尖銳濕疣治療進(jìn)展

谷永革

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

尖銳濕疣（CA）是由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的以生殖器、會陰、肛門等為主要發(fā)病部位的性傳播疾?。⊿TD），主要是HPV-6、HPV-11等與本病有關(guān)。HPV通過皮膚黏膜的微小破損進(jìn)入人體，可潛伏在上皮基底細(xì)胞間，在表皮細(xì)胞層復(fù)制，然后侵入細(xì)胞核，引起細(xì)胞迅速復(fù)制分裂，同時伴有病毒顆粒的繁殖和傳播，形成有特征性的乳頭瘤樣改變。性接觸為本病的主要傳播途徑，少數(shù)人可通過日常生活用品（如內(nèi)褲、浴盆、浴巾等）非性傳播途徑而感染。近年來該病發(fā)病率逐年上升，是我國最常見的性傳播疾病之一。CA傳染性強(qiáng)，容易復(fù)發(fā)，需長時間反復(fù)治療，嚴(yán)重影響患者的日常生活。目前，本病的治療方式多種多樣，如何增加遠(yuǎn)期療效、降低感染機(jī)會已成為目前研究的熱點?，F(xiàn)就CA治療近況討論如下。

1 局部藥物療法

1.1 鬼臼毒素酊 鬼臼毒素酊為小聚科桃兒七根莖部提取的有效成分，1990年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦0.5%鬼臼毒素酊配為治療CA的一線藥物。鬼臼毒素酊能抑制培養(yǎng)的正常人皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和宮頸癌上皮細(xì)胞的脫氧核苷摻入和脫氧核糖核酸（DNA）合成，阻礙其分裂和增殖，使之壞死脫落。周凡[1]外用鬼臼毒素酊治療CA取得較好療效，筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，鬼臼毒素酊治療后復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)多，但是治療費用少，患者可以自行用藥，方便使用，患者依從性高，可以適度應(yīng)用。

1.2 思可得（Solcoderm） 思可得是一種多種酸復(fù)合制劑，活性成分有硝酸、乙酸、草酸、乳酸和硝酸銅。臨床研究顯示思可得對CA有良好的治療效果，目前已在德國等歐洲國家上市。王愛平等[2]采用思可得治療CA，并與0.5%鬼臼毒素酊對照，進(jìn)行隨機(jī)開放、平行對照、多中心的臨床試驗，結(jié)果顯示思可得治療CA與鬼臼毒素酊療效相似，但思可得作為一種腐蝕性藥物，所治療疣體不應(yīng)過大，以免創(chuàng)面出現(xiàn)潰瘍，愈后留下疤痕。

1.3 咪喹莫特（Imiquimod） 咪喹莫特是人工合成的非核苷類異環(huán)胺類藥物，其本身沒有抗病毒功能，但可通過免疫旁路刺激某些細(xì)胞因子如干擾素（IFN）-α、IFN-β、白細(xì)胞介素（IL）-8等的產(chǎn)生，從而激活某些低活性的免疫細(xì)胞，可刺激機(jī)體產(chǎn)生針對感染HPV細(xì)胞的免疫應(yīng)答，最終消除病毒感染而達(dá)到治療CA的目的。近年來有研究發(fā)現(xiàn)咪喹莫特的最佳頻率是每周3次，顧恒等[3]應(yīng)用咪喹莫特乳膏對258例肛周及外生殖器CA進(jìn)行治療，隨機(jī)、雙盲、多中心研究，受試者每周3次外擦5%咪喹莫特乳膏，療程8周。疣體完全消退者繼續(xù)隨訪1個月以觀察復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示5%咪喹莫特治療肛周及外生殖器CA療效好，安全性好，使用方便。筆者在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，咪喹莫特對皮膚刺激較大，常出現(xiàn)局部紅腫、糜爛等刺激反應(yīng)，停藥后緩解，因此，使用該藥物需注意觀察其藥物反應(yīng)，注意保護(hù)皮損周圍正常皮膚，如果刺激性較大，可以適度增加用藥間隔時間。

1.4 足葉草酯毒素與三氯醋酸 足葉草酯毒素可使HPV感染的細(xì)胞停止生長、壞死而脫落以達(dá)到治療目的。三氯醋酸通過蛋白凝固的作用破壞疣體。阿依尼沙.托合尼牙孜等[4]應(yīng)用足葉草酯毒素與三氯醋酸治療CA均取得較好療效。足葉草酯毒素與三氯醋酸均可引起少量皮膚不良反應(yīng)，治療中需注意保護(hù)正常皮膚與黏膜組織，治療后保持創(chuàng)面清潔和避免刺激創(chuàng)面，將有助于創(chuàng)面恢復(fù)。

