鐵死亡與腫瘤放療關(guān)系的研究進(jìn)展*

黃靈瀟，徐珍妮，雷旭丹，劉登群

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

惡性腫瘤嚴(yán)重地威脅著人類的身體健康與生命安全。2018年全球新增1 810萬患者，死亡人數(shù)960萬人，其中我國(guó)新發(fā)380.4萬例，占全球新發(fā)病人數(shù)的20%以上[1-2]。放射治療是惡性實(shí)體瘤的重要治療手段，約60%～70%惡性腫瘤患者在治療過程中需接受放療，在療效較好的惡性腫瘤中放療的貢獻(xiàn)占比可達(dá)40%，尋找新的放療靶點(diǎn)有助于提高腫瘤放療效果[3-5]。鐵死亡是一種以谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)表達(dá)降低為標(biāo)志事件的鐵依賴性新型細(xì)胞程序性死亡，主要由膜脂質(zhì)過氧化物代謝失調(diào)所介導(dǎo)[6]。放射治療不僅能直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species，ROS)和長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶4(Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4)，并通過脂質(zhì)過氧化物累積而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞鐵死亡[7]。隨著對(duì)鐵死亡相關(guān)研究的逐步深入，研究人員發(fā)現(xiàn)鐵死亡與腫瘤、炎癥、缺血再灌注損傷等多種疾病的發(fā)生及治療預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)。近年來，鐵死亡被發(fā)現(xiàn)在放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡、放療與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)以及正常組織的放射性損傷等方面發(fā)揮重要作用。本文將對(duì)鐵死亡的調(diào)控機(jī)制及其與腫瘤放療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鐵死亡的發(fā)現(xiàn)

Dolma等[8]于2003年首次觀察到新化合物Erastin能殺死Ras突變的腫瘤細(xì)胞，然而Erastin所致細(xì)胞死亡不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡。Yang等[9]于2008年發(fā)現(xiàn)新化合物RSL3具備與Erastin類似的功能，同時(shí)這種新型細(xì)胞死亡方式的誘導(dǎo)作用可以被鐵螯合劑和維生素E所抑制，提示這種新型細(xì)胞死亡形式與鐵離子和ROS密切相關(guān)。Dixon等[6]對(duì)該現(xiàn)象進(jìn)行了深入研究后于2012年將這種鐵依賴性的由脂質(zhì)過氧化物累積導(dǎo)致的細(xì)胞死亡命名為“鐵死亡”。不同于傳統(tǒng)的壞死、凋亡或者自噬等細(xì)胞死亡，鐵死亡細(xì)胞的核膜相對(duì)完整，主要表現(xiàn)為線粒體體積減小、線粒體嵴減少及線粒體膜固縮等以線粒體形態(tài)改變?yōu)橹鞯某⒔Y(jié)構(gòu)變化，其發(fā)生機(jī)制主要與細(xì)胞鐵代謝異常、脂質(zhì)過氧化物累積以及GPX4活性降低相關(guān)。鐵死亡在多種疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，而在腫瘤治療過程中誘導(dǎo)鐵死亡則有助于進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞。

2 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的主要過程包括鐵超載、脂質(zhì)過氧化物累積以及GPX4活性下調(diào)等三個(gè)重要環(huán)節(jié)。正常情況下，細(xì)胞外的三價(jià)鐵離子與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成復(fù)合物后由轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1，TfR1)介導(dǎo)進(jìn)入胞內(nèi)，被鐵還原酶轉(zhuǎn)換為亞鐵離子，隨后經(jīng)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被儲(chǔ)存到胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池，過多的亞鐵離子在鐵伴侶蛋白的輔助下經(jīng)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白泵出胞外以維持鐵代謝平衡[10-11]。當(dāng)胞質(zhì)鐵含量過高時(shí)，二價(jià)鐵離子可通過芬頓反應(yīng)生成羥自由基，羥自由基不能被及時(shí)清除將導(dǎo)致過氧化物累積誘發(fā)鐵死亡[12-13]。

脂質(zhì)過氧化物的累積是誘導(dǎo)鐵死亡的前提條件，花生四烯酸和腎上腺酸可通過ACSL4轉(zhuǎn)化為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA并通過溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3結(jié)合到細(xì)胞膜磷脂，被自由基或花生四烯酸15-脂氧合酶氧化為脂氫過氧化物，同時(shí)細(xì)胞膜磷脂雙分子層的重要組分多聚不飽和脂肪酸可通過與二價(jià)鐵離子的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物，誘發(fā)鐵死亡[14-17]。

