脂質(zhì)代謝異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用及其相關(guān)治療應(yīng)用研究進(jìn)展

邵鄭福，丁佩劍

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000

結(jié)直腸癌(CRC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率近年來呈明顯上升趨勢(shì)[1]。脂質(zhì)是細(xì)胞生命活動(dòng)中重要的活性分子，在腫瘤細(xì)胞中通過脂質(zhì)代謝合成細(xì)胞生長(zhǎng)必需的膜脂和信號(hào)分子，且侵襲性強(qiáng)的腫瘤組織攜帶更多有關(guān)脂肪酸合成、攝取和氧化的相關(guān)突變基因[2]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和分型與硬脂酰輔酶A去飽酶1(SCD-1)表達(dá)存在一定聯(lián)系。SCD-1、ATP結(jié)合亞家族成員、長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶和1-酰基-sn-甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶α等的過表達(dá)與Ⅱ期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加和預(yù)后差密切相關(guān)[3]；研究者還認(rèn)為，單不飽和脂肪酸的內(nèi)源性合成增加可能對(duì)結(jié)直腸癌的治療及預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，提示SCD-1有望成為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)之一[4]。本文現(xiàn)就脂質(zhì)代謝異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用及在結(jié)腸癌治療的應(yīng)用相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 脂質(zhì)代謝異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用

1.1 脂肪酸代謝異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用 高水平的脂肪酸代謝活動(dòng)是腫瘤細(xì)胞最異常的代謝改變之一。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，脂肪酸的從頭合成占腫瘤細(xì)胞脂肪酸合成的90%。腫瘤細(xì)胞也可以通過脂肪分解途徑獲得脂肪酸，這有助于細(xì)胞生存和維持其侵襲性。一些長(zhǎng)鏈脂肪酸具有促腫瘤活性的作用。如亞油酸通過激活氮氧甲烷誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸癌模型中晚期糖基化終產(chǎn)物受體和高遷移率基團(tuán)boxfi1，促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[5];亞油酸也能抑制癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞靜止[6]。花生四烯酸可通過誘導(dǎo)干細(xì)胞和促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化提高結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能[7,8]?，F(xiàn)已明確，檸檬酸裂解酶(ACLY)可催化檸檬酸轉(zhuǎn)化為草酰乙酸和乙酰CoA，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的合成，增加酶的水平，繼而促進(jìn)代謝活動(dòng)，這在腫瘤的發(fā)病中有重要意義[11]。有研究表明，結(jié)直腸癌組織中ACLY的過度激活與其晚期進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[12]。

研究報(bào)道，飲食攝入的ω-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)與降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，可能是通過抗氧化和減少炎癥因子水平實(shí)現(xiàn)的，提示PUFAs通過調(diào)節(jié)全身炎癥狀態(tài)來降低大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[13]。與ω-3 PUFAs不同，ω-6 PUFAs被描述為刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)[14]。一項(xiàng)基于人群的前瞻性研究表明，ω-3 PUFAs的攝入量與近端結(jié)腸發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而與遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸無關(guān)，但ω-6 PUFAs不會(huì)增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[15]。Lu等[16]發(fā)現(xiàn)，低濃度ω-6 PUFAs(100～200 mmol/L)對(duì)高分化和未分化的結(jié)直腸癌細(xì)胞均有促進(jìn)增殖的作用；當(dāng)使用更高劑量(300 mmol/L)時(shí)，ω-6 PUFAs通過改變細(xì)胞膜成分對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，這種改變?nèi)Q于細(xì)胞分化狀態(tài)。因此，飲食補(bǔ)充ω-3 PUFAs可能在結(jié)直腸癌化療或放療預(yù)防中發(fā)揮重要作用，而ω-6 PUFAs的作用目前尚不明確。

1.2 甘油三酯(TG)代謝異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用 TG水解途徑包括至少三種酶和許多調(diào)節(jié)蛋白，最終生成甘油及脂肪酸[17]。其中，脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)可將TG轉(zhuǎn)化為甘油二酯和脂肪酸，這是TG分解的第一步。血清或血漿總TG水平與結(jié)直腸癌發(fā)病也有著一定相關(guān)性。

1.2.1 ATGL與結(jié)直腸癌發(fā)病 一些研究表明，ATGL在前列腺癌、結(jié)腸癌、肝癌和非小細(xì)胞肺癌中起著癌基因的作用。尤其是結(jié)直腸癌中，ATGL表達(dá)減少，可改變TG的分解代謝和AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[18]。最近對(duì)結(jié)腸癌的研究表明，通過對(duì)CRISPR/Cas9介導(dǎo)的ATGL進(jìn)行敲除，腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤生長(zhǎng)加快[19]。另外，還有研究探討了ATGL的協(xié)同調(diào)節(jié)因子特別是CGI-58和G0S2在惡性腫瘤中的作用，結(jié)果證實(shí)CGI-58的丟失增加了結(jié)腸癌和前列腺癌的發(fā)病率[20]。