1.5 聚甲酚磺醛 聚甲酚磺醛為帶有很強(qiáng)陰性電荷的高酸物質(zhì)（pH值6.0），毒性極低，是一種新型的廣譜抗菌藥物，通過髙酸致蛋白質(zhì)凝固作用，可選擇性作用于帶有正電荷的病變組織及壞死組織，使病原菌、原蟲收斂、萎縮，引起壞死組織凝固脫落，有廣譜抗菌、殺菌、抗病毒作用，不損傷正常上皮，還有使血管收縮及血漿蛋白凝固的作用，不引起過敏反應(yīng)及耐藥性，可多次用藥以消除疣體。通常有聚甲酚磺醛陰道栓及聚甲酚磺醛溶液兩種劑型。馮世軍等[5]應(yīng)用聚甲酚磺醛陰道栓聯(lián)合微波治療宮頸CA，結(jié)果顯示該治療安全可靠，患者自己給藥順從性高。筆者在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，聚甲酚磺醛溶液有較好預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，但是該藥濃度較高，需稀釋后使用，否則可能會腐蝕局部皮膚，形成糜爛、潰瘍不易愈合。患者可根據(jù)自身適應(yīng)性，適度調(diào)整濃度，用藥后輕度脫皮而無較大刺激為度，以期達(dá)到最佳療效。

1.6 重組人干擾素 重組人干擾素α-2b有廣譜抗病毒、抑制細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)免疫等作用。IFN通過與細(xì)胞表面的特異性膜受體結(jié)合，導(dǎo)致各種細(xì)胞反應(yīng)，包括抑制病毒感染細(xì)胞中病毒的復(fù)制、抑制細(xì)胞增殖及一系列免疫調(diào)節(jié)作用，如增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性T-細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的功能。Syed等[6]應(yīng)用人白細(xì)胞來源的α-干擾素凝膠治療女性陰道內(nèi)CA取得明顯療效，4周療程時干擾素凝膠組的治愈率達(dá)73.3%，而安慰劑組只有10%的患者疣體自然消退。楊池梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用重組人干擾素凝膠輔助治療CA的臨床效果明顯，不僅提高病毒清除率，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，而且降低了復(fù)發(fā)率，安全性高，值得推廣。筆者在臨床工作中觀察到，重組人干擾素α-2b凝膠療效緩慢，但刺激性小，對于亞臨床及潛伏感染、預(yù)防復(fù)發(fā)等有肯定療效。

2 物理療法

2.1 手術(shù)治療 適用于單發(fā)或巨大型CA。湯依晨等[8]對巨大型CA進(jìn)行疣體蒂部切除法治療，出血明顯減少，手術(shù)時間明顯縮短，方法簡便、有效。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，除巨大型CA外，男性患者陰莖包皮前端疣體泛發(fā)者可行包皮環(huán)切術(shù)，此治療相對簡單，復(fù)發(fā)率低，總體費用少。

2.2 冷凍治療 液氮冷凍治療CA是利用液氮產(chǎn)生低溫，細(xì)胞內(nèi)冰晶形成，細(xì)胞脫水，脂質(zhì)蛋白復(fù)合物變性及局部血液循環(huán)障礙等使病變組織壞死達(dá)到治療的目的[9]。肉眼可見疣體可以冷凍治療，對亞臨床及潛伏感染卻無能為力，同時病毒在冷凍和解凍狀態(tài)下仍可生存，故復(fù)發(fā)率高[10]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，冷凍治療后疼痛明顯，復(fù)發(fā)率高，不宜作為首選治療。

2.3 CO2激光治療 CO2激光是利用高能激光束產(chǎn)生的局部高溫來切割、汽化或凝固病變組織燒灼疣體，有殺滅病損區(qū)病毒，治療準(zhǔn)確性高的特點，但易出血及感染。燒灼過淺易復(fù)發(fā)，過深易形成疤痕，使尿道、陰道等不易暴露部位的CA治療受到限制，且復(fù)發(fā)率亦較高[11]。

2.4 5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT） ALAPDT是利用ALA及相應(yīng)光源，通過光動力學(xué)反應(yīng)選擇性破壞病變組織的治療技術(shù)。ALA是體內(nèi)血紅蛋白合成過程的前體物質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ等卟啉類物質(zhì)，在635 nm的紅光照射下能產(chǎn)生活性氧并選擇性殺死增生活躍的細(xì)胞[12]。研究表明，ALA-PDT能顯著降低CA的復(fù)發(fā)率[13]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT對于尿道內(nèi)CA有肯定療效，反復(fù)率顯著降低；但對于皺褶部位療效較差，可能和藥物吸收不充分，光照有死角有關(guān)系。PDT治療費用較高，影響臨床使用。

