皰疹樣皮炎研究進展

房小凱 劉 紅 張福仁

1山東大學(xué)，山東濟南，250012；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南，250022

皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis, DH)是一種少見的自身免疫性表皮下大皰性皮膚病[1]，其發(fā)病與麥膠(曾稱為谷膠)攝入相關(guān)，并被認(rèn)為是麥膠敏感性腸道疾病乳糜瀉(celiac disease，CD)的腸外表現(xiàn)之一[2]。近年來，亞洲范圍內(nèi)關(guān)于DH的報道逐漸增多，對該領(lǐng)域研究更加全面且深入，本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療等方面綜述DH的研究進展。

1 流行病學(xué)

1.1 高加索人群 高加索人群是DH與CD的相對高發(fā)人群。DH患者男女比例為2∶1～1∶1，且隨患病年齡增長，性別差異逐漸不明顯。DH可發(fā)生于所有年齡段，30～40歲的成年患者相對多見，亦可發(fā)生于兒童[3]。歐洲及北美地區(qū)統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，DH患病率為11.2/105～75.3/105，年發(fā)病率為0.4/105～2.6/105[3]，而在芬蘭和英國，CD的患病率分別為661/105和240/105[4]，雖然僅有13%左右的CD患者并發(fā)DH，DH已然是CD最常見的腸外表現(xiàn)。20世紀(jì)70年代CD和DH的年發(fā)病率較為接近，而隨著時間進展，CD的年發(fā)病率明顯上升，已達到最初的4倍以上，與之相反，DH卻有少許下降，2003年在芬蘭有18538例CD患者，其中約有17%患有DH，而2005-2014年的數(shù)據(jù)顯示，僅有4%的新發(fā)CD患者合并有DH[5]。CD發(fā)病率的上升，除了客觀數(shù)據(jù)以外，可能還和篩查手段更加豐富以及該病逐漸受到重視有關(guān)[6]。同時，亞臨床及早期、未診斷的CD是發(fā)展為DH的條件之一，CD的早診斷、早治療，可能避免了部分DH的發(fā)病[2]。

1.2 亞洲人群 DH在亞洲人群中患病率非常低。中國最早的DH病例報道于20世紀(jì)50年代，而自從把直接免疫熒光(direct immunofluorescence，DIF)作為確診手段以后，中國的臨床報道較前大為減少，甚至有學(xué)者認(rèn)為中國不存在DH病例[7]。2012年[8]和2016年[9]國內(nèi)學(xué)者曾一次性分別對22例、36例DH患者進行研究。于Medline數(shù)據(jù)庫(PubMed), 中國知網(wǎng)(CNKI)檢索相關(guān)文獻，目前國內(nèi)報道DH病例共80余例。綜合日本100余例患者[10]和中國患者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，DH男女患病比例為2∶1，平均發(fā)病年齡44歲。而與高加索人群明顯不同的是，亞洲D(zhuǎn)H患者與CD的關(guān)系尚未被驗證，在一個包括91例患者的回顧性研究中，僅有3例(3.3%)有CD的表現(xiàn)，同樣，在中國，22例患者中僅有2例(9.1%)通過腸道病理學(xué)確診了CD，日本地區(qū)DH患者對無麥膠飲食(gluten-free diet，GFD)的敏感性也與歐洲報道有顯著差異，這可能與地區(qū)性飲食習(xí)慣以及HLA-DQ2和HLA-DQ8頻率很低的遺傳學(xué)特點有關(guān)[8,9]。

