CAR-T治療失敗后復發(fā)難治套細胞淋巴瘤多藥聯(lián)用治療有效1例報告并文獻復習

張迪 倪少波 邱迪 楊玉紅 張立明

【摘要】目的：探討信迪利單抗與澤布替尼、維妥拉克（Venetoclax）等多藥聯(lián)合對嵌合抗原體 T 細胞免疫方法（Chimeric An- tigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）治療失敗后復發(fā)難治套細胞淋巴瘤（mantlecellymphoma， MCL）的挽救治療效果.方法：分析回顧性分析1例采用信迪利單抗與澤布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯達莫司汀多藥聯(lián)合應用治療多次復發(fā)且 CAR-T 治療失敗的 MCL 患者的臨床資料，觀察療效并復習相關文獻。結果：患者經傳統(tǒng)化療及自體造血干細胞移植后復發(fā)，后經伊布替尼、來那度胺及傳統(tǒng)化療后效果不佳，改 CAR-T 治療緩解后2個月內復發(fā)，改用信迪利單抗與澤布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯達莫司汀多藥聯(lián)合應用經4個月治療后達部分緩解，不良反應少，仍在治療中。結論：新藥的出現(xiàn)與傳統(tǒng)化療相結合，信迪利單抗等多藥聯(lián)合使用對 CAR-T 治療失敗后復發(fā)難治 MCL 的挽救治療中能顯示出一定的臨床療效，并且患者不良反應在可控范圍.。

【關鍵詞】信迪利單抗;硼替唑咪;Venetoclax;套細胞淋巴瘤

【中圖分類號】R733 R979.1【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）22-0204-02

套細胞淋巴瘤（mantlecellymphoma，MCL）是起源于淋巴瘤套區(qū)的B細胞淋巴瘤，其經典的細胞遺傳學特征是11和14號染色體發(fā)生異位t（11;14）（q13;q32），導致細胞周期蛋白 Cyclin D1核內高表達，從而引發(fā)疾病?；颊咭岳夏昴行詾橹鳎形话l(fā)病年齡約為60歲，男女比例為2～4∶1，其兼具有高度侵襲性和惰性淋巴瘤不可治愈性的特點。隨著不斷深入研究，對于MCL 的診斷標準及治療原則日趨成熟。文章通過新藥的多藥聯(lián)合使用對1例嵌合抗原體T細胞免疫方法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）治療失敗后復發(fā)難治 MCL的挽救治療中取得一定成效，現(xiàn)報道如下。

1病例資料

患者男性，48歲，因“MCL 移植后多周期化療復發(fā)”入院，患者2017年1月，行腹部CT發(fā)現(xiàn)回盲部腫物，行腸鏡病理報告示回盲部B細胞淋巴瘤（結合形態(tài)及免疫組化結果符合套細胞淋巴瘤）。免疫組化單克隆抗體及癌基因檢測： CD20（+），CD3（-），Ki-67（+，40%）， CD21（局灶+），bcl-2（+），CD10（-），MUM1（-）， c-Myc（+，20%）， CD5（+），CylinD1（+）。分別予以 Hyper-CVAD 及 R-（DA）ECOPH方案，6個月后行自體造血干細胞移植治療，后行4個療程利妥昔單抗（美羅華）免疫化療并持續(xù)緩解。后因 PET-CT 提示有腹腔淋巴結中大考慮復發(fā)可能，2018年6月13日起予伊布替尼單藥560mg/日靶向治療。2019年9月復查肺部 CT 示縱膈內多發(fā)淋巴結腫大，加用來那度胺25 mg/日21天/療程，免疫調節(jié)治療。2020年1月因胸腔積液就診本院，胸部CT 提示淋巴結腫大伴胸腔積液、腹部CT 提示腹腔淋巴結增大（如圖 a），行胸水免疫分型示胸腔積液中檢測到87.48%的異常表型淋巴細胞，結合臨床病史可符合套細胞淋巴瘤。2個療程的 R-（DA）ECOPH 方案治療無明顯好轉。4月18日，6月23日予 CAR-T細胞治療共2次治療后，胸腔積液消失、縱膈及腹腔淋巴結明顯縮?。ㄈ鐖Db），但短期內再次胸壁腫物及縱膈淋巴結腫大，反復發(fā)熱，體溫38～39℃， PET-CT 提示淋巴結高 SUV 值，證實再次復發(fā)，8月5日起予澤布替尼片160 mgQD 口服抗腫瘤治療，8月31日始改160 mg BID。2020年10月起胸水增加，胸壁腫物再次腫大（如圖 c），11月24日始予澤布替尼160 mg BID聯(lián)合Venetoclax（100 mg D1，200 mg D2，400 mg D3-28）口服抗腫瘤化療。后繼續(xù)予3個療程澤布替尼160 mg BID +信迪利單抗200 mg D1+Venetoclax 400 mgD1-28挽救性化療，縱膈淋巴結基本消失，但胸腔積液改善不明顯，3月19日始于苯達莫司汀125 mg D1，2+硼替佐米針2.1mgD1，8月15日22方案化療，及止吐、護胃對癥處理。3月24日再次加用PD1（信迪利單抗）200 mg靜滴免疫治療后，現(xiàn)胸腔積液明顯減少，縱膈淋巴結明顯縮?。ㄈ鐖Dd）。

