乳鐵蛋白預(yù)防壞死性小腸結(jié)腸炎和晚發(fā)敗血癥的Meta分析

劉欣 何海英 劉利軍 蔣海燕

[摘要]目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)乳鐵蛋白預(yù)防壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）和（或）晚發(fā)敗血癥（LOS）的療效和安全性。方法：檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普）中乳鐵蛋白預(yù)防NEC和（或）LOS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)起至2020年12月31日。采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：最終納入13篇文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組LOS發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（RR=0.59，95%CI：0.45～0.76，P<0.0001）;試驗(yàn)組達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間短于對(duì)照組（MD=-1.93，95%CI：-2.44～-1.42，P<0.00001）。NEC的發(fā)生率、死亡率、住院時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：乳鐵蛋白預(yù)防性使用能夠降低LOS的發(fā)生和縮短達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間，且具有良好的安全性;但對(duì)NEC的發(fā)生、死亡率及住院時(shí)間沒(méi)有明顯益處。

[關(guān)鍵詞]乳鐵蛋白;新生兒;壞死性小腸結(jié)腸炎;晚發(fā)敗血癥;Meta分析

[中圖分類號(hào)]R722

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2096-5249（2021）17-0273-02

壞死性小腸結(jié)腸炎（Necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒最常見(jiàn)的胃腸道急癥，發(fā)病率可達(dá)3%～5%[1]。晚發(fā)敗血癥（Late-sepsis，LOS）是出生72小時(shí)以后出現(xiàn)的敗血癥，NEC常合并腸源性LOS，且LOS也是導(dǎo)致NEC預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素[2]。乳鐵蛋白（Lactoferrin，Lf）是母乳最重要的活性成分之一，它是具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用[3]。近年來(lái)關(guān)于Lf預(yù)防NEC和（或）LOS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)越來(lái)越多，并且部分研究還將Lf聯(lián)合鼠李糖乳桿菌（LactobacillusGG，LGG）用于預(yù)防腸道感染。本研究全面收集2021年1月之前的關(guān)于Lf預(yù)防NEC和（或）LOS的RCTs，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)1研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表過(guò)的RCTs。2研究對(duì)象：存活時(shí)間>3d的新生兒，且研究開(kāi)始前未被診斷為NEC或LOS。3干預(yù)措施：試驗(yàn)組：Lf或Lf+LGG>7d;對(duì)照組：未添加Lf的安慰劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：1研究對(duì)象合并嚴(yán)重先天性疾?。ㄈ缥改c道畸形、遺傳代謝病等）。2結(jié)局指標(biāo)不明確或原始數(shù)據(jù)不完整。3重復(fù)發(fā)表或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局1NECII期及以上。診斷依據(jù)Bell分期[4]。2LOS發(fā)生率：發(fā)病時(shí)間>3日齡，臨床癥狀+血培養(yǎng)/腦脊液（或其他無(wú)菌腔液）培養(yǎng)陽(yáng)性。次要結(jié)局1達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間;2住院時(shí)間;3死亡率;4不良反應(yīng)。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取兩名作者分別獨(dú)立的對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選，有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)與第三人商議決定是否納入。提取的資料包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象的基本特征、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，1～3分為低質(zhì)量，4～6分為高質(zhì)量。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)包括是否隨機(jī)、有無(wú)分配隱藏、是否實(shí)施盲法、有無(wú)失訪和退出、是否存在選擇性報(bào)告、有無(wú)其他偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Review Manager5.3（RevMan5.3）軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以RR及95%CI表示，計(jì)量資料采用MD及95%CI表示。采用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性程度，I2<50%則采用固定效應(yīng)模型，I2≧50%則進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果經(jīng)初步檢索獲得文獻(xiàn)1124篇，其中中文文獻(xiàn)267篇，英文文獻(xiàn)857篇，排除重復(fù)發(fā)表、綜述、無(wú)法獲取全文、非RCT等的文獻(xiàn)1111篇，最終納入13篇文獻(xiàn)[6]。包含3項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究、10項(xiàng)國(guó)外研究，合計(jì)5951例新生兒，其中試驗(yàn)組2957例，對(duì)照組2994例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Jadad量表評(píng)分顯示納入的13項(xiàng)研究均為高質(zhì)量研究（均≧3分）。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。詳見(jiàn)圖1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1NEC發(fā)生率共9項(xiàng)研究[6-8，10-12，16-18]對(duì)NEC發(fā)生率進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示NEC的發(fā)生在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.84，95%CI：0.65～1.07，P=0.16）。

