同步加量放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療不可手術(shù)的局部晚期食管鱗癌療效觀察

孔月 谷慶 方敏 杜向慧 鄭曉 賴霄晶

食管癌是我國高發(fā)腫瘤，其5年生存率低[1]。對于不可手術(shù)的局部晚期食管癌的治療，目前以放化療為主，放化療后失敗原因主要為局部復(fù)發(fā)[2]?？紤]到食管癌放療存在劑量效應(yīng)關(guān)系，因此提高野內(nèi)劑量在理論上應(yīng)該可以轉(zhuǎn)化為生存獲益[3]。國內(nèi)一項(xiàng)基于70家研究中心8 181例患者的臨床資料顯示，鱗癌是食管癌最常見的病理類型，約占95.5%[4]。研究表明，我國食管鱗癌患者中近90%存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表達(dá)，而EGFR表達(dá)是影響食管癌患者預(yù)后的重要因素[5]。尼妥珠單抗是高度人源化的抗EGFR單克隆抗體。研究表明，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療食管癌安全、有效[6]。本研究就同步加量放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療不可手術(shù)的局部晚期食管鱗癌的療效及安全性作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年5月至2018年12月就診于中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的52例不可手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者為研究對象。其中男42例，女10例；年齡42～85（64.1±8.9）歲；美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分1分44例，2分8例；病理診斷均為食管鱗癌；腫瘤位置為頸段食管9例，胸上段食管22例，胸中段食管14例，胸下段食管9例（其中頸段合并胸下段食管1例，胸上段合并胸下段食管1例）；腫瘤直徑（6.2±2.7）cm。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會和國際抗癌聯(lián)盟發(fā)布的第6版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，T分期：Tis期17例，2期6例，3期26例，4期3例；N分期：0期6例，1期46例；M分期：0期41例，1a期11例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 （1）CT模擬定位：患者仰臥位，雙手放身體兩側(cè)，進(jìn)行胸部體罩固定。使用飛利浦螺旋定位機(jī)進(jìn)行CT模擬掃描，層厚5 mm，掃描范圍包括頸部、胸部及上腹部。（2）靶區(qū)勾畫：GTV-T為食管原發(fā)灶，GTV-N為腫大淋巴結(jié)（單個徑長＞10 mm或氣管食管溝淋巴結(jié)徑長＞5 mm），PGTV為GTV-T+GTV-N均勻外擴(kuò)3 mm，CTV為PGTV四周外擴(kuò)3 mm+上下外擴(kuò)2 cm+預(yù)防照射淋巴引流區(qū)，PTV為CTV外擴(kuò)3 mm。主要危及器官勾畫包括脊髓、肺、食管、心臟等。（3）計(jì)劃設(shè)計(jì)：PGTV 6 160 cGy/28 F/6 W，PTV 5 600 cGy/28 F/6 W。正常組織限量：脊髓max≤45 Gy；雙肺 V20≤30%，V30≤20%，V5≤60%，全肺平均受量（MLD）≤15 Gy；心臟V30＜40%，V40＜30%，心臟平均受量（MHD）≤25 Gy。

1.2.2 化療 化療方案采用S1（替吉奧）12例，TP（紫杉醇+卡鉑）12例，PF（氟尿嘧啶+順鉑/奧沙利鉑）23例，未予同步化療5例；化療2～4個療程37例，5～6個療程10例。在放療期間或放療后聯(lián)合尼妥珠單抗注射液（商品名：泰欣生，規(guī)格：50 mg/支，百泰生物醫(yī)藥有限公司）200 mg/次，1次/周，總使用劑量≤1 200 mg 29例，＞1 200 mg 23例；尼妥珠單抗治療模式為同步37例，同步后鞏固15例?；熉?lián)合尼妥珠單抗總治療模式為同步13例，同步后鞏固39例。

1.3 近期療效評價(jià) 治療結(jié)束后1個月所有患者行胸腹部增強(qiáng)CT檢查，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評估近期放化療效果：腫瘤完全消失超過1個月為完全緩解（complete response，CR）；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月為部分緩解（partial response，PR）；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小不超過50%、增大不超過25%，持續(xù)超過1個月為穩(wěn)定（stable disease，SD）；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積增大超過25%為進(jìn)展（progression disease，PD）。其中腫瘤客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4 急性毒性反應(yīng)評價(jià) 本組患者主要毒性反應(yīng)為放射性食管炎，本研究根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組制定的QUANTEC 2012版標(biāo)準(zhǔn)對放射性食管炎嚴(yán)重程度進(jìn)行評價(jià)：輕度吞咽困難，需要表面麻醉或止痛劑，軟食為Ⅰ度；中度吞咽困難，需要麻醉劑，流食為Ⅱ度；重度吞咽困難，或脫水，或體重減輕＞15%，需要管飼飲食為Ⅲ度；食管完全梗阻、潰瘍或穿孔為Ⅳ度。

1.5 隨訪情況 治療結(jié)束后利用電話或門診復(fù)查等方式對患者進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2020年10月30日，中位隨訪時(shí)間30個月，失訪7例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)算1、3、5年總生存率，并記錄中位總生存期、中位無進(jìn)展生存期。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療結(jié)束后1個月療效評價(jià)為CR 0例，PR 28例，SD 23例，PD 1例。ORR 為53.8%（28/52），DCR 為 98.1%（51/52）。

