多黏菌素的群體藥動學(xué)/藥效學(xué)研究進展

劉家寶，陸 佳，閻 姝

多黏菌素是一類多肽類抗生素，臨床主要應(yīng)用多黏菌素B(polymyxin B，PMB)及多黏菌素E，多黏菌素E也稱黏菌素（colistin）。二者具有相似的藥理作用。臨床用于治療革蘭陰性桿菌感染，特別是對許多抗生素類具有高水平的內(nèi)在耐藥性和獲得耐藥性能力的革蘭陰性桿菌，如銅綠假單胞菌(PA)和鮑曼不動桿菌(AB)[1]。多黏菌素通過取代細(xì)胞膜陰離子脂多糖（LPS）分子中的鈣（Ca2+）鎂（Mg2+）離子（LPS分子穩(wěn)定劑）使細(xì)菌細(xì)胞膜面積擴大，增加細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物滲漏，進而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但同時多黏菌素可通過增加細(xì)胞膜通透性，導(dǎo)致陽離子、陰離子和水的大量涌入，使細(xì)胞腫脹和溶解引發(fā)急性腎衰竭的嚴(yán)重不良反應(yīng)[2-3]。隨著碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素的應(yīng)用，臨床不斷培養(yǎng)出耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌外及銅綠假單胞菌,因此近年來，多黏菌素也被用于治療耐多藥(MDR)或只對多黏菌素敏感的革蘭氏陰性細(xì)菌引起的醫(yī)院感染的危重患者[4]。雖然多黏菌素被廣泛應(yīng)用于臨床，但其大多數(shù)相關(guān)研究均在體外基礎(chǔ)上進行，不能說明相關(guān)病生理因素對其體內(nèi)代謝的影響。

群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics, PopPK）即藥動學(xué)的群體研究方法，考察群體的藥動學(xué)特征，不僅包括群體的典型值（typical value），更著重于研究群體中藥動學(xué)變異的來源和相關(guān)性。其研究目的在于定量考察影響藥物劑量、濃度關(guān)系的生理、病理等因素及影響程度，進而更有效地調(diào)整給藥方案。目前針對多黏菌素的PopPK研究較多，本文綜述了使用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)建模的多黏菌素B和多黏菌素E的群體藥動學(xué)研究進展，并介紹了不同文獻推薦的針對不同群體的用藥方案，為臨床用藥提供參考。

1 多黏菌素的藥效學(xué)

多黏菌素具有濃度依賴性的殺菌活性，其治療效果嚴(yán)格依賴于峰值濃度與最低抑菌濃度(MIC)之比或曲線下面積與MIC之比（fAUC/MIC）[5-7]。在腎功能良好的患者中，多黏菌素B通常較多黏菌素甲磺酸鹽(CMS)具有更高的fAUC/MIC值，因為CMS分布受腎功能的影響，而PMB受影響較小[7]。根據(jù)美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會藥敏委員會（EUCAST）推薦對于98.9%的鮑曼不動桿菌，多黏菌素E及PMB藥敏試驗的折點PMS藥敏試驗的折點MIC≥4 μg/mL為耐藥，MIC≤2 μg/mL為敏感。對于99.8%的銅綠假單胞菌，多黏菌素E及PMB藥敏試驗的折點PMS藥敏試驗的折點MIC≥8 μg/mL為耐藥，MIC≤2 μgm/L為敏感。

2 多黏菌素的藥動學(xué)

對于多黏菌素E的PopPK研究大多數(shù)采用了二室模型，對于PMB則多為一室模型。其中模型參數(shù)包含清除率（CL）、中央室分布容積（V1）、周圍室分布容積（V2）、室間清除率（Q）、消除半衰期（t1/2）、表觀清除率（CL/fm）和表觀分布容積（V/fm）。

3 特殊人群特點

在發(fā)表的研究中，主要以重癥患者、腎功能不全接受血液透析、燒傷的患者為研究亞組。其研究推薦的給藥方案也不同。

3.1 重癥患者 在Sandri等[8]的研究中，納入24例重癥患者，給予PMB治療，提出總體重影響CL，肌酐清除率并不影響CL，這與Zavascki等[9]的研究結(jié)果一致。在Miglis等[10]的研究中，納入52例重癥患者，以治療開始24 h內(nèi)達到AUC/MIC≥50為有效性指標(biāo)，提出體重影響CL及V，并且應(yīng)根據(jù)調(diào)整后的體重而非總體重設(shè)置給藥方案。同時該研究經(jīng)過蒙特卡洛模擬得到了根據(jù)TBW和ABW調(diào)整下不同給藥方案所產(chǎn)生的有效率和毒性反應(yīng)發(fā)生率（表1），用以指導(dǎo)臨床給藥方案的設(shè)定。

