自身免疫性腦炎抗體相關(guān)重疊綜合征的研究進(jìn)展

張?zhí)硪谰C述， 姚麗芬審校

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是一類由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的腦炎，對局部和(或)廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有所累及。隨著AE相關(guān)的抗神經(jīng)抗體譜系不斷被補(bǔ)充擴(kuò)展，確診病例數(shù)日漸增多，臨床中發(fā)現(xiàn)了一些在同一患者身上出現(xiàn)多種抗體同時(shí)陽性的現(xiàn)象，以及AE與其他神經(jīng)免疫病、系統(tǒng)性自身免疫病重疊的現(xiàn)象。本文就AE抗體重疊現(xiàn)象以及AE與其他臨床表型重疊現(xiàn)象的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗體重疊的AE及其發(fā)病機(jī)制

自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可以針對不同神經(jīng)元抗原產(chǎn)生幾種不同的自身抗體。根據(jù)這些抗原的位置，將AE相關(guān)的抗體分為兩種[1]：抗神經(jīng)表面抗原的抗體，如N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、γ-氨基丁酸受體(GABAR)抗體、富含亮氨酸的膠質(zhì)蛋白激活蛋白1(LGI-1)抗體、接觸素相關(guān)蛋白樣蛋白2(Caspr2)抗體、二肽肽酶樣蛋白-6(DPPX)抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體等。(2)抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體，如抗Hu、抗Ri、抗Yo、抗 Ma、抗CV2抗體等。

1.1 抗神經(jīng)元表面抗體重疊 隨著國內(nèi)外對AE的不斷研究，AE抗體譜系不斷拓展，同一患者身上出現(xiàn)兩種及以上抗神經(jīng)元表面抗體重疊的報(bào)道也逐漸增多。Binks等[2]發(fā)現(xiàn)LGI1和CASPR2抗體在個(gè)體中共存的頻率較高，出現(xiàn)上述兩種抗體重疊的患者，其臨床癥狀也表現(xiàn)為顯著的重疊，包括頻繁的局灶性癲癇發(fā)作、明顯的記憶力減退、神經(jīng)肌強(qiáng)直、神經(jīng)病理性疼痛、自主神經(jīng)功能障礙等。2021年李歡歡等[3]對7例多重抗神經(jīng)元抗體陽性患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)多重抗體同時(shí)出現(xiàn)可導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的變化或疊加，某一種抗體對應(yīng)的臨床表現(xiàn)可能更輕微或更明顯，或整體表現(xiàn)更傾向于其中一種亞型，報(bào)道中1例患者還出現(xiàn)了非陽性抗體所介導(dǎo)的典型癥狀。2019年Chung等[4]報(bào)道的抗IgLON5合并抗GABABR 抗體病例，僅表現(xiàn)為睡眠紊亂、視幻覺等抗 IgLON5 抗體的典型癥狀，而無抗GABABR 抗體相關(guān)腦表現(xiàn)。這種僅表現(xiàn)為某一抗體介導(dǎo)的典型癥狀為唯一臨床表現(xiàn)的現(xiàn)象，可能屬于一種“旁觀者”現(xiàn)象，此時(shí)抗GABAR抗體可能作為一種非致病性抗體存在。同樣的情況還可見于抗神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)抗體，Martinez等[5]對846例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行腦脊液和血清篩查，發(fā)現(xiàn)10例同時(shí)合并GFAP抗體陽性，F(xiàn)lanagan 等[6]研究發(fā)現(xiàn)約22%的GFAP抗體陽性患者可檢測到抗 NMDAR 抗體。這類患者除了抗 NMDAR抗體腦炎的典型癥狀外，還具有腦干癥狀和腦膜體征，少數(shù)表現(xiàn)為腦脊髓炎或腦脊髓膜炎，但似乎沒有1例患者的臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)單獨(dú)歸因于GFAP 抗體。綜上，不同抗體搭配組合繁多，每種抗體在疾病中扮演的角色不盡相同，導(dǎo)致了AE患者臨床表現(xiàn)多樣化，在臨床中需要具體病例具體分析。