2.2 生存分析 截至末次隨訪時(shí)間，死亡30例，中位總生存期為33個月，1、3、5年生存率為84.6%、47.1%、39.8%；中位無進(jìn)展生存期為17個月，生存曲線見圖1。

2.3 腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 截至末次隨訪時(shí)間，局部復(fù)發(fā)10例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，局部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例。

2.4 急性毒性反應(yīng) 治療期間出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度放射性食管炎41例（占78.8%），Ⅲ度放射性食管炎11例（占21.2%）。

3 討論

食管癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均位居前十，其中以鱗癌最為常見[1]。在實(shí)際臨床工作中，超過一半的患者在初診時(shí)即診斷為局部晚期食管鱗癌，失去手術(shù)機(jī)會。對于這類患者，相關(guān)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式為同步放化療[7]。但不可手術(shù)切除的食管鱗癌患者的5年生存率僅20%左右，而治療失敗原因主要為野內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。因此，探索其他治療模式很有必要。

目前，調(diào)強(qiáng)放療被廣泛應(yīng)用于食管癌的放射治療，但其不良反應(yīng)不容忽視。同步加量調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)是近年來發(fā)展起來的一種新放療技術(shù)，是在同一個照射野內(nèi)，原發(fā)灶給予高劑量，亞臨床病灶給予低劑量，從而最大限度地提高腫瘤靶區(qū)內(nèi)的劑量，同時(shí)使周圍組織少受或免受不必要的照射。研究表明，與普通調(diào)強(qiáng)放療相比，同步加量調(diào)強(qiáng)放療的適形性更優(yōu)，安全性更好[8]。

EGFR在腫瘤的發(fā)生、分化、侵襲過程中起重要作用。尼妥珠單抗是一種人源化抗EGFR單克隆抗體，與EGFR具有高度親和性，能阻斷EGFR信號通路傳導(dǎo)，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[9]。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)尼妥珠單抗有助于提高食管癌患者的生存獲益。某研究納入了2011年1月1日至2015年1月1日在古巴國家癌癥數(shù)據(jù)庫登記的339例局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，通過傾向性評分進(jìn)行匹配，其中尼妥珠單抗組（至少接受過一次尼妥珠單抗治療）93例，對照組（沒有接受過尼妥珠單抗治療）93例，結(jié)果顯示尼妥珠單抗組中位總生存期為11.9個月，明顯高于對照組的6.5個月（P＜0.05）；尼妥珠單抗組 1、2年生存率為54.0%、21.1%，分別高于對照組的21.9%、0.0%（均P＜0.05）；尼妥珠單抗治療組較對照組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低2.38倍[10]。一項(xiàng)Meta分析對尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療食管癌進(jìn)行研究，結(jié)果顯示尼妥珠單抗在提高食管癌治療有效率、延長患者生存期等方面有優(yōu)勢，且不增加藥物不良反應(yīng)，可推薦聯(lián)合放化療或放療用于食管癌的治療[11]。一項(xiàng)關(guān)于尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療26例不可切除的局部晚期食管鱗癌初診患者的研究顯示，中位放療劑量60 Gy，中位尼妥珠單抗總劑量 1 200 mg，中位隨訪時(shí)間30.5個月，中位總生存期28.7個月，2、3年生存率為59.4%、38.2%；2、3 年無進(jìn)展生存率為 51.4%、33.3%[12]。某研究對尼妥珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌患者的療效進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示尼妥珠單抗+放化療組ORR略高于西妥昔單抗+輔助性放化療組，而DCR顯著高于西妥昔單抗+輔助性放化療組（P＜0.05）；生存分析顯示尼妥珠單抗+輔助性放化療組中位PFS明顯長于西妥昔單抗+輔助性放化療組（19.6個月比 13.0個月，P＜0.05）；1、3年生存率高于西妥昔單抗+輔助性放化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[13]。以上研究為尼妥珠單抗治療食管鱗癌提供了證據(jù)支持。

本研究對52例不可手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者采取同步加量放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療，所有患者完成同步治療，短期療效評價(jià)DCR為98.1%；生存分析結(jié)果顯示中位總生存期為33個月，1、3、5年生存率為84.6%、47.1%、39.8%；中位無進(jìn)展生存期為17個月；局部復(fù)發(fā)10例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，局部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例。而在RTOG8501臨床試驗(yàn)中，同步放化療組5年生存率僅14%[14]；在NICE臨床試驗(yàn)中，同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療組中位總生存期為15.9個月[15]。與既往文獻(xiàn)報(bào)道相比，同步加量放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療的患者生存獲益有所提升。此外，本組患者主要急性毒性反應(yīng)為放射性食管炎，其中Ⅲ度放射性食管炎發(fā)生率并不高。

綜上所述，對于不可手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者，同步加量放化療聯(lián)用尼妥珠單抗有助于提高5年生存率，且不增加毒性反應(yīng)，但有待進(jìn)一步開展前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。目前我國食管癌放射治療指南已將尼妥珠單抗作為放療增敏劑寫入指南，臨床實(shí)際應(yīng)用及接受度較高。