經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術術后膽總管結石復發(fā)危險因素研究進展

彭鈴 傅燕 向培正

膽總管結石為消化科常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率為1.7%～9.0%[1]。隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)技術的發(fā)展，既往傳統(tǒng)膽總管切開探查取石術已逐漸被經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）所取代，ERCP逐漸成為治療膽總管結石的主要手段。但在臨床診療中，逐漸發(fā)現(xiàn)膽總管結石ERCP取石術后復發(fā)率較高，有文獻報道為4%～24%[2]，復發(fā)的間隔時間為（35.28±16.90）個月[3]。膽總管結石復發(fā)定義為：ERCP取石術取盡膽總管結石，術后超過6月再次檢查出膽總管結石[4]。膽總管結石復發(fā)時，部分患者缺乏就醫(yī)意識，復發(fā)就診不及時，可能合并化膿性膽管炎、急性膽囊炎、急性胰腺炎等嚴重并發(fā)癥時才就醫(yī)，不僅給患者帶來痛苦，增大疾病的嚴重程度與治療難度，同時也增加患者的死亡風險和經(jīng)濟負擔。故明確結石復發(fā)因素，術中避免引起復發(fā)的操作，以及術后采取措施預防復發(fā)、加強隨訪顯得尤為重要。膽總管結石的復發(fā)與多因素相關，現(xiàn)有研究表明與結石情況、患者情況、手術情況以及術后服藥情況等相關，但各個文獻不一致，本研究主要從以下幾個方面闡述結石復發(fā)的危險因素。

1 結石情況

1.1 結石性質(zhì)結石按成分可分為膽固醇結石、膽色素結石和混合型結石。三種結石均可在膽囊、肝內(nèi)外膽管形成。膽固醇結石的形成與肝臟中增加的合成膽固醇的限速酶有關，在一些原發(fā)性、復發(fā)性膽總管結石患者中發(fā)現(xiàn)羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）濃度增加，而7α-羥化酶的濃度降低，使得膽固醇向膽汁酸的轉化受阻，膽固醇在體內(nèi)堆積，進而形成膽固醇結石。膽色素結石與腸道細菌感染引起的膽管炎密切相關，特別是腸球菌最為常見[5]?；旌闲徒Y石的機制尚不清楚，可能與大量出汗、飲食習慣（高動物蛋白）和慢性腹瀉等有關。有研究認為膽固醇結石是膽總管結石復發(fā)的危險因素[6]，混合型結石在三種結石中占比最少，而在三種結石成分對復發(fā)率的影響對比中發(fā)現(xiàn)混合型結石復發(fā)率最高，誘因可能為脂代謝紊亂[7]，但該研究有不足之處即樣本量較小，需要在未來的研究中擴大樣本量來證實此結論。由于血脂同時是許多如心血管等方面疾病的危險因素，故我們建議對于混合性結石的患者應積極控制血脂，并且密切隨訪，以預防和早期發(fā)現(xiàn)膽總管結石的復發(fā)。

1.2 結石數(shù)目和直徑有研究認為多發(fā)結石（結石數(shù)目≥2）是膽總管結石復發(fā)的獨立危險因素[8～10]，并且一項納入10 797例患者的Meta分析均提示多發(fā)結石為膽總管結石復發(fā)的危險因素[11]，然而又有研究表明多發(fā)結石與ERCP術后膽總管結石復發(fā)無明顯關系[3，12]，分析其原因可能為臨床回顧性研究偏倚較大，結石數(shù)目難以準確定義，并且樣本量小造成。關于結石直徑對于膽總管結石復發(fā)的影響目前有一定爭議，上述Mata分析表明結石直徑越大，結石復發(fā)風險越高，術前結石直徑≥1cm與復發(fā)相關[11]，來自韓國的一項研究也表明，結石直徑≥1cm與結石復發(fā)有關[13]。而一些研究則認為結石直徑并非膽總管結石復發(fā)的獨立危險因素[8，12]，其實上述觀點并不矛盾，我們認為結石直徑是膽總管結石復發(fā)的危險因素但并非獨立危險因素。結石直徑較大的患者，除了質(zhì)地較軟的結石外多半采取了內(nèi)鏡機械碎石術（Endoscopic mechanical lithotripsy，EML），而EML后可能有細小結石殘留，清除不盡的小結石經(jīng)過長期炎癥刺激可能成為聚集結石的核心，使得膽總管結石復發(fā)。同時，結石越大，越易引起膽管擴張、膽汁淤積、膽固醇結晶析出而形成膽固醇結石，故可認為膽總管結石直徑增大為結石復發(fā)的危險因素但并非獨立危險因素。