2 病因

2.1 遺傳 DH表現(xiàn)出明顯的家族聚集性特點，超過10%的DH患者有DH或CD家族史[11]。曾有單卵雙生雙胞胎1人患有DH，而另1人患有CD的報道[12]。目前已證實HLA基因與DH、CD相關(guān)聯(lián)，其中HLA-DQ2(由DQA1*0501、DQB1*02等位基因組成)和HLA-DQ8(由DQA1*03、DQB1*0302等位基因組成)在高加索人群DH患者中陽性率分別為85%、15%[13]。日本DH患者與正常對照HLA-DQ2陽性率無明顯差異，HLA-DQ8陽性率則為37%[10，14]。中國DH患者與正常對照HLA-DQ8陽性率無差異，HLA-DQ2中有較明顯差異的則為HLA-DQB1*0201(29.2%，正常對照11%)和HLA-DQA1*0501(27.1%，正常對照14.1%)[9]。中國漢族種群一項包括36例DH患者和730名正常對照的研究證實HLA-B*0801和HLA-DRB1*0301與DH的發(fā)病相關(guān)，在DH患者中，HLA-B*0801等位基因頻率為18.1%，HLA-DRB1*0301則為25%，均明顯高于正常人。同時，利用HLA-B*0801和HLA-DRB1*0301共同對DH患者進行篩查，陽性率可達61.1%，特異性為93.1%，并且HLA-DRB1*0301與DH患者無胃腸道癥狀表現(xiàn)出一定關(guān)聯(lián)性[9]。在HLA基因區(qū)域之外，IRF1、STAT1、CGREF1、FAS、PLEC1等基因亦被證實與疾病相關(guān)，主要與細胞生長、凋亡及真表皮黏附等功能有關(guān)[15，16]?？傊?，亞洲人群和高加索人群DH患者的遺傳特點存在明顯差異。

2.2 外部因素

2.2.1 麥膠 攝入麥膠是導(dǎo)致DH的誘因。實驗證實遺傳基礎(chǔ)和麥膠攝入對于DH的發(fā)病是缺一不可的[17]。小腸活檢中，90%的DH患者有不同程度的CD表現(xiàn)，限制麥膠攝入后則逐漸好轉(zhuǎn)。

2.2.2 腸道微生態(tài) 腸道菌群有人類“第二基因組”之稱，在多種皮膚疾病及自身免疫性疾病起重要作用[18]。對于DH和CD高患病風(fēng)險的人來說，腸道菌群失穩(wěn)態(tài)可能會促進疾病進展[19]。研究表明麥膠消化后以麥醇溶蛋白的形式與組織型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(tissue transglutaminase，TG2，tTG)相互作用，而腸道菌群對麥醇溶蛋白具有一定水解作用，即“良性”菌群可以降低麥膠對于腸道的刺激。同時，腸道菌群通過宿主-菌群交互作用，可以影響腸黏膜屏障及免疫功能，造成腸道免疫力及通透性改變，并且調(diào)整細胞因子網(wǎng)絡(luò)，包括促炎因子(INF-γ、IL-21、IL-15等)及抗炎因子的釋放。研究顯示DH患者腸道菌群可表現(xiàn)出厚壁菌、擬桿菌(鏈球菌、普氏菌)明顯增多的特點[20]。微生態(tài)失衡不僅是疾病活躍期炎癥狀態(tài)的結(jié)果，其與發(fā)病機制密不可分，DH和CD是由人類基因組和微生物組的改變，以及尚不清楚的表觀遺傳修飾共同作用的結(jié)果，腸道微生態(tài)的研究將為預(yù)防、治療該疾病提供新思路[21]。

2.2.3 其它 很多因素可能誘發(fā)或者加重DH。系統(tǒng)攝入或外用碘化物可明顯加重病情[22]，Jimenez等[23]報道了一個多種治療無效并長期攝入碘化物的DH患者，停止攝入含碘食物后，其癥狀明顯改善，這可能與碘化物刺激中性粒細胞浸潤相關(guān)，其機制尚不明確，但是研究證明碘化物可影響表皮型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(epidermal transglutaminase，TG3，eTG)/IgA復(fù)合物在皮膚中的結(jié)合力[24]，這可能會加速中性粒細胞介導(dǎo)的炎癥過程。而消化道手術(shù)等造成的腸道炎癥可能導(dǎo)致皮膚和腸道抗谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶抗體的交叉反應(yīng)，進而產(chǎn)生抗eTG的IgA抗體[25]。呼吸道病毒的感染也可通過抑制外周血Treg細胞，使麥膠對機體刺激增強，誘發(fā)麥膠敏感性疾病[26]。激素水平亦與DH有關(guān)，有報道稱促性腺激素釋放激素類似物可以加重DH，而另一例病例中，垂體替代治療治愈了DH。同時，以各種生物制劑為代表的藥物引起DH的病例并不少見[5]。DH是一種復(fù)雜疾病，眾多免疫、內(nèi)分泌因素在其發(fā)生發(fā)展中起作用，調(diào)節(jié)其炎癥反應(yīng)，而對其病因的探索不應(yīng)局限在HLA基因和麥膠等方面。