谷胱甘肽(glutathione，GSH)依賴的GPX4功能異常是鐵死亡發(fā)生機(jī)制中的重要一環(huán)，GSH的合成首先需要細(xì)胞通過胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)(System Xc-)從胞外攝入胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，經(jīng)ATP依賴的半胱氨酸-谷氨酸連接酶作用產(chǎn)生γ-谷氨酰半胱氨酸，隨后進(jìn)一步經(jīng)谷胱甘肽合成酶催化生成GSH[18-19]。GSH在GPX4作用下生成氧化型谷胱甘肽，該過程同時(shí)還原細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物，使細(xì)胞免受鐵死亡損傷[20]。

3 鐵死亡的調(diào)控機(jī)制

3.1 鐵代謝相關(guān)影響因素

細(xì)胞鐵的攝取、儲(chǔ)存及外排過程是調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵因素。核受體輔激活因子4(nuclear receptor coactivator 4，NCOA4)介導(dǎo)的鐵自噬可將鐵蛋白中儲(chǔ)存的鐵釋放入胞質(zhì)，若將纖維肉瘤細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞的NCOA4基因敲除可抑制這些細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[21-22]。鐵螯合劑去鐵胺可抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，反之外源性補(bǔ)充鐵可促進(jìn)這種鐵死亡[9]。Miller等[23]發(fā)現(xiàn)由于轉(zhuǎn)鐵蛋白受鐵調(diào)素的負(fù)性調(diào)節(jié)，部分腫瘤患者體內(nèi)鐵調(diào)素的水平增高可抑制鐵的外排過程進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡。Sun等[24]發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白B1(heat shock protein B1,HSPB1)可通過穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架下調(diào)TfR1介導(dǎo)的鐵攝取過程以減少細(xì)胞死亡，同時(shí)蛋白激酶C可通過調(diào)節(jié)HSPB1磷酸化抑制ROS產(chǎn)生而對(duì)Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)效應(yīng)。此外，p62-Keap 1-NRF 2通路在肝癌細(xì)胞中可通過調(diào)控ROS和鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)，抑制鐵死亡[25]。此外，血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)對(duì)鐵死亡的調(diào)節(jié)作用是雙向的，Kwon等[26]發(fā)現(xiàn)HO-1在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中過表達(dá)可通過提供過量鐵促進(jìn)Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，但在Sun等[25]的研究報(bào)道中HO-1可抑制Erastin或索拉菲尼誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞鐵死亡。

3.2 脂質(zhì)過氧化相關(guān)影響因素

親脂性抗氧化劑和鐵螯合劑可預(yù)防由脂質(zhì)ROS累積導(dǎo)致的鐵死亡。例如，Dixon等[6]和Angeli等[27]發(fā)現(xiàn)自由基清除劑他汀類藥物Ferrostatin和脂質(zhì)過氧化酶抑制劑/脂溶性抗氧化劑維生素E等藥物可通過抑制脂質(zhì)過氧化過程調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。Bersuker等[17]和Doll等[28]因線粒體凋亡誘導(dǎo)因子2(apoptosis inducing factor mitochondria associated 2，AIFM2)可與脂質(zhì)過氧化自由基清除劑輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)協(xié)同作用對(duì)細(xì)胞鐵死亡產(chǎn)生抑制效應(yīng)，故AIFM2又稱為鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑制FSP1活性可通過促進(jìn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷。Tesfay等[29]發(fā)現(xiàn)單不飽和脂肪酸合成過程的限速酶硬脂酰CoA去飽和酶1可通過增加內(nèi)源性抗氧化劑CoQ10抑制卵巢癌細(xì)胞的鐵死亡。此外，Zou等[30]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素P450氧化還原酶可通過正向調(diào)控腫瘤細(xì)胞的磷脂過氧化過程促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。

3.3 GSH相關(guān)影響因素

GSH是細(xì)胞內(nèi)清除ROS的重要非酶類抗氧化體系，其代謝平衡與鐵死亡調(diào)控密切相關(guān)。System Xc-是由輕鏈亞基溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11，SLC7A11)和重鏈亞基溶質(zhì)載體家族3成員2(solute carrier family 3 member 2，SLC3A2)通過二硫鍵連接組成的二聚體[31]。GSH是GPX4發(fā)揮功能的重要輔助因子，抑制System Xc-功能可導(dǎo)致GSH耗竭而間接影響GPX4催化脂質(zhì)過氧化物還原反應(yīng)的能力，造成ROS累積，觸發(fā)鐵死亡[32-33]。例如，Kang等[34]發(fā)現(xiàn)自噬調(diào)節(jié)劑BECN1經(jīng)蛋白激酶AMPK激活后可形成BECN1-SLC7A11復(fù)合物抑制System Xc-活性，導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。Dolma等[8]和Gao等[35]發(fā)現(xiàn)Erastin、柳氮磺胺吡啶、索拉非尼等藥物可通過抑制System Xc-間接影響GPX4的活性，最終誘導(dǎo)鐵死亡。反之，Nrf2可通過上調(diào)下游靶基因SLC7A11的表達(dá)進(jìn)一步限制ROS生成，對(duì)鐵死亡產(chǎn)生抑制效應(yīng)[25]。Cao等[36]發(fā)現(xiàn)丁硫氨酸-S, R-磺胺肟可通過抑制GSH合成限速酶谷氨酸半胱氨酸連接酶誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。此外，Yang等[33]發(fā)現(xiàn)GPX4抑制劑RSL3、DPI7和DPI10等可直接抑制細(xì)胞抗氧化能力，導(dǎo)致脂質(zhì)ROS累積，誘導(dǎo)鐵死亡。