2 患者情況

2.1 患者年齡、血脂、BMI有關年齡對于ERCP術后膽總管結石復發(fā)的影響目前尚無統(tǒng)一定論，有研究認為高齡/年齡＞65歲為結石復發(fā)的危險因素[8，11，14，15]，可能原因為：①老年患者由于器官系統(tǒng)的退化、肌肉的萎縮及十二指腸乳頭括約肌生理功能的退化，導致膽汁引流不暢和反流；②有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，壺腹周圍憩室的發(fā)病率呈上升趨勢[16]，并且在老年患者中膽總管擴張和成角更為常見[17]。多種因素的共同作用促進了老年患者膽總管結石的復發(fā)。也有研究表明年齡并非膽總管結石復發(fā)的危險因素[18]，但該研究較為久遠，且病例數(shù)少，可靠性不高，需要更高質(zhì)量研究來證實這一相關因素，并綜合評估老年患者合并的其他影響結石復發(fā)因素有無統(tǒng)計學差異。因血脂中的膽固醇水平為膽固醇結石發(fā)生的因素，故若不控制血脂，可能引起結石復發(fā)，相對應的BMI高于正常也與結石復發(fā)相關，超重人群膽囊結石的發(fā)生率是正常人群的3倍[11，19]。

2.2 解剖結構異常

2.2.1 壺腹周圍憩室 壺腹周圍憩室是距壺腹2～3cm半徑內(nèi)存在的憩室，根據(jù)主乳頭與憩室之間的位置分為三型:Ⅰ型，乳頭位于憩室深部（憩室內(nèi)乳頭）；Ⅱ型，乳頭位于憩室內(nèi)緣（近乳頭憩室），內(nèi)鏡下乳頭口不可見；Ⅲ型，乳頭位于憩室外（憩室外乳頭），乳頭易于探查[20]。大多數(shù)研究認為壺腹周圍憩室特別是深大憩室為患者膽總管結石復發(fā)的危險因素[8，20～23]，可能原因為憩室的形成使得食物殘渣反復潴留，滋生細菌，炎癥反復刺激而干擾膽汁和胰液的排泄，發(fā)生反流，而膽色素結石和混合型結石的形成也與消化道細菌相關，故壺腹周圍憩室與膽總管結石的形成及復發(fā)密切相關。除此之外，相關研究表明，Ⅰ型憩室患者的膽總管結石復發(fā)率更高，并且膽總管直徑比Ⅲ型憩室患者大[9，24]，也有研究表明Ⅰ型和Ⅱ型憩室比Ⅲ型憩室更容易發(fā)生膽總管結石復發(fā)[12]。然而部分研究表明壺腹周圍憩室與結石復發(fā)無關[3，12]，可能是因為樣本量偏倚以及憩室大小、部位的不同引起。

2.2.2 膽總管直徑 膽總管擴張引起膽汁淤積和細菌逆行，為膽總管結石復發(fā)的危險因素，但擴張程度目前尚無統(tǒng)一定論。研究認為膽總管直徑＞11～20cm是膽總管結石復發(fā)的相關危險因素[8，12，13，20，24]，擴張具體閾值仍需進一步探討。但擴張的膽總管能在2周內(nèi)恢復可降低復發(fā)的可能性[2]。

2.2.3 膽總管成角 正常膽總管走形近乎一條直線，因某些先天或后天原因引起膽總管成角小于一定角度時，容易引起膽汁排泄不暢，促進結石的形成和復發(fā)。具體成角數(shù)值報道不一致，Keizman等[24]研究認為≤145°，而Peng等[8]認為≤120°為膽總管結石復發(fā)的獨立危險因素，因此需要更進一步觀察和研究證實。

2.3 膽囊狀態(tài)關于膽囊狀態(tài)對膽總管結石復發(fā)的影響目前觀點不一。2017年英國最新膽總管結石治療指南（CBDS）建議:膽總管結石確診的患者應盡可能的取出結石，有癥狀的患者會獲益更大，所有膽總管結石或膽囊結石的患者都應行膽囊切除術，除非有特定不允許手術的情況[25]。但是在臨床實踐中并非如此，有研究認為ERCP前切除膽囊為結石復發(fā)的危險因素[13，24，26]，因為保留正常膽囊時，膽囊收縮能保持正常的Oddi括約肌功能，促進膽汁的排泄，同時對膽總管起到?jīng)_刷作用，避免炎癥因子及細小結石的聚集。ERCP清除膽總管結石后擇期預防性膽囊切除并不能降低膽總管結石的復發(fā)[20]，但有膽囊結石的患者容易反復發(fā)作膽囊炎，可能發(fā)生膽源性胰腺炎，并且有繼發(fā)膽總管結石引起化膿性膽管炎的可能，故建議70歲以下膽囊結石患者在ERCP術后行膽囊切除[27]。上述觀點的不同可能由于地域差異而引起，我們認為ERCP術前行膽囊切除是膽總管結石復發(fā)的危險因素，故除非有必須手術的膽囊結石存在，亞洲國家的患者我們不建議行預防性膽囊切除術。