表1 Cristina Miglis研究中對于不同TBW、ABW經(jīng)蒙特卡洛模擬得到的有效率和毒性反應(yīng)發(fā)生率

3.2 腎功能不全和腎臟替代治療（RRT）患者 在Grégoire等[11]的研究中，納入了73例重癥患者，肌酐清除率（CLcr）范圍為14～368 mL/min/1.73 m2，其報告肌酐清除率、體重、體溫及血漿尿素濃度分別影響CLRCMS、VCMS、Vcol/fm、CLcol/fm值，該研究結(jié)果證實了CMS的劑量應(yīng)根據(jù)患者的腎功能進行相應(yīng)調(diào)整。并推薦臨床應(yīng)用9 MIU的負(fù)荷劑量及每日9 MIU每日的維持劑量（4.5 MIU q12h）。與Dalfino等[12-13]對于多黏菌素E臨床藥效學(xué)研究的結(jié)果一致。在Garonzik等[14]的研究中，納入了105例不同程度腎功能的患者[CLcr為3～169 mL/min/1.73 m2]，同時包括12例間歇性血液透析患者和4例連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）患者。其報告肌酐清除率及體重對于CL、V的影響，并針對不同重癥患者類型提出了具體的給藥劑量及給藥間隔（表2）。該研究證實，在RRT患者中CMS和形成的多黏菌素E都可被清除[14-15]。同時CMS的藥代動力學(xué)和形成的多黏菌素E含量，在腎功能不全和RRT的重癥患者和正常腎功的重癥患者中存在顯著差異[14-15]。

表2 S.M.Garonzik推薦的劑量方案

但以每日9 MIU的劑量給予肌酐清除率＞80 mL/min/1.73 m2的患者，多黏菌素E的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度很難達到2 mg/L，原因可能為正常腎功能患者中大部分CMS經(jīng)腎清除，因此轉(zhuǎn)化的多黏菌素E減少[16]。因此對于肌酐清除率＞80 mL/min/1.73 m2的患者建議更高的維持劑量，以達到黏菌素濃度高于2 mg/L。

在Jacobs等[17]的研究中納入8例重癥患者，并根據(jù)研究中模擬的PK參數(shù)值將患者分為接受間接血液透析ICU患 者（ICU-HD組）、CLcr=85 mL/min或CLRCMS=68.5 mL/min的ICU患者（ICU-85組）、虛擬ICU患者（ICU-00），ICU-HD 患 者 的 CMS的 CLCMS值 為 113 mL/ min，VCMS為21 L，消除半衰期為2.1 h。多黏菌素E的表觀清除率（CLcol/fm）為37.7 mL/min，表觀分布容積（Vcol/fm）為28L，多黏菌素E的半衰期為9.8 h。ICU-HD患者的總清除率（CLCMS 113 mL/min）幾乎與ICU-85患者相同（CLCMS112 mL/min）。該結(jié)果表明，HD患者的CMS非腎清除率（CLNRCMS）增加了約2倍（從43.7 mL/min增加到113 mL/min）。同時PopPK曲線表明，在ICU-HD患者中以1.5 MIU q12h應(yīng)用 CMS后，穩(wěn)態(tài)下的血漿黏菌素濃度應(yīng)在3～4 mg/L，然而在間歇性血液透析結(jié)束時，黏菌素濃度將降至1至1.5 mg/L。在ICU急性腎功能衰竭患者中，間歇性血液透析間期CMS的腎排泄非常低。因此，大多數(shù)CMS可用于黏菌素形成（1-fe=100%），而對于具有保留腎功能的ICU患者，約61%的CMS以原形的形式經(jīng)尿排泄（1-fe=39%）[11]。在該研究的模型中ICU-HD患者中多黏菌素E的表觀清除率（CLcol/fm，33.3 mL/min）與在ICU-85患者中估計的相同（CLcol/fm，37.7 mL/min），同時ICU-HD患者的多黏菌素E的AUC值為ICU-85患者的3倍。

因此，ICU-HD患者的CMS給藥方案除了考慮腎衰竭對黏菌素形成和消除的影響，同時還要考慮間歇性血液透析期間的CMS和多黏菌素E的清除。由于透析系統(tǒng)和透析膜的不同，CMS也將被不同程度地清除[18]。在Garonzik等[14]的研究中，在血液透析期間約55%的多黏菌素E被清除，Jacobs[17]等研究發(fā)現(xiàn)在血液透析期間約76%的多黏菌素E被清除。而在Jitmuang等[19]的研究中血液透析對于多黏菌素的濃度-時間曲線影響較小。這些差異可能是由于不同的測定方法（建模，透析液中回收的量，或膜前和膜后血漿樣品中的濃度差異）或不同的血液透析特征而產(chǎn)生。以上結(jié)果提示，對于行間歇血液透析的患者，CMS或多黏菌素E血藥濃度的管理更適宜在血液透析后立即進行，而不是在進行血液透析前。