4 鐵死亡與腫瘤放療相關(guān)性

放療是一種通過利用高能電離輻射促使腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈發(fā)生斷裂進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞死亡的局部治療方法。Lei等[7]發(fā)現(xiàn)放射線可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量脂質(zhì)ROS導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物累積誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，使用鐵死亡誘導(dǎo)劑抑制SLC7A11活性或GPX4活性可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。同時(shí)，鐵死亡也參與了放射性肺損傷和放射性腸損傷的發(fā)病過程。

4.1 鐵死亡與放療敏感性

Ivanov等[37]發(fā)現(xiàn)使用富鐵水預(yù)處理誘導(dǎo)鐵死亡，可提高放療對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的治療效果，且該效應(yīng)能被鐵螯合劑抑制。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因(ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM)對(duì)放療敏感性具有雙向調(diào)節(jié)作用，ATM可修復(fù)放療后腫瘤細(xì)胞的DNA損傷情況，但Lang等[38]發(fā)現(xiàn)ATM可通過抑制SLC7A11表達(dá)限制腫瘤細(xì)胞的胱氨酸攝入，GSH合成減少將導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物累積，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。SLC7A11、GPX4或ACSL4等鐵死亡相關(guān)基因在放療抵抗性的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)細(xì)胞中出現(xiàn)表達(dá)升高，可通過削弱放療誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)抑制鐵死亡，從而增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞對(duì)放療的抵抗性，反之使用Erastin激活鐵死亡可增強(qiáng)肺癌細(xì)胞株的放療敏感性[7, 39]。根據(jù)現(xiàn)有研究成果，通過鐵死亡誘導(dǎo)劑或其他方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡有助于提高放療的敏感性及其治療效果。

此外，放療時(shí)常與免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法聯(lián)合使用。一方面，放療可通過重塑腫瘤微環(huán)境促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的募集與殺傷功能，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力[4]。另一方面，免疫治療可通過調(diào)節(jié)CD8陽性T細(xì)胞分泌γ干擾素與放療協(xié)同抑制SLC7A11的表達(dá)等機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞攝取胱氨酸，進(jìn)而增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，反之抑制鐵死亡將減弱放療與免疫治療的協(xié)同治療效果[40]。因此，考慮將鐵死亡誘導(dǎo)劑與放療聯(lián)合免疫療法的治療方案相結(jié)合或能在抗鐵死亡基因如SLC7A11低表達(dá)或促鐵死亡基因如ACSL4高表達(dá)的鐵死亡敏感型腫瘤中發(fā)揮更大的作用[41]。

4.2 鐵死亡與放療并發(fā)癥

放療是腫瘤治療的主要方法之一，但射線在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)周圍正常組織產(chǎn)生明顯損害，導(dǎo)致一系列放療相關(guān)并發(fā)癥，例如放射性肺炎、放射性腸炎、放射性口腔炎、放射性皮炎等。因此，深入理解放療并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制將有助于進(jìn)一步探索放療相關(guān)并發(fā)癥的有效防治方法。鐵死亡與放療并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