3 發(fā)病機制

麥膠進入腸道，引起特異性免疫及固有免疫系統(tǒng)應(yīng)答為DH的主要發(fā)病機制。麥膠在腸道中的主要消化產(chǎn)物為麥醇溶蛋白，其與tTG進行脫酰胺基反應(yīng)后，經(jīng)由樹突狀抗原提呈細胞HLA-DQ2分子提呈給CD4+T細胞，進而由漿細胞產(chǎn)生可與eTG結(jié)合的IgA抗體。tTG是CD的主要自身抗原，而eTG則為DH的主要自身抗原[27]，CD和DH患者中，有些抗體是同時針對tTG和eTG的，而DH患者的IgA抗體則唯獨對eTG有高親和力，其在腸道中產(chǎn)生，考慮到eTG和tTG的高度同源性，可能是一種表位擴展現(xiàn)象的結(jié)果。IgA與eTG結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，沉積于真皮乳頭，使中性粒細胞趨化，大量蛋白酶釋放，破壞透明板，進而導(dǎo)致真表皮間水皰形成。同時，Th2等細胞激活，產(chǎn)生嗜酸粒細胞，也與中性粒細胞共存于水皰處。有理論認(rèn)為，eTG/IgA是作為循環(huán)免疫復(fù)合物存在的，不僅沉積于真表皮交界處，亦可出現(xiàn)在真皮血管周圍[2，5，21，28]。

固有免疫系統(tǒng)被激活，NFκB通路及天然殺傷淋巴細胞等共同作用導(dǎo)致腸黏膜隱窩增生和絨毛萎縮[21]。而腸道固有免疫激活導(dǎo)致了IL-8增加，進而激活更多中性粒細胞，通過炎癥因子和纖維蛋白原作用，其在激活的內(nèi)皮黏附，并遷移到真皮乳頭。而Treg等細胞表達下調(diào)，則有助于維持炎癥狀態(tài)下的微環(huán)境穩(wěn)定。角質(zhì)形成細胞的破壞則可能加速eTG向真表皮交界處聚集[5]。

多種細胞因子參與DH的發(fā)病，如以IL-31、IL-17、IL-8等為代表的白細胞介素，以及INF-γ、TNF-a等[29]，雖然其目前難以應(yīng)用于臨床檢測，但是對于科學(xué)研究有重要意義。

4 臨床表現(xiàn)

DH可發(fā)生于所有年齡段，30～40歲的成年患者相對多見，亦可發(fā)生于兒童[3]。DH皮損對稱分布，好發(fā)于肘部、前臂伸側(cè)、背部、臀部和膝部，多表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上成群分布的張力性水皰，伴嚴(yán)重瘙癢[30]。

5 實驗室檢查

5.1 病理學(xué) DH典型病理表現(xiàn)為表皮下水皰，內(nèi)含大量中性粒細胞，真皮乳頭水腫、中性粒細胞浸潤，淺層血管周圍淋巴細胞浸潤。DIF示真表皮交界處或真皮乳頭IgA顆粒狀沉積，亞洲病例中少數(shù)可為纖維狀[10]。

5.2 血清學(xué)檢查 血清抗肌內(nèi)膜抗體、tTG抗體、eTG抗體、抗脫酰胺醇溶蛋白肽抗體應(yīng)納入常規(guī)檢查項目。根據(jù)中國漢族人群的研究統(tǒng)計，DH患者中血清抗肌內(nèi)膜抗體、tTG抗體、eTG抗體陽性率分別為44.0%、58.8%、47.1%[9]，而其在高加索人群中的陽性率分別為52%～100%、47%～95%、52%～100%，特異性均超過90%[31]?？姑擋０反既艿鞍纂目贵w由于陽性率較低，在臨床工作中則僅用于少數(shù)疑難或尚未產(chǎn)生其它抗體的嬰幼兒病例。因為eTG在單純CD患者中也有30%以上的陽性率，因此，其對于部分DH患者診斷價值有限[32]。

