系統(tǒng)性紅斑狼瘡的用藥進展

郭佳，李祥，張理濤

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，是以免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，患者體內產(chǎn)生大量自身抗體（以抗核抗體為代表），繼發(fā)全身性炎性反應和多器官受累損傷為主要臨床特征的一種彌漫性結締組織病。該病好發(fā)于女性，在我國SLE發(fā)病率約為0.3‰～0.7‰，如不及時治療，可造成受累臟器的不可逆損害，多累及腎臟成狼瘡性腎炎（LN），嚴重的可導致患者死亡。目前SLE的發(fā)病機制尚不完全清楚，大部分學者認為與遺傳、環(huán)境、激素水平、免疫調節(jié)等多種因素有關[1-2]。目前SLE病程遷延、病變活動與緩解可反復出現(xiàn)，尚無有效根治療法。臨床多應用糖皮質激素和免疫抑制劑治療，但長期使用會產(chǎn)生多種不良反應，影響患者生活質量。學者們仍在尋找針對性強、療效高、安全性更好的藥物，本文就SLE的藥物治療作簡要綜述。

1 抗瘧藥

多數(shù)研究表明，抗瘧藥有阻斷抗原遞呈、抑制促炎性細胞因子、抗感染、抑制Toll樣受體（TLR）介導的免疫活化、抑制血管生成、減少紅斑、抗光敏和穩(wěn)定溶酶體膜等作用，對皮膚型狼瘡（CLE）和盤狀狼瘡（DLE）更為有效?？汞懰幫ㄟ^免疫調節(jié)，可達到抗血栓形成、降低膽固醇和預防器官損傷等作用，包括降低狼瘡活動性，減少血栓、感染等并發(fā)癥，以期達到延長患者壽命并且提高患者的生存質量[3-4]。

羥氯喹（HCQ）是抗瘧藥的代表藥物，是目前治療SLE的基礎用藥。HCQ屬于4-氨基喹啉衍生物，通過激活半胱天冬酶以助細胞凋亡，達到抑制內皮細胞增殖的作用，該藥還可抑制內源性膽固醇酯的水解，增加低密度脂蛋白受體，增加胰島素和受體結合，達到降低膽固醇和降血糖的效果，HCQ還有抗炎抗病毒的作用。除此之外，HCQ在延緩腎組織纖維化進程、保護腎臟功能方面有更顯著的應用價值[5]。張艷菊等[4]認為HCQ與激素長期聯(lián)用，可降低激素不良反應，當與其他免疫抑制劑聯(lián)用時，應逐漸減少HCQ用量，停用易導致SLE復發(fā)甚至加重重要器官的受累。

雙氫青蒿素也是一類有潛在抗SLE活性的抗瘧藥，對消退各種光敏性紅斑皮損效果顯著，能夠改善關節(jié)痛等全身癥狀，對全細胞減少、貧血、血小板減少、血沉增快、減少尿蛋白、ds-DNA陽性、sm抗體陽性、病理檢查陽性等指標均有不同程度的效果[6]。目前雙氫青蒿素用于治療SLE已取得臨床一期的安全性檢驗結果。但雙氫青蒿素用于SLE治療的臨床研究仍處于起步階段，還需進行大量的臨床試驗和深入的藥效研究[7]。

2 糖皮質激素

糖皮質激素（GC）是SLE患者的臨床治療一線藥物，能夠有效抑制結締組織水平的提升，并且能夠調控組胺物質水平，抗炎和抑制毛細血管的擴張，使得患者的病態(tài)癥狀得到有效改善。GC還存在穩(wěn)定溶酶體膜，改善休克等作用，提升臨床治療效果[8]，但該類藥物往往會引起一系列不良反應，如骨質疏松、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、庫欣綜合征以及高血壓等心血管疾病。在SLE的治療上，根據(jù)疾病是否初發(fā)、病情輕重、是否合并感染、腎臟病理類型以及是否合并腎功能損害或血液系統(tǒng)危象等因素，來調整GC的劑量、種類和使用療程。激素治療可分為誘導緩解期、維持期及復發(fā)治療3個階段。大量的GC聯(lián)合免疫抑制劑治療在誘導緩解期使用，維持期則逐漸減量直至最小治療劑量，一旦病情復發(fā)，依患者情況增加到合適劑量，待病情穩(wěn)定后再緩慢減量。GC的合理使用大大提高了SLE患者的存活率[9]。

3 免疫抑制劑

臨床常用免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、霉酸酚酯（MMF）、環(huán)孢素（CsA）、來氟米特（LFF）、硫唑嘌呤（AZA）、沙利度胺和雷公藤多苷等。