2.3.2LOS發(fā)生率共12項(xiàng)研究[6-15，17-18]對(duì)LOS發(fā)生率進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示試驗(yàn)組LOS發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.59，95%CI：0.45～0.76，P<0.0001）。根據(jù)病原菌種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示兩組在G+、G-以及凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus，CoNS）之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10，0.13，0.07）。詳見(jiàn)圖2。

2.3.3達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間共8項(xiàng)研究[7，9-11，13，16-18]對(duì)達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示試驗(yàn)組達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間明顯短于對(duì)照組（MD=-1.93，95%CI：-2.44～-1.42，P<0.00001）。詳見(jiàn)圖3。

2.3.4住院時(shí)間共7項(xiàng)研究[6-8，12，16-18]對(duì)住院時(shí)間進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示兩組間住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.16，95%CI：-5.14～2.3，P=0.57）。

2.3.5死亡率共11項(xiàng)研究[6-13，16-18]對(duì)死亡率進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示兩組間死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.95，95%CI：0.77～1.17，P=0.62）。

2.3.6不良反應(yīng)共5項(xiàng)研究對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示兩組間不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.64，95%CI：0.78～3.46，P=0.19）。

2.3.7加/不加LGG結(jié)局比較共4項(xiàng)研究對(duì)單用Lf和聯(lián)合LGG組間結(jié)局進(jìn)行了比較。Meta分析顯示兩組間LOS發(fā)生率、死亡率以及住院時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43，0.27，0.86）。

3討論

盡管近年來(lái)新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)有了明顯的進(jìn)展，但世界范圍內(nèi)NEC的發(fā)病率仍然很高，尤其是在早產(chǎn)兒和低出生體重兒中，由于NEC往往合并有腸源性敗血癥，使得總體病死率甚至達(dá)到15%～45%[6]。因此，盡早預(yù)防NEC和LOS對(duì)于提高早產(chǎn)兒的存活率具有重要價(jià)值。Lf作為一種母乳活性蛋白在臨床上的研究和應(yīng)用越來(lái)越廣泛。世界各國(guó)也陸續(xù)開(kāi)展了較多關(guān)于Lf預(yù)防NEC和（或）LOS的RCT研究，但各研究間的結(jié)論不完全一致，其療效和安全性尚無(wú)定論。

本研究共納入13項(xiàng)RCTs，合計(jì)5951例患兒，目前的證據(jù)顯示：1Lf能夠降低LOS的總體發(fā)病率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，但在G+、G-以及CoNS菌間LOS的發(fā)生沒(méi)有明顯差異;2Lf在降低NEC的發(fā)病率、死亡率方面未顯現(xiàn)出明顯益處;3Lf能夠縮短達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間，但對(duì)住院時(shí)間沒(méi)有明顯改善;4加入LGG與單用Lf相比，對(duì)LOS發(fā)病率、死亡率和住院時(shí)間沒(méi)有明顯益處。

關(guān)于本研究的發(fā)表偏倚，采用RevMan5.3軟件對(duì)LOS發(fā)病率和達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間這兩個(gè)結(jié)局進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，漏斗圖顯示兩結(jié)局均沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可信。

本研究的局限性：113項(xiàng)RCTs使用的Lf種類、劑量不完全相同，可能對(duì)結(jié)果造成影響;2各研究干預(yù)的初始時(shí)間不一致，Lf在初乳中含量比成熟乳中高，干預(yù)時(shí)間不同可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響;3不同國(guó)家及地區(qū)血培養(yǎng)/腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性檢出能力存在差異。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)顯示Lf能夠降低LOS的發(fā)病率，縮短達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，但對(duì)NEC的發(fā)病率、死亡率以及住院時(shí)間沒(méi)有明顯改善，今后仍需要開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去進(jìn)一步探尋乳鐵蛋白的最佳劑量、最佳治療時(shí)間和長(zhǎng)期效應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-3-16 接受日期：2021-4-29）