1.2 抗神經(jīng)元表面抗體與副腫瘤綜合征相關(guān)抗神經(jīng)元胞內(nèi)抗體重疊 針對細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體在疾病中扮演非致病性抗體的角色，它們被認(rèn)為是潛在腫瘤的生物標(biāo)志物，對特定的惡性腫瘤有著預(yù)測作用。相反，針對神經(jīng)元表面抗原的抗體通過調(diào)節(jié)受體功能或降低細(xì)胞表面的受體密度發(fā)揮致病作用，被認(rèn)為是致病性抗體，有時(shí)也被發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)[7]。李歡歡等[3]報(bào)道的7例多重抗體陽性患者中，2例為抗GABAR抗體疊加抗Hu抗體，分別在隨訪的第6個(gè)月和第10個(gè)月發(fā)現(xiàn)了腫瘤。

一項(xiàng)來自我國的研究[8]甚至報(bào)告了三重抗體陽性，包括抗GABABR、抗NMDAR抗體和抗Hu抗體，檢查發(fā)現(xiàn)患者同樣合并肺癌，預(yù)后不佳。多重抗體陽性可以用表位擴(kuò)散的概念來解釋，其產(chǎn)生機(jī)制可能是對自身抗原的持續(xù)識別并激活導(dǎo)致了慢性免疫系統(tǒng)的激活，隨著表位的擴(kuò)散刺激機(jī)體產(chǎn)生重疊抗體[9]。確定表位擴(kuò)散在哪個(gè)時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)生以及是否隨著時(shí)間推移是很重要的，這將有助于幫助制定合適的免疫療法，比如在疾病不同進(jìn)展階段結(jié)合特定表位的單克隆抗體或阻滯肽，從而控制疾病發(fā)展[7]。另有研究表明[10]，多重抗體的產(chǎn)生可能與腫瘤組織產(chǎn)生的異位抗原的表達(dá)相關(guān)。由此可見，經(jīng)典副腫瘤抗體雖然不發(fā)揮致病作用，但當(dāng)其出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)高度警惕腫瘤的發(fā)生。

2 AE與神經(jīng)免疫疾病的重疊

2.1 AE與炎性脫髓鞘病重疊 有文獻(xiàn)報(bào)道[11]抗NMDAR腦炎和脫髓鞘障礙可能發(fā)生在同一患者身上，發(fā)生此種重疊綜合征的概率約為3.3%。這些患者可以同時(shí)具有抗NMDAR腦炎的典型癥狀與提示脫髓鞘障礙的額外癥狀或發(fā)作，也可以相繼發(fā)生。這些患者的抗NMDAR腦炎的發(fā)作類似于典型的無重疊脫髓鞘特征的抗NMDAR腦炎患者。有免疫學(xué)相關(guān)研究顯示，AE、炎性脫髓鞘疾病、視神經(jīng)脊髓炎譜系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)等具有獨(dú)立又共存的免疫機(jī)制，最常見的是出現(xiàn)抗水通道蛋白4抗體(AQP4)或抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG)與NMDAR抗體的重疊。在Xu等[12]報(bào)道的220例抗NMDAR腦炎隊(duì)列研究中，11例(5.0%)有脫髓鞘病變，其中5例為MOG抗體陽性、4例為AQP4抗體陽性。Fan等[13]對NMOSD合并抗NMDAR腦炎病例進(jìn)行分析，將MOG抗體陽性或AQP4抗體陽性與NMDAR抗體陽性重疊綜合征簡稱MNOS、ANOS。研究發(fā)現(xiàn) MOG抗體較AQP4抗體更易與NMDAR抗體發(fā)生重疊。MNOS患者與ANOS患者在發(fā)作或癥狀特征上無明顯差異。精神行為或認(rèn)知障礙是NMDAR抗體腦炎在兩個(gè)重疊綜合征中最常見的癥狀，此種重疊綜合征患者發(fā)生意識障礙的程度較輕，而典型的NMDAR抗體腦炎患者約有60%的患者不斷進(jìn)展加重，發(fā)展為意識喪失。