1.2.2 血清或血漿TG與結(jié)直腸癌發(fā)病 有學(xué)者表明，血清或血漿TG水平升高與結(jié)腸腺瘤和直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[21]。然而，其他研究并沒有證明血清或血漿TG與大腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系[22]。一項(xiàng)薈萃分析表明，以上研究人群在大腸癌風(fēng)險(xiǎn)方面存在顯著差異，這可能是由于環(huán)境因素差異引起[23]。快速蒸發(fā)電離質(zhì)譜法顯像顯示，大腸癌組織中TG的濃度明顯低于良性腺瘤，然而，大腸癌中TG濃度仍明顯高于正常組織。在另一項(xiàng)研究中，直腸癌患者的血清TG顯著增加[24]，但該研究樣本量相對(duì)較小，結(jié)論有待驗(yàn)證。

1.3 膽固醇代謝異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用 結(jié)直腸癌與高血清膽固醇水平之間有著一定聯(lián)系，但一個(gè)重要的混雜因素是，晚期結(jié)直腸癌可導(dǎo)致血清膽固醇水平降低，這也許可以解釋一些早期研究中大腸癌與血清膽固醇呈負(fù)相關(guān)。隨后對(duì)腺瘤和原位癌的研究以及對(duì)大腸癌患者的一系列測(cè)量結(jié)果證實(shí)，血清膽固醇是大腸癌發(fā)生的促進(jìn)因素。膽固醇代謝改變可能是炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子水平改變的結(jié)果，或?qū)е卵装Y反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子水平改變，從而影響大腸癌細(xì)胞的增殖和凋亡。

脂筏是細(xì)胞膜上的微結(jié)構(gòu)域，其富含高膽固醇，與細(xì)胞膜其他部分嚴(yán)格分隔。有研究表明，脂筏參與細(xì)胞惡變初始階段以及腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[25]。細(xì)胞表面存在死亡受體，其一旦被激活，會(huì)觸發(fā)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。腫瘤細(xì)胞通過調(diào)節(jié)脂筏的膽固醇組成從而破壞死亡受體的折疊和功能，從而達(dá)到干擾凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、避免細(xì)胞凋亡的目的。Rac蛋白激酶(AKT)是一種介導(dǎo)細(xì)胞存活和生長(zhǎng)的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。AKT與脂筏密切相關(guān)，細(xì)胞膜膽固醇含量變化可通過AKT信號(hào)調(diào)節(jié)影響腫瘤細(xì)胞增殖。

最近研究表明，在前列腺腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞膜膽固醇含量降低導(dǎo)致脂筏重排，對(duì)AKT有強(qiáng)烈影響。膽固醇驅(qū)動(dòng)的脂筏破壞的特征是AKT信號(hào)下調(diào)，從而降低對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制[26]。此外，細(xì)胞周期似乎對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇敏感。他汀類藥物抑制膽固醇合成，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期在G1期停滯，甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)途徑激活，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21和p27增加。抑制乳腺癌細(xì)胞膽固醇生物合成的抗腫瘤作用還與抑制有絲分裂原活化蛋白激酶途徑、顯著降低核因子κB和激活因子AP-1的DNA結(jié)合活性有關(guān)。

1.4 鞘脂代謝異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用 鞘脂代謝產(chǎn)生神經(jīng)酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇(S1P)等產(chǎn)物，在細(xì)胞中參與其生長(zhǎng)、分化、衰老和細(xì)胞程序性死亡等許多重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。越來越多的證據(jù)表明，包括大腸癌在內(nèi)的許多惡性腫瘤都有鞘脂及其代謝酶的改變[27]。鞘氨醇激酶(SPHK)是一種進(jìn)化保守的脂類激酶，具有兩種哺乳動(dòng)物亞型SPHK1和SPHK2，催化鞘氨醇和二氫鞘氨醇磷酸化，分別形成S1P和1-磷酸二氫鞘氨醇。細(xì)胞內(nèi)S1P與鞘氨醇和神經(jīng)酰胺之間的動(dòng)態(tài)平衡以及對(duì)相反信號(hào)通路的調(diào)節(jié)是決定腫瘤細(xì)胞生存或死亡的重要因素[28]。S1P在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但其在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用尚不清楚。FTY-720是S1P受體激動(dòng)劑，也是鞘氨醇激酶的底物，在多個(gè)臨床前研究中已證明其抗癌特性[29]。然而，目前尚不清楚血鞘脂水平是否對(duì)大腸癌分期評(píng)估有幫助。

1.5 載脂蛋白異常在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用 載脂蛋白被報(bào)道廣泛參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療過程[30]。一些研究表明，載脂蛋白可通過促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲、增強(qiáng)抗腫瘤免疫或藥物傳遞等參與致癌作用[31]。載脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)主要在肝臟和小腸合成，是HDL-C的主要組成部分。在大腸癌患者中，血清Apo A-Ⅰ是預(yù)測(cè)化療療效和生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[32]。另一方面，載脂蛋白B(Apo B)是一種主要存在于LDL-C和VLDL-C中的重要載脂蛋白。研究者發(fā)現(xiàn)，高水平Apo B可以增加男性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn)，Apo B/Apo A-Ⅰ降低與大腸癌患者特異性生存率和總生存期相關(guān)[33]。