放射性肺損傷(radiation-induced lung injury,RILI)是胸部放療后的常見并發(fā)癥之一，早期是以滲出性炎性反應(yīng)為主要表現(xiàn)的放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)，晚期發(fā)展為以廣泛肺組織纖維化、呼吸功能損害為主的放射性肺纖維化[42]。ROS可與細(xì)胞內(nèi)的DNA、蛋白和脂類等大分子反應(yīng)干擾其功能的正常發(fā)揮，在早期通過炎性反應(yīng)引起RILI，ROS在RILI的病理進(jìn)程中造成的損傷作用達(dá)到70%以上，使用ROS清除劑可在一定程度上減緩RP的進(jìn)展[43-45]。Li等[46-47]和Gong等[48]發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑鐵抑素-1可通過抑制脂質(zhì)過氧化水平并增強(qiáng)GPX4表達(dá)阻礙放射性肺纖維化的進(jìn)程，反之鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin可通過增加脂質(zhì)過氧化與下調(diào)GPX4表達(dá)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化，從而加重放射性肺損傷的癥狀。Nrf2可通過調(diào)控HO-1和超氧化物歧化酶、SLC7A11、GPX4等下游靶基因表達(dá)參與鐵死亡中鐵代謝、脂質(zhì)過氧化及GSH代謝等重要環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)。Tian等[49]發(fā)現(xiàn)敲除Nrf2可加重放射導(dǎo)致的肺組織炎癥反應(yīng)和氧化損傷情況，促進(jìn)肺組織纖維化的進(jìn)展，反之Nrf2過表達(dá)對(duì)RP具有一定保護(hù)作用。此外，放射線可使局部組織中轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)表達(dá)增加，激活的TGF-β1可抑制上皮細(xì)胞增殖、趨化巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞聚集，并促進(jìn)炎癥因子的釋放和膠原產(chǎn)生與沉積，進(jìn)而導(dǎo)致組織纖維化[50]。Xuan等[46]發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑liproxstatin-1可通過激活Nrf2通路下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，進(jìn)而減緩放射性肺纖維化的進(jìn)程。許多臨床研究嘗試探索TGF-β1作為RILI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與預(yù)后評(píng)估新標(biāo)志物的巨大潛力和可行性，TGF-β1水平的升高被認(rèn)為NSCLC與RILI進(jìn)程乃至放射性肺纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，但TGF-β1是否能作為RILI的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素依然需要進(jìn)一步驗(yàn)證[51-55]。

放射性腸炎多為盆腹部惡性腫瘤放療引起的腸道放射性損傷，腸炎以腹瀉、腹痛、黏液血樣便等為主要癥狀，久治不愈者可出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔甚至引起膿毒血癥及多器官功能衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命安全[56-57]。Kose等[58]發(fā)現(xiàn)綠茶中的重要活性成分表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG)可通過阻礙鐵累積、脂質(zhì)過氧化及GSH耗竭等過程抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，Xie等[59]深入研究發(fā)現(xiàn)EGCG可通過激活Nrf2通路調(diào)控下游SCL7A11、GPX4及HO-1等靶基因的表達(dá)水平抑制鐵死亡的發(fā)生，EGCG在動(dòng)物模型上可延長(zhǎng)放射性腸損傷小鼠的存活時(shí)間、減緩輻照后的體重減輕、減輕腸干細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷并有助于維持其再生修復(fù)功能，同時(shí)減輕放射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和DNA損傷情況。因此，鐵死亡參與調(diào)控了放射性腸炎的發(fā)生發(fā)展過程，通過藥物抑制鐵死亡的發(fā)生將對(duì)腸道放射性損傷進(jìn)程產(chǎn)生保護(hù)性作用。

為了盡量減少放療對(duì)正常組織的損害，通常通過多次低劑量放療代替高劑量的放療即進(jìn)行劑量分割，同時(shí)不同的放療劑量和分割方案也會(huì)導(dǎo)致不同程度的鐵死亡，單次大劑量放療可能引起脂質(zhì)過氧化水平增高。探索和應(yīng)用更精細(xì)的分割放療方案將有助于維持在放療療效的前提條件下減輕對(duì)正常組織的損傷[38]。

5 總結(jié)與展望

鐵死亡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中具有重要意義。放療是目前臨床上廣泛應(yīng)用的腫瘤治療手段之一，放射線可誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，是放療發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機(jī)制。鐵死亡是放療殺傷腫瘤細(xì)胞的有效作用途徑，放療抵抗的腫瘤細(xì)胞往往伴有鐵死亡水平的降低，因此通過鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合放療以提高腫瘤的放射敏感性進(jìn)而增強(qiáng)放療效果。此外，鐵死亡也參與放療并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡可增強(qiáng)放療療效的同時(shí)也加重放療對(duì)正常組織的損傷情況。因此，鐵死亡在放療過程中具有雙面性，如何在兩者間取得平衡仍是需要深入考量與進(jìn)一步探索的問題。例如，鐵死亡誘導(dǎo)劑結(jié)合放療或放療聯(lián)合免疫治療的方法是否能做到對(duì)正常組織的毒性低于腫瘤組織即是否存在最佳治療窗口，或者我們能否運(yùn)用特殊材料通過藥物化學(xué)的方法構(gòu)建新型載體運(yùn)載鐵死亡誘導(dǎo)劑使其作用范圍更特異地限制在接受放療的腫瘤組織中，這些思考與嘗試都是非常必要和迫切的。

綜上，深入和全面地理解鐵死亡作用機(jī)制以及其與放療的關(guān)系，有助于我們更有效地建立針對(duì)放療誘導(dǎo)的鐵死亡的防治策略，為開發(fā)用于放療增敏的關(guān)鍵靶點(diǎn)與有效藥物提供理論基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)支持。

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