2.2 AE與周圍神經(jīng)病重疊 國內(nèi)外對AE合并周圍神經(jīng)病報(bào)道較少，臨床中對此類重疊綜合征的認(rèn)識也有待提高，有些以周圍神經(jīng)病起病的患者被漏診誤診，導(dǎo)致預(yù)后較差。我院2021年3月收治1例以雙下肢麻木起病的老年女患，自覺發(fā)病以來體重明顯減輕，電生理檢查提示雙下肢感覺傳導(dǎo)速度減慢、波幅減低，下肢F波潛伏期延長，符合周圍神經(jīng)病的診斷，血清及腦脊液抗體檢測同時(shí)出現(xiàn)抗GAD65、抗Hu、抗SOX1 3種抗體陽性?；颊咦≡浩陂g拒絕激素沖擊治療，僅及于丙種球蛋白靜點(diǎn)，于出院后1 w、2 m內(nèi)多次出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，預(yù)后較差。國外在2013、2014年也報(bào)道了[14，15]2例抗NMDAR腦炎與周圍神經(jīng)病重疊的病例，患者早期典型癥狀、電生理檢查均符合周圍神經(jīng)病，腦脊液及血清檢測均出現(xiàn)抗NMDAR抗體陽性。沈東超等[16]在2020年報(bào)道了1例危重癥型抗NMDAR腦炎患者，急性期出現(xiàn)四肢弛緩性癱瘓，肌電圖提示急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病，腰穿檢查提示典型的腦脊液蛋白細(xì)胞分離，患者在接受治療后腦炎癥狀緩解，但仍遺留有嚴(yán)重的四肢癱瘓。目前尚不清楚這些疾病之間是否存在相似的發(fā)病機(jī)制或偶發(fā)共病，前驅(qū)感染誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)可能是抗NMDAR腦炎合并周圍神經(jīng)病發(fā)生的原因。也有文獻(xiàn)指出[17]，周圍神經(jīng)含有大量的NMDAR蛋白，當(dāng)周圍神經(jīng)損傷明顯時(shí)，神經(jīng)解體后NMDAR蛋白被吞噬，轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴器官可能會觸發(fā)免疫反應(yīng)，形成致病性自身抗體，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病與AE同時(shí)發(fā)生。

2.3 AE與小腦性共濟(jì)失調(diào)重疊 小腦性共濟(jì)失調(diào)是抗NMDAR腦炎的一種非典型表現(xiàn)。在抗NMDAR腦炎患者中，小腦性共濟(jì)失調(diào)通常同時(shí)或順序發(fā)展，并伴有脫髓鞘障礙、副腫瘤性神經(jīng)綜合征等臨床特征，有時(shí)磁共振成像(MRI)結(jié)果并不明顯，只有6%的患者在MRI上顯示小腦的高信號病變[18]。Poorthuis等人[19]2019年報(bào)告了1例患有抗NMDAR腦炎的成年女性，她的腦部MRI表現(xiàn)正常，但表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)。Xu等[14]作為迄今為止中國最大的抗NMDAR腦炎隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，11例(5%)合并小腦性共濟(jì)失調(diào)，其中9例(4.4%)預(yù)后較好，2例(12.5%)預(yù)后較差。Wang等[18]在2020年報(bào)道了1例罕見的以小腦共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀的抗NMDAR腦炎，患者以頭暈和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)2 w入院，入院后1 d出現(xiàn)行為異常、情緒不穩(wěn)定、認(rèn)知障礙和嗜睡等腦炎特征性癥狀，MRI顯示累及小腦的高信號病變，腦脊液中抗NMDAR抗體1∶32，確診為AE與小腦性共濟(jì)失調(diào)的重疊綜合征，經(jīng)免疫治療后1 m隨訪，累及小腦的癥狀緩解，小腦高信號消退，出院時(shí)遺留的認(rèn)知障礙和定向障礙也有了很大的改善?；颊呷绻瘸霈F(xiàn)NMDAR腦炎的意識喪失和精神癥狀，很可能會掩蓋頭暈、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，這需要臨床醫(yī)生加強(qiáng)注意?？筃MDAR腦炎患者小腦性共濟(jì)失調(diào)發(fā)生的根本機(jī)制仍不清楚，可能與NMDAR抗體與小腦皮質(zhì)神經(jīng)元結(jié)合有關(guān)[20]。Joubert等[21]對37例抗CASPR2抗體陽性的患者進(jìn)行了臨床分析，1例61歲男性在抗CASPR2抗體腦炎發(fā)作1個(gè)月后出現(xiàn)典型的陣發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)，另有5例患者伴有類似的陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，包括步態(tài)不平衡5例、小腦性語言3例、肢體運(yùn)動(dòng)障礙3例和眼球震顫1例?？偟膩碚f，短暫性小腦性共濟(jì)失調(diào)應(yīng)該被添加到抗CASPR2抗體相關(guān)癥狀的譜系中，這些陣發(fā)性癥狀與遺傳性通道病的癥狀相似，提示離子通道功能障礙參與了抗CASPR2抗體腦炎與小腦性共濟(jì)失調(diào)重疊綜合征的發(fā)病過程。Hiroshi等[22]發(fā)現(xiàn)GAD65抗體在小腦性共濟(jì)失調(diào)發(fā)病過程中的相關(guān)機(jī)制，具有明顯表位特異性的GAD65抗體通過損傷小腦GABA能突觸，干擾了小腦回路中GABA的釋放，導(dǎo)致小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)，同時(shí)T細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制也有可能參與GAD65抗體相關(guān)小腦性共濟(jì)失調(diào)重疊綜合征的發(fā)生?？贵w誘導(dǎo)的損傷和T細(xì)胞介導(dǎo)的損傷之間的關(guān)系需要更詳細(xì)的研究。