Jacobs等[17]在研究中提出，對于MIC＜1.5 mg/L(fAUC/MIC，＞15)的非肺部感染或MIC＜0.5 mg/L(fAUC/MIC，＞50)的肺部感染患者，或?qū)τ贗CU常見病原體，如MIC≥2 mg/L的鮑曼不動桿菌和MIC≥4 mg/L的銅綠假單胞菌和4%菌株MIC＞4 mg/L的肺炎克雷伯菌感染，在接受間歇血液透析治療時，無透析日建議日劑量為3 MIU，透析日增加到4.5 MIU，相當(dāng)于透析日的日劑量較無透析日增加50%，在這種給藥方案下，可以較好地維持多黏菌素E血藥濃度在3～4 mg/L。同時對于肺部感染，Jacobs等[17]建議增大劑量同時聯(lián)合氣霧給藥，考慮到較大的個體間差異，較高的給藥劑量可能會導(dǎo)致更高的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，因此在這種情況下，建議監(jiān)測血漿濃度和不良反應(yīng)體征[20-21]。同時，根據(jù)目前產(chǎn)品特性概述(SPC)中CMS的最高限量劑量，美國和歐洲共識推薦每日劑量為9～10 MIU。報告顯示，接受劑量超過10MIU治療的患者發(fā)生腎毒性的可能性高達69%[22-23]。

與CMS不同的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)腎功能并不會對PMB血漿濃度造成較大影響。根據(jù)Sandri等[8]的研究，在24例重癥患者中（CLcr為10～143 mL/min）包括2例CRRT患者，與多黏菌素E類似，PMB在透析過程中也會被清除。在12 h給藥間隔中，透析液中的原形形式的PMB為12.2%和5.62%，根據(jù)體重校正后的清除率分別為0.043和0.027 L/(h·kg)。然而，由于臨床數(shù)據(jù)有限，因此目前不建議對CRRT患者進行PMB劑量調(diào)整。多黏菌素在腎功能不全重癥患者群體藥動學(xué)背景及藥動學(xué)研究匯總見表3和表4。

表3 多黏菌素在腎功能不全重癥患者群體藥動學(xué)背景

表4 多黏菌素在腎功能不全重癥患者藥動學(xué)研究匯總

3.3 燒傷患者 在燒傷患者群體中，燒傷48 h后將進入代謝亢進期，此時期肝臟和腎臟的血流量增多，對藥物的水合作用增快，因此許多藥物的CL和V均增大。但在Lee等[24]的研究中，納入50例不同程度燒傷重癥患者，模型得到CLcol=8.49L/h，Vcol=81.1L，其中CLcol與未燒傷患者無顯著性差異，Vcol則約為未燒傷重癥患者的2倍[25]，因此表現(xiàn)為消除半衰期較未燒傷重癥患者顯著縮短（t1/2=6.6 h vs 14.4 h），但該研究未推薦具體給藥方案。

3.4 肥胖患者 Christine等[26]研究納入43例住院患者，其中12例超重患者（8例患者體重≥100 kg），研究發(fā)現(xiàn)總體重對于PMB的CL無影響，因此使用總體重對肥胖患者進行給藥，有可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的腎損傷。研究表明超過150～250 mg的總?cè)談┝颗c腎毒性高度相關(guān)[27-28]。

4 結(jié)論

多黏菌素E是以多黏菌素甲磺酸鹽（CMS）的前藥來作為臨床應(yīng)用。CMS主要以原形形式經(jīng)尿液排泄（70%），且部分轉(zhuǎn)化為多黏菌素E（最多30%）[11，29]，因此在腎功能不全的重癥患者群體中建議根據(jù)肌酐清除率和多黏菌素E目標(biāo)平均穩(wěn)態(tài)濃度設(shè)置給藥劑量和給藥間隔。對于接受腎臟替代治療的患者，由于透析過程將清除CMS及形成的多黏菌素，因此建議在血液透析最后1 h輸入50%的日劑量，以維持目標(biāo)平均穩(wěn)態(tài)濃度。而PMB主要通過非腎臟途徑消除，因此肌酐清除率對其CL、V影響較小；PMB的給藥方案應(yīng)根據(jù)體重進行調(diào)整，但對于肥胖患者的研究未顯示出體重對PMB的CL的影響，同時高劑量PMB顯示出更高的腎毒性，因此不推薦更高劑量的用藥[30]。

以上研究仍存在例數(shù)有限，降低結(jié)果可信度以及具體影響程度的評價方式不一致等問題。未來的多黏菌素群體藥動學(xué)/藥效學(xué)研究需要更加關(guān)注兒童及老年患者群體，盡管目前已證實肌酐清除率對CL的影響，但對具有特殊代謝特征的群體，則需要更大樣本的群體藥動學(xué)/藥效學(xué)研究及薈萃分析來指導(dǎo)臨床給藥方案的制定。