2.5 電凝或電灼術(shù) 高頻電灼術(shù)采用電能轉(zhuǎn)化為熱能的作用，由于操作時不能十分均勻地作用于疣體及根部皮膚，遺漏部分病毒不能被完全殺滅，易引起CA復(fù)發(fā)。吳琦琦等[14]應(yīng)用疣迪擦劑聯(lián)合高頻電灼術(shù)治療CA取得較好療效，其研究結(jié)果顯示疣迪組痊愈率48.18%，電灼組痊愈率50.89%，聯(lián)合組痊愈率94.64%。可見，CA的治療宜采取綜合治療方可取得滿意療效。筆者在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，電灼術(shù)操作簡單，適用于大多數(shù)CA患者，缺點是易復(fù)發(fā)。故應(yīng)該在電灼術(shù)后，積極外用藥物處理局部可能存在的亞臨床感染，以減少復(fù)發(fā)概率。

2.6 紅藍(lán)光照射 有研究表明溫?zé)峥梢蕴岣逿、B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞的活性，影響免疫效應(yīng)細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和粒細(xì)胞等的再分布，從而發(fā)揮對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用[15]。進(jìn)一步的研究顯示，溫?zé)峥赡芡ㄟ^促進(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的遷移和增強(qiáng)抗原提呈能力，促進(jìn)朗格漢斯細(xì)胞通過真皮向局部淋巴結(jié)遷移，在局部細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。溫?zé)崮軌蛴行е委烪PV感染皮膚病，可能是協(xié)助增強(qiáng)了機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用。這可能是溫?zé)崮軌蛴行е委烪PV感染皮膚病的機(jī)制之一[16]。

3 系統(tǒng)性藥物治療

3.1 西藥治療

3.1.1 伐昔洛韋 臨床工作中，有些醫(yī)師利用伐昔洛韋干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復(fù)制的特性，聯(lián)合物理治療，治療CA，取得較好療效，復(fù)發(fā)率降低[17]。但是，伐昔洛韋主要是針對皰疹病毒的藥物，對于HPV治療效果有待進(jìn)一步試驗，故不提倡作為首選治療。

3.1.2 膦甲酸鈉 膦甲酸鈉為廣譜抗病毒藥，是無機(jī)焦磷酸鹽的有機(jī)類似物。膦甲酸鈉能夠非競爭性地阻斷病毒DNA聚合酶的磷酸鹽結(jié)合位點，阻止焦磷酸鹽從三磷酸脫氧核苷中分離，抑制病毒DNA合成。在體外對人合胞體病毒等有抑制作用，不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化）。HPV為DNA病毒，有醫(yī)師利用膦甲酸鈉抑制病毒DNA合成的特性治療CA，取得滿意療效[18]。膦甲酸鈉說明書未提及HPV，對于HPV療效有待進(jìn)一步試驗，故不提倡作為首選治療。

3.1.3 重組人干擾素α-2a 重組人干擾素α-2a有廣譜抗病毒、抑制細(xì)胞增殖和提高免疫功能等作用，主要用于HPV感染性疾病及人皰疹病毒-8引起的Kaposi肉瘤治療；也可用于治療乙型肝炎和丙型肝炎。重組人干擾素α-2a通過誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，發(fā)揮抗病毒作用。主要作用于：①蛋白激酶，使病毒蛋白起動因子eIF2a磷酸化失活，抑制轉(zhuǎn)運核糖核酸（tRNA）同核糖體結(jié)合，抑制病毒蛋白合成；②2’-5’寡聚腺苷酸合成酶系統(tǒng)，激活核酸內(nèi)切酶，降解病毒信使核糖核酸（mRNA）。③Mx蛋白，與三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合，有內(nèi)在GTP酶活性，在轉(zhuǎn)錄水平抑制流感病毒復(fù)制。臨床工作中，重組人干擾素α-2a對于消除亞臨床感染狀態(tài)和改善CA患者的細(xì)胞免疫功能也有肯定的作用[19]。但因其不良反應(yīng)較多（如流感樣癥狀、骨髓抑制和肝功能異常；少數(shù)有胃腸道反應(yīng)、心血管癥狀及引起自身免疫性疾?。?，不提倡作為首選治療。

3.1.4 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑（如胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、匹多莫德、脾氨肽等）在臨床治療CA時，有較好的輔助治療作用，能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，促進(jìn)機(jī)體殺傷HPV病毒，較大程度減少復(fù)發(fā)概率[20]-[23]。筆者在臨床治療中也發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)劑療效肯定，能夠有效減少復(fù)發(fā)。

