抗結(jié)核藥物致肝損傷的預(yù)防與治療藥物選擇

鐘洪蘭

廣州市胸科醫(yī)院（廣州510095）

抗結(jié)核藥物性肝損傷（ATB?DILI）是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)，發(fā)生率高、危害性大，占我國藥物性肝損傷的五分之一多，臨床表現(xiàn)可為轉(zhuǎn)氨酶一過性輕度升高，嚴(yán)重可引起肝衰竭，甚至死亡，部分患者會因此被迫中止抗結(jié)核治療，結(jié)核病的治療效果大打折扣，甚至引起耐藥和治療失敗。

ATB?DILI 產(chǎn)生的病理過程是抗結(jié)核藥物或其代謝產(chǎn)物直接毒害損傷肝細(xì)胞或抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物激活觸發(fā)多種炎癥免疫通路造成變態(tài)反應(yīng)性肝細(xì)胞免疫損傷和誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。ATB?DILI可以是轉(zhuǎn)氨酶一過性輕度升高［1］，也可表現(xiàn)為急性肝炎，嚴(yán)重的發(fā)展為暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)患者呈慢性肝炎表現(xiàn)。肝損傷的確認(rèn)主要依據(jù)血清生化檢測結(jié)果：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>3 倍正常值上限（ULN）和（或）總膽紅素（TBIL）≥2倍ULN；或堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）和TBIL同時升高，且至少1項≥2倍ULN。ATB?DILI 發(fā)生率不同國家和地區(qū)不盡相同，有較大差異，多介于2.0%～28.0%之間，究其原因可能與種族、社會經(jīng)濟水平、地域差異、病毒性肝炎的流行情況及研究方法不同有關(guān)，包括納入研究對象不同（結(jié)核病程度、分型、合并基礎(chǔ)肝病與否、危險因素等）及ATB?DILI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同等。

ATB?DILI 的正確處置思路為：（1）判斷抗結(jié)核化療時是否預(yù)防護(hù)肝及選擇護(hù)肝藥的品種；（2）確認(rèn)肝損傷；（3）確定損傷與抗結(jié)核藥物的關(guān)系；（4）判斷肝損傷的分型和分級；（5）選擇確定肝損傷治療方案，具體可參照《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）》（以下簡稱指南2019）。該指南明確了ATB?DILI 的診斷是基于血清生化檢測指標(biāo)的異常，且肝損傷應(yīng)與抗結(jié)核藥物存在對應(yīng)關(guān)系，排除其他非抗結(jié)核藥物因素。

1 ATB?DILI 的危險因素

明確和了解危險因素對于ATB?DILI 的預(yù)防、及早發(fā)現(xiàn)和診斷、及時干預(yù)有重要意義。ATB?DILI 的危險因素可分為宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素。目前我國比較明確和公認(rèn)的危險因素有高齡、酗酒、妊娠、女性、基礎(chǔ)肝?。ǜ鞣N病毒感染肝炎及攜帶者、化學(xué)性肝炎、血吸蟲性肝病、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝硬化、肝纖維化、原發(fā)性或繼發(fā)性肝腫瘤等）、營養(yǎng)不良、HIV 感染、重癥結(jié)核、合并腎病、風(fēng)濕病、糖尿病、脂代謝紊亂、腫瘤、心臟病等；慢乙酰化者、N?2 酰轉(zhuǎn)移酶、P450 和谷胱甘肽S?轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性者；合并使用其他肝毒性藥物［部分抗菌藥、唑類抗真菌藥、非甾體抗炎藥，抗癲癇藥，降血糖、降血脂藥，腫瘤內(nèi)