2討論

MCL 是一種B細胞淋巴瘤的亞類，因其獨特的生物學行為、病理學特點而廣受關注。雖然初治患者具有較好的反應率，但容易復發(fā)，且多數患者在短期內復發(fā)或進展，中位生存期短。傳統(tǒng)治療面臨挑戰(zhàn)，新藥的不斷出現(xiàn)在一定程度上延長了復發(fā)難治 MCL患者的生存時間。而新藥與其他藥物之間的聯(lián)合應用治療復發(fā)難治MCL 已成為眾多學者關注的焦點。

硼替佐米是一種新型蛋白體酶抑制劑，其可選擇性作用于泛素蛋白酶體途徑，從而抑制腫瘤增殖并促進其凋亡。其對于多發(fā)性骨髓瘤、MCL等多種腫瘤均具有較強的抗腫瘤活性。作為最早被批準用于治療復發(fā)難治 MCL的新藥，其不管是單藥還是聯(lián)合其他藥物應用都表現(xiàn)出良好的治療效果。硼替佐米單藥的有效率在30-50%左右，其中位無進展生存期（progression-free survival，F(xiàn)PS）約6.5個月。此外，硼替唑咪在聯(lián)合應用情況下治療MCL，可以發(fā)揮出更好的效果。一項研究比較了硼替唑咪聯(lián)合CHOP 與 CHOP 方案治療復發(fā)難治 MCL的療效，其總緩解率（overall response rate ， ORR）值為82.6%和47.8%，完全緩解（complete response，CR）率為34.8%和21.7%，中位總生存期（overall survival，OS）為35.6個月和11.8個月，從中可以看出硼替唑咪確實可提高復發(fā)難治性 MCL 的治療效果[1-2]。

來那度胺作為新一代的免疫調節(jié)劑，其能通過抑制腫瘤壞死因子分泌α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、 IL-1、 IL-6的途徑促使腫瘤細胞凋亡，現(xiàn)已有多項研究揭示來那度胺在治療惡性淋巴瘤中有明顯的抗腫瘤作用[3]。在一項單藥來那度胺治療復發(fā)難治性MCL 的研究中，其ORR 為28%，中位緩解持續(xù)時間（duration ofresponse，DOR）為16.6個月。而來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)難治性MCL 的 ORR 可達到56%，一年總生存率為70%[4]。

苯達莫司汀是兼具烷化劑功能和抗代謝功能的雙功能氮芥衍生物，通過烷基化DNA，使其單鏈或雙鏈發(fā)生縱橫交聯(lián)，干擾DNA合成和修復，從而發(fā)揮抗腫瘤細胞毒性的作用。

Richard I Fisher 等報道了29例苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)難治性 MCL 的 ORR 達89%， CR率為32%，中位PFS 為18個月。也有研究者報道[5]苯達莫司汀與利妥昔單抗、阿糖胞苷（R-BAC）聯(lián)用治療復發(fā)難治性 MCL，其ORR 為83%、中位 PFS 為10.1個月。

伊布替尼作為一種布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosinekinase，BTK）抑制劑可與通過抑制 BTK 阻斷B細胞受體（B-cell receptor BCR）信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞的惡性增殖并誘導細胞凋亡。在復返難治性MCL患者中，伊布替尼療效顯著。Simon Rule 等匯總了370例伊布替尼治療復發(fā)難治性 MCL 的 META分析中，其ORR值為66%（20%為完全緩解，46%為部分緩解），中位DOR、PFS 和 OS 分別為18.6、12.8和25.0個月。而在與利妥昔單抗聯(lián)用治療復發(fā)難治性 MCL患者中所表現(xiàn)出的療效更加顯著， ORR率可達88%。而澤布替尼相對于伊布替尼，其對BTK通路的選擇性更強。在一項單藥澤布替尼治療復發(fā)難治性MCL 中，其ORR率達84%， CR率為68.6%，中位DOR 及中位 PFS 分別為19.5個月、22.1個月[6]。

信迪利單抗能夠通過與程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）結合，阻斷與 PD-L1和 PD-L2的相互作用，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性從而達到治療腫瘤的目的。其在復發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤中已表現(xiàn)出顯著療效[7]。雖然信迪利單抗在治療非霍奇金淋巴瘤特別是復發(fā)難治性MCL 的相關研究報道甚少[8]。但有不少學者研究認為， MCL 患者效應細胞表達PD-1，T細胞與 MCL 患者細胞培養(yǎng)可誘導 Pd-L1表達，而BTK抑制劑和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase PI3K）抑制劑等靶向治療可降低其表達，說明了信迪利單抗在治療套細胞淋巴瘤的可行性。

而該例患者在移植后復發(fā)的情況下，先后進行傳統(tǒng)化療、伊布替尼、 CAR-T治療后多次復發(fā)下，最后選擇應用信迪利單抗與澤布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯達莫司汀聯(lián)合交替使用進行挽救治療后取得一定療效，雖然因治療時間相對較短，遠程療效有待觀察。但多藥之間相互聯(lián)用的挽救治療有望改善終末期復發(fā)難治性 MCL的生存現(xiàn)狀，為臨床治療提供新的思路。

參考文獻

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（收稿日期：2021-06-06）