3.1 環(huán)磷酰胺 CTX是雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物，可影響DNA和RNA的功能，對S期作用顯著，從而干擾DNA合成而產(chǎn)生細胞毒作用。CTX通過抑制淋巴細胞增殖，強力作用于B細胞，也對T細胞有毒性作用，同時有抑制體液免疫與細胞免疫的功能。其對SLE的治療特別是LN有良好療效，但烷化劑存在骨髓抑制、感染、性腺抑制或增加腫瘤風險等不良反應。長期大劑量的CTX治療正在逐步被GC和CTX聯(lián)合使用或序貫使用免疫抑制劑所替代。王曉飛[14]通過實驗證明，用GC和CTX聯(lián)合的方法對患者更有利，激素通過抑制誘導肝藥酶系統(tǒng)發(fā)揮作用，從而減慢CTX細胞的毒性代謝產(chǎn)物的代謝速度，繼而促使烷化作用的時間延長，減少不良反應的發(fā)生，增加了治療的安全性與有效性，給臨床使用增加了推廣價值。

3.2 甲氨蝶呤 MTX作為二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻礙嘌呤正常合成，從而影響胸腺嘧啶合成，其作用于細胞分裂的S期，抑制DNA的生物合成，并發(fā)揮一定的抗炎作用[10-11]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，MTX還有免疫介導的藥敏反應及其他不良反應，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅瘙癢、胃腸道反應和肝腎功能損害等，嚴重者發(fā)生骨髓抑制，可并發(fā)感染甚至死亡[12]，患者用藥安全性較差。李廣科等[11]采用小劑量激素聯(lián)合MTX治療SLE可取得顯著效果，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度（SLEDAI）評分大幅下降，降低不良反應的產(chǎn)生，增強疾病的治療效果，提高治療安全性。馮銀科等[13]認為將HCQ與MTX聯(lián)合應用到治療過程中，可減輕由MTX所導致的肝損害，減輕藥物的細胞毒性，能夠良好的恢復患者體液免疫功能，減輕機體對炎性反應的抵抗。

3.3 霉酸酚酯 MMF可抑制嘌呤從頭合成途徑，但不影響補救途徑的嘌呤合成，從而抑制淋巴細胞活化，抑制生成T細胞、B細胞及抗體，減少血小板破壞，其獨特的免疫抑制作用使其不發(fā)生骨髓和性腺抑制，有較高安全性。MMF還針對糖蛋白的轉化起到抑制作用，能使T細胞與內皮細胞間的黏附力下降，還有減少巨噬細胞的和抑制血管平滑肌增生等作用[15]。有研究認為MMF可減少沉積于腎臟的免疫復合物，對減輕腎臟損害有一定緩解作用[16]。唐峰年等[17]將MMF聯(lián)合GC治療SLE合并血小板減少癥的患者，發(fā)現(xiàn)治療后患者血小板顯著增高，補體C3上升，血沉及C反應蛋白比之前有所好轉。此聯(lián)合治療方法藥物不良反應較輕，患者易耐受。

3.4 環(huán)孢素 CsA屬于鈣調磷酸酶抑制劑，其在免疫反應誘導期發(fā)揮作用，有選擇性抑制T細胞的能力，還能夠抑制包括白細胞介素（IL）-2在內的淋巴因子的生成與釋放，抑制抗原誘導產(chǎn)生的CD4+T細胞，抗血小板抗體有效降低，可以應用于伴有激素抵抗的SLE患者，達到治療的效果[18]。盡管CsA有常見的不良反應，如腎毒性和高血壓，但其用于皮膚病時有良好的安全性。

3.5 來氟米特 LFF是一種異唑類抗代謝性免疫調節(jié)劑，作用機制是抑制二氫乳酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性，抑制嘧啶合成，影響淋巴細胞的增殖和活化[19]。張清平[20]通過采用LFF結合GC治療SLE患者，觀察組較對照組的炎性細胞因子水平結果比較突出，不良反應的發(fā)生率低于對照組，證明LFF對治療SLE患者療效較好。冼偉福等[21]證明LFF聯(lián)合強的松用于治療LN，控制患者尿蛋白的能力較AZA聯(lián)合強的松的效果更強，安全性更好，值得在臨床上推廣。

3.6 硫唑嘌呤 AZA是嘌呤類似物，其代謝產(chǎn)物巰嘌呤干擾嘌呤合成，并有細胞毒作用，可以抑制細胞和抗體介導的免疫應答，通過多種途徑抑制核酸的生物合成，從而阻止參與免疫識別和免疫放大的細胞的增生；向DNA鏈內摻入硫代嘌呤類似物，而導致DNA破壞。臨床上AZA大多用于輕中型SLE患者，以減少GC的使用劑量，也用于LN中CTX的替代治療。其相較于MTX的免疫抑制作用更強，且掌控SLE活動度的效果更加。AZA對LN的患者，在臨床達到緩解，鞏固療效、減少復發(fā)時療效顯著[22]。

