可以逆轉(zhuǎn)二者比值的改變，說明洛沙坦可以抑制聽力喪失后TGF?的激活，預防聽力喪失后出現(xiàn)的VGLUT2/VGLUT1改變，維持耳蝸核內(nèi)聽覺以及體感信號之間的平衡[38]。

越來越多的研究證明，耳蝸核在耳鳴發(fā)病過程中起重要作用，不僅起到關(guān)鍵的誘發(fā)器的作用，也可引起聽覺傳導通路中其他結(jié)構(gòu)產(chǎn)生相應(yīng)的改變。耳蝸損傷后外周聽覺信號傳入的減少，耳蝸核的神經(jīng)可塑性發(fā)生相應(yīng)改變，以彌補減少的傳入信號，同時，增加體感興奮傳入，以適應(yīng)外周聽覺傳入減少，這兩個過程均被發(fā)現(xiàn)與耳蝸核出現(xiàn)異常增高的興奮性相關(guān)，可能參與了耳鳴的發(fā)展。然而，關(guān)于耳蝸核和耳鳴發(fā)生發(fā)展的機制仍需要深入的研究，其可能機制將對耳鳴的治療具有重要指導意義。