3.2 中藥

3.2.1 中藥熏洗 中藥外用熏洗法是通過藥物直接作用于局部而起作用，因此患處與藥液接觸一定時間后，改善了局部血液循環(huán)及組織滲透性，促進(jìn)了藥物的吸收，促進(jìn)了局部免疫反應(yīng)。丁楊峰等[24]在CO2激光治療前后采用中藥熏洗治療肛周巨大型CA取得較好療效，并可縮短治療時間，預(yù)防創(chuàng)面感染，降低復(fù)發(fā)率。

3.2.2 派特靈 派特靈（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京派特博恩公司生產(chǎn)，配套產(chǎn)品主要有沙棘籽油、潔爾洗液），主要成分為金銀花、蛇床子、大青葉、苦參、鴉膽子、白花蛇舌草等。其中鴉膽子有抑制HPV增殖和清除HPV的作用；大青葉有廣譜的抗菌及抗病毒作用；苦參可以干擾、阻止HPV的DNA成，抑制病毒的生長與繁殖，引起疣體壞死而脫落，蛇床子止癢殺菌；五倍子收斂腐蝕、剝脫角質(zhì)、制病毒；金銀花清熱解毒；黃芪扶正固本、補(bǔ)氣祛毒、抗病毒和增強(qiáng)細(xì)胞免疫[25]。派特靈通過其清熱解毒、祛風(fēng)除濕、軟堅散結(jié)、抗病毒腫瘤、提高機(jī)體免疫力作用對治療CA效果良好。部分醫(yī)師在臨床工作中利用派特靈治療CA取得較好療效[26-28]。筆者在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，派特靈對于CA的治療有肯定療效，能最大限度的減少復(fù)發(fā)，尤其是一些特殊病例，比如同性戀患者肛管內(nèi)CA、糖尿病患者（血糖較高，不宜手術(shù)治療）及巨大型CA，派特靈有較大治療優(yōu)勢。但該治療費用較高，限制其使用。

3.2.3 斑蝥素乳膏 主要成份為斑蝥素，斑蝥的提取物及衍生物主要為斑蝥素、去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉和甲基斑蝥胺等。斑蝥有抗腫瘤、抑制核酸、蛋白質(zhì)合成，抗病毒、抗菌作用，以及免疫增強(qiáng)和促雌激素樣作用。有助于從根本上去除CA之病因。因為斑蝥有毒性，所以僅適用于小的疣體，臨床治療中可以聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的物理方法，對較大疣體采用手術(shù)切除后涂抹斑蝥素，用于治療和預(yù)防復(fù)發(fā)[29]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，斑蝥素乳膏刺激性較大，不可大面積應(yīng)用，否則易起大水皰，皮膚損傷大，造成不必要的痛苦。

3.2.4 中藥口服 中醫(yī)認(rèn)為CA多為正虛邪侵，濕毒凝滯于肌膚所致。臨床工作中，采用手術(shù)、激光、冷凍等物理治療基礎(chǔ)上給予中藥煎劑清熱解毒抗炎、軟堅散結(jié)，佐以收澀枯疣等治療，可以減少CA的復(fù)發(fā)。何秀堂等[29]應(yīng)用中藥經(jīng)典方劑“龍膽瀉肝湯”加減內(nèi)服及外洗治療CA也取得滿意療效。中藥臨床療效肯定，但須中醫(yī)辯證準(zhǔn)確，需要醫(yī)者們在臨床治療中積極探索。

4 結(jié)語

CA作為臨床常見病、多發(fā)病，治療方式多種多樣。筆者在臨床工作中因地制宜，總結(jié)了一些經(jīng)驗如下：巨大型CA宜首選手術(shù)切除，然后配合外用藥物治療；若有糖尿病等消耗性疾病，首選派特靈進(jìn)行治療；若同性戀患者肛管內(nèi)有疣體亦首選派特靈治療；尿道CA首選PDT治療，若疣體較大可以先電灼，待傷口恢復(fù)后再進(jìn)行PDT治療，一般進(jìn)行3～5次PDT即可；對于外陰及肛周普通疣體可以首先進(jìn)行CO2激光治療或電灼等物理治療去除疣體，然后用聚甲酚磺醛溶液配水沖洗局部，外涂重組干擾素α-2b凝膠；部分患者疣體較小，可以選擇鬼臼毒素酊、咪喹莫特乳膏或斑蝥素乳膏進(jìn)行治療（注意這幾種藥物的刺激性較大，提前告知患者注意事項）。中醫(yī)中藥在CA治療中有獨特優(yōu)勢，臨床工作中，應(yīng)積極使用一些經(jīng)方，不斷探索自己的治療經(jīng)驗。同時，所有患者都要注意生活規(guī)律，心態(tài)樂觀，提高免疫力（配合增強(qiáng)免疫藥物）。筆者通過采用上述綜合治療手段，對于增加治愈率，增加遠(yuǎn)期療效、降低感染機(jī)會，減少復(fù)發(fā)等取得肯定療效。