3.7 雷公藤多苷 雷公藤多苷是抗炎免疫調節(jié)的中藥提取物，可阻斷5-羥色胺、組胺、前列腺素E2產(chǎn)生，從而抑制炎性反應，阻斷炎性介質的級聯(lián)反應，還可抑制IL-2產(chǎn)生及其受體效應，誘導已活化淋巴細胞凋亡，對SLE炎性反應早期血管通透性增高、滲出水腫有明顯抑制作用[23]。在免疫調節(jié)方面，雷公藤多苷還能直接抑制亢進的B細胞功能，達到輔助治療SLE，明顯改善患者免疫功能的作用，陳怡[24]觀察到雷公藤多苷還對SLE患者血脂產(chǎn)生影響，但使用該藥時要警惕生殖毒性的發(fā)生。

3.8 沙利度胺 有研究通過微陣列和miRNA篩選顯示了顯著的CD4+T富集和輔助性T細胞（Th）1應答與DLE病變中調節(jié)性T細胞（Treg）表達異常相關，從而誘導高水平的促炎、趨化和凋亡蛋白，從而誘發(fā)慢性炎性反應。而沙利度胺有促進細胞因子抑制、抑制巨噬細胞活化、調節(jié)Treg反應、抑制血管生成、調節(jié)T細胞和促進自然殺傷（NK）細胞介導的細胞毒性的作用，故對治療SLE有效。沙利度胺對DLE患者更為療效顯著，調查研究有80%～90%因該藥達到臨床緩解。目前沙利度胺的使用仍受致畸性、神經(jīng)毒性和易栓性等不良反應的限制[25]，但DLE傾向于復發(fā)，許多患者仍需要長期低劑量的沙利度胺維持。

4 生物制劑

迄今為止，大多用于SLE治療的生物制劑主要針對B淋巴細胞主，而在T淋巴細胞、干擾素和一些細胞因子的靶向生物制劑仍處于試驗階段。臨床常用貝利木單抗（Belimumab）和利妥昔單抗（Rituximab）。依帕珠單抗（Epratuzumab）[26]是針對人類B細胞CD22的單克隆抗體，不引起B(yǎng)細胞減少，有一定的安全性和良好的耐受性，對治療SLE的有一定效果，但依帕珠單抗還處于臨床試驗階段。

貝利木單抗是作用于B淋巴細胞刺激因子（BLyS）蛋白的抑制劑，是第一個用于治療紅斑狼瘡，同時也是獲得美國食品藥品管理局（FDA）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）準許使用的單抗藥物，用于治療自身抗體陽性的全身性中度疾病活動的SLE成年患者。該藥與B細胞表面的刺激因子結合后阻止B細胞發(fā)育成熟，使產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細胞凋亡，有助于患者減少疾病的嚴重發(fā)作和使用類固醇激素的劑量。貝利木單抗尚未曾驗證其在有嚴重活動性LN或嚴重活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡患者中的療效[27-28]。

利妥昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，能夠與跨膜CD20抗原結合，可清除所有表達CD20的B細胞，抑制自身抗體分泌細胞的形成和分化，緩解SLE。其在體內的研究顯示該藥與B細胞表面的CD20結合，啟動介導B細胞溶解的免疫反應，抵制B細胞的增殖、誘導B細胞的凋亡等機制緩解疾病。目前利妥昔單抗廣泛應用于重癥SLE、類風濕關節(jié)炎、血管炎等疾病[29]。

5 其他

治療SLE還包括使用非甾體抗炎藥、注射免疫球蛋白的等方法。非甾體抗炎藥抑制中樞前列腺素的合成發(fā)揮解熱和抗炎作用，抑制淋巴細胞活性和活化的T淋巴細胞的分化，減少對傳入神經(jīng)末梢的刺激達到鎮(zhèn)痛作用。注射免疫球蛋白是免疫治療的有效手段，其能與巨噬細胞的Fc受體結合起到封閉作用，可以影響機體的免疫功能，阻止自身抗體產(chǎn)生，抗體與抗原相互作用起到減輕靶器官的受到攻擊及損傷等作用。

6 小結與展望

對SLE患者，應根據(jù)疾病活動度及受累器官的類型和制定個體化的治療方案，臨床大都采用GC與免疫抑制聯(lián)合應用，以減少激素的使用劑量和不良反應的產(chǎn)生。但生物制劑、血漿置換、免疫吸附、干細胞移植等新興治療方法醫(yī)療支出較大，且長期臨床療效有待臨床驗證，從而限制了其在臨床上的應用。

在我國臨床上多使用中西藥聯(lián)合的方法治療SLE患者，大量事實證明中醫(yī)藥的實施在縮短病程、穩(wěn)定病情、提高治療效果和減輕西藥不良反應方面有肯定的療效。筆者認為應根據(jù)患者不同階段的病機、辨證施治，合理選用中藥或中成藥，以使激素盡快減量乃至停用。醫(yī)者們應發(fā)揮中華醫(yī)藥的優(yōu)勢，充分挖掘中醫(yī)藥的巨大寶庫，以期到達更好的治療效果，并為更多的SLE患者帶去福音。