6 診斷

歐洲指南提出了DH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于疑似的患者，首先應(yīng)進行tTG和DIF檢查。DIF示真皮乳頭顆粒狀I(lǐng)gA沉積是診斷DH的必要條件。高度懷疑DH但DIF陰性的患者如正在進行GFD，建議給予含麥膠飲食，并在至少1個月后進行活檢，可提高陽性率。對于DIF表現(xiàn)典型并且tTG陽性患者，可以診斷為DH。如果tTG為陰性，建議進行HLA-DQ2/DQ8檢查，陰性可排除DH或CD。而當(dāng)HLA-DQ2/DQ8為陽性時，進行脫酰胺醇溶蛋白肽抗體和抗肌內(nèi)膜抗體檢查，如果陽性則可以確診。如果為陰性，則進行腸道病理檢查[33]。此標(biāo)準(zhǔn)適用于高加索人群，但對于亞洲人群并不完全合適。

國內(nèi)目前仍無DH的診療指南或?qū)＜夜沧R，但是有學(xué)者曾提出診斷方法作為DH臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，包括皮損形態(tài)、病理DIF[9]。相較于歐洲指南，將遺傳學(xué)、血清抗體和腸道病理等檢查納入DH的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是國內(nèi)學(xué)者下一步工作的重點。

7 治療

DH的治療目前主要依靠氨苯砜配合GFD。

7.1 無麥膠飲食(GFD) 嚴(yán)格GFD應(yīng)作為治療的首要原則。對于部分輕癥患者來說，GFD后癥狀即可逐漸消退。除日本地區(qū)多數(shù)DH患者無麥膠敏感，且藥物治療后可緩解，患者對GFD依從性差以外[10]，GFD不僅對于DH和CD的療效明確，其在預(yù)防包括淋巴瘤在內(nèi)的多種并發(fā)癥方面亦有效[34]，因此長期保持GFD是DH良好預(yù)后的基礎(chǔ)[30]。

7.2 藥物治療 對于皮損嚴(yán)重，瘙癢劇烈的患者，氨苯砜往往能迅速緩解癥狀。成人氨苯砜初始劑量為25～50 mg/d，平均維持劑量為100 mg/d。在進行氨苯砜治療前，推薦進行HLA-B*1301風(fēng)險位點和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶檢測，以預(yù)防氨苯砜超敏綜合征。對于不能耐受氨苯砜的患者，使用柳氮磺吡啶或者兩藥聯(lián)合治療以減少氨苯砜用量也可作為備選方案[35]。研究顯示氨苯砜可影響中性粒細胞的多種功能，包括抑制中性粒細胞與基底膜帶抗體的粘附，這可能是氨苯砜對DH有效的原因之一[36]。

有報道認(rèn)為利妥昔單抗等藥物[37，38]對于DH有效。而對于頑固性DH，具有抗中性粒細胞作用的秋水仙堿，以及硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑亦是可嘗試的方案[5]。另外，針對發(fā)病機制的治療仍在研究當(dāng)中，包括抑制tTG或eTG，HLA基因封閉，使用麥膠類似物競爭靶向位點和調(diào)節(jié)免疫耐受等[39，40]。

7.3 預(yù)后 DH預(yù)后良好，瘙癢癥狀可在服用氨苯砜48～72小時后緩解。而在治療過程中，應(yīng)定期檢查血常規(guī)及肝功能，監(jiān)測葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，避免藥物不良反應(yīng)。多數(shù)DH患者通過嚴(yán)格而長期的GFD，減少或停止氨苯砜后，也可控制病情。

8 小結(jié)

中國和亞洲D(zhuǎn)H病例并不少見，國內(nèi)臨床醫(yī)師和學(xué)者們應(yīng)給予更多關(guān)注。經(jīng)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，亞洲人群DH的風(fēng)險基因不同于高加索人群，但尚需國內(nèi)外的進一步驗證。DIF表現(xiàn)可呈現(xiàn)纖維狀I(lǐng)gA沉積亦不同于歐洲報道。氨苯砜依然是治療DH的首選藥物，但其作用機制和GFD在亞洲尤其是日本人群的應(yīng)用有待進一步探討。鑒于國內(nèi)目前仍無DH的診療指南和專家共識，且歐洲指南對于我們的借鑒意義有限。我們倡議，為了進一步認(rèn)識并診治DH這一疾病，國內(nèi)合作開展臨床研究，并以證據(jù)為基礎(chǔ)制定中國DH診療指南的工作，應(yīng)進入皮膚科學(xué)界的議程之中。