2 脂質(zhì)代謝調(diào)控在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

2.1 抑制脂肪酸合成酶(FASN) FASN是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶。通過抑制FASN，減少脂質(zhì)的合成，從而達(dá)到抑制結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)的目的。目前基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，苯扎貝特[34]、TVB-3664[35]這兩個(gè)新型FASN抑制劑可顯著降低FASN的表達(dá)和細(xì)胞活力，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。FASN的抑瘤作用也與抑制花生四烯酸和雄激素產(chǎn)生有關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，F(xiàn)ASN的敲除可下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的表達(dá)水平，抑制腫瘤增殖、遷移和微血管生成[36]。也有研究表明,FASN的作用與改變結(jié)直腸癌治療耐藥性有關(guān)，F(xiàn)ASN表達(dá)增加可通過抑制腫瘤壞死因子α而誘導(dǎo)耐藥[37]。FASN也可以作為結(jié)直腸癌預(yù)后不良的標(biāo)志物。因此，以FASN為靶點(diǎn)的治療在結(jié)直腸癌的治療中至關(guān)重要。

2.2 抑制ACLY ACLY是連接葡萄糖代謝和脂肪酸合成并催化檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為胞質(zhì)乙酰CoA的關(guān)鍵酶。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，ACLY的表達(dá)和活性顯著上調(diào)。研究表明，抑制ACLY通過增加細(xì)胞內(nèi)活性氧水平達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和或生長(zhǎng)抑制的目的，主要機(jī)制包括葡萄糖依賴性脂質(zhì)合成減少，脂肪酸或膽固醇缺乏，糖酵解受損，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和組蛋白乙?；种频萚38]。ACLY的活性可被化學(xué)ACLY抑制劑SB-204990抑制，后者會(huì)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)[39]。因此，ACLY可能成為結(jié)直腸癌治療的靶點(diǎn)。

2.3 抑制SREBP SREBP是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)脂肪酸、TG和膽固醇合成所需基因的重要核轉(zhuǎn)錄因子。其三種SREBP亞型SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被認(rèn)為控制不同但重疊的成脂轉(zhuǎn)錄程序[40]。正常組織中，SREBP1可針對(duì)細(xì)胞內(nèi)固醇含量做出反饋，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)平衡。而在大腸癌細(xì)胞中，SREBP1可能還受到細(xì)胞內(nèi)脂肪酸含量的調(diào)節(jié)。有學(xué)者[41]推測(cè)SREBP1主要對(duì)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸合成的減少進(jìn)行反饋，而不是脂肪酸合成中間產(chǎn)物的變化。在各種腫瘤模型中，SCAP或SREBP的抑制可顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，提示SCAP/SREBP可作為結(jié)直腸癌治療的新靶點(diǎn)。同時(shí)，腫瘤在脂質(zhì)代謝過程中產(chǎn)生信號(hào)脂質(zhì)(如LPA)可通過激活脂質(zhì)合成代謝促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。有研究表明，腫瘤細(xì)胞中的LPA可以通過上調(diào)SREBP表達(dá)增加脂質(zhì)合成，但非轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的信號(hào)脂質(zhì)無法激活SREBP，這表明若以LPA作為抗腫瘤治療靶點(diǎn)，有可能達(dá)到定向殺傷腫瘤細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞的目的。

2.4 其他途徑 ω-3 PUFAs不僅對(duì)結(jié)直腸癌具有抑癌作用，而且可參與結(jié)直腸癌的治療。無論體外或體內(nèi)應(yīng)用ω-3 PUFAs，均可使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)呈時(shí)間和劑量依賴性的抑制。在有結(jié)直腸癌病史的患者中，補(bǔ)充ω-3 PUFAs可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖減少、隱窩細(xì)胞凋亡增加。因此，ω-3 PUFAs可作為結(jié)直腸癌放療或化療輔助用藥的新選擇。

總之，結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖與脂質(zhì)關(guān)系的論證，可能開辟了結(jié)直腸癌新的治療前景：一些涉及脂肪酸合成和儲(chǔ)存的特定途徑可能作為防治腫瘤發(fā)展的靶點(diǎn)。此外，一些脂肪酸的代謝產(chǎn)物是重要的信號(hào)分子，參與維持炎癥和抗炎平衡。然而，開發(fā)脂質(zhì)生物標(biāo)志物需要一致的研究方法，目前相關(guān)研究方法不一致現(xiàn)象明顯，加之樣本量有限，可能暫時(shí)會(huì)阻礙上述研究成果的推廣。盡管如此，了解結(jié)直腸癌相關(guān)的脂質(zhì)改變?nèi)詾槟[瘤的診斷和治療指明了新的方向。