3 AE與系統(tǒng)性自身免疫性疾病重疊

近年來，越來越多的人發(fā)現(xiàn)AE患者同時(shí)存在系統(tǒng)性自身免疫性疾病(ADs)的現(xiàn)象，特異性自身抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞似乎是AE和其他ADS的共同特征，但兩者共存的潛在發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。Zhao等[23]對571位AE患者進(jìn)行回顧性分析，其中45名患者患有一種或多種ADS，包括橋本甲狀腺炎(HT)(28例)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)(3例)、過敏性紫癜(3例)、白癜風(fēng)(3例)、干燥綜合征(SS)(2例)、慢性蕁麻疹(2例)、大皰性類天皰瘡(1例)、葡萄膜炎(3例)，24例患者在AE發(fā)病前已確診為ADS，20例患者在住院期間同時(shí)診斷為AE和ADS，1例ADS是在發(fā)病1 y后確診的，其中抗LGI1腦炎合并ADS的比例明顯高于抗NMDAR腦炎患者(P=0.021)。Ren等[24]報(bào)道了3例AE合并白癜風(fēng)的患者，患者有在發(fā)病前2～10 y不等的白癜風(fēng)病史，給予免疫治療后，白癜風(fēng)病程較短的患者預(yù)后較病程長的患者預(yù)后好，癥狀消失，并由此推測推測白癜風(fēng)可能是腦炎自身免疫性病因的一條線索，可能與白癜風(fēng)黑素細(xì)胞表達(dá)的暴露抗原假說相關(guān)，其有效性有待進(jìn)一步研究。有研究表明[25]，抗NMDAR腦炎與特定的人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅱ類等位基因相關(guān)，在所有HLA Ⅰ和Ⅱ類等位基因中，DRB1*16：02與抗NMDAR腦炎患者的疾病易感性和治療反應(yīng)相關(guān)性最大。大多數(shù)抗LGIⅠ腦炎也發(fā)生在具有特定HLA亞型的人群中，C*07：06-B*44：03-DRB1*07：01-DQB1*02：02等位基因或單倍型與抗LGI1腦炎相關(guān)。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，重疊抗體的AE以及AE相關(guān)的重疊綜合征逐漸被人們認(rèn)識，這是一個(gè)復(fù)雜多樣且充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，此類神經(jīng)免疫重疊綜合征的患者具有各自不同的首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)以及預(yù)后，抗體疊加的組合也不盡相同，臨床醫(yī)生應(yīng)以核心癥狀明確責(zé)任抗體，以及明確其他抗體的出現(xiàn)是否對其他疾病有提示作用，這將有助于疾病的診斷并及時(shí)有針對性的啟動(dòng)免疫治療?？贵w相關(guān)AE的重疊綜合征具有一定的研究意義，現(xiàn)有研究較少且未進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)分析，其臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制、責(zé)任抗體有待隨著病例數(shù)的增加來進(jìn)一步的研究和探索。