2.4 既往手術情況既往膽管手術史，為膽總管結石復發(fā)的重要危險因素[8，15]，包括有膽管切開病史、T管引流史的患者術后復發(fā)膽總管結石概率較大，甚至在臨床中觀察到多次復發(fā)的情況。分析原因可能為：①膽總管切開愈合后形成疤痕，解剖結構的改變影響了膽總管正常生理功能，使得膽汁淤積和反流；②T管的牽拉和手術后周圍組織粘連使得膽總管走形成角，膽汁排泄不暢促進結石的發(fā)生。

2.5 基因一項對43 141例瑞典患有膽囊結石疾病的雙胞胎進行的研究發(fā)現(xiàn)，25%的膽結石病是由基因決定的[28]，雖然該研究僅說明膽囊結石與基因有關，但WV等[29]研究發(fā)現(xiàn)，編碼肝膽膽固醇轉運蛋白5/8（ABCG5/8）等位基因與膽總管結石的復發(fā)相關，其變異基因ABCG D19H目前被認為是膽總管結石形成的遺傳危險因素，可有效預測膽總管結石的復發(fā)[30]。

3 手術情況

3.1 手術方式目前ERCP內(nèi)鏡下取石的主要方法有乳頭括約肌切開術（Endoscopic sphincterotomy，EST）、球囊擴張術（Endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD）、小切開聯(lián)合球囊擴張（EST-EPBD）。EPBD因為術后胰腺炎發(fā)病率較高而臨床不常用，研究表明EST和EST-EPBD對于取石的療效和術后并發(fā)癥無顯著差異，但是研究發(fā)現(xiàn)EST切口過大會影響Oddi括約肌的功能，Oddi括約肌松弛是引起膽汁反流、細菌感染從而形成膽總管結石[31]，而小切口EST+EPBD相比于單獨的EST顯著降低了膽總管結石的復發(fā)[19]。

3.2 膽管引流目前膽管引流的方法主要有膽管支架置入和鼻膽管引流術，鼻膽管引流術的通暢引流不僅可以預防ERCP術后胰腺炎，還可以預防ERCP術后膽總管結石的復發(fā)[32]，已在臨床廣泛應用。膽管支架的置入可能是ERCP術后膽總管結石復發(fā)的危險因素[8]，并且支架可能脫落、移位等，故臨床使用不多。

3.3 內(nèi)鏡機械碎石目前大多數(shù)文獻認為內(nèi)鏡機械碎石是膽總管結石復發(fā)的危險因素[3，13，18，26]，可能的原因為：清除不盡的小結石經(jīng)過長期炎癥刺激可能成為聚集結石的核心，使得膽總管結石復發(fā)，故術后常規(guī)放置鼻膽管充分引流能讓細小結石無處遁形，從而有效的預防結石的復發(fā)。

4 術后服藥情況

質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）可能是ERCP術后膽總管結石復發(fā)的危險因素，但機制尚不清楚，猜測口服PPI可能會改變膽管中的細菌混合物而增加膽總管結石復發(fā)的風險[32]。丁光榮等[33]研究認為ERCP術后服用牛磺熊去氧膽酸能預防膽管結石的復發(fā)，但因價格昂貴在臨床尚未廣泛應用，并且不建議在合并有膽管炎、膽道梗阻的患者中使用。我們建議合并有復發(fā)高危因素或反復復發(fā)的陽性結石患者中，可以嘗試服用熊去氧膽酸膠囊，從而預防結石的復發(fā)。

5 總結

ERCP術后膽總管結石復發(fā)率較高，機制不清，危險因素較為復雜，現(xiàn)有研究多為回顧性研究，存在一定的偏倚，但仍有一定的臨床指導意義?，F(xiàn)有研究中，公認的危險因素有內(nèi)鏡下機械碎石、膽總管成角、膽總管擴張、既往膽總管手術史，可能的危險因素有年齡（≥65歲）、結石性質(zhì)（成分為混合型結石、數(shù)目≥2、直徑≥1cm）、血脂水平高、壺腹周圍憩室、膽囊狀態(tài)、膽管支架、中-大切口EST、術后服用PPI等。保護因素有鼻膽管引流術、服用熊去氧膽酸類藥物。相關危險因素還需要高質(zhì)量文章進一步研究和證實。對于有上述危險因素的患者特別是有獨立危險因素或多種危險因素并存的患者，建議取石術后保持健康的生活方式，低脂、低膽固醇飲食，加強運動控制體重，并密切隨訪，及時、定期復查，以便早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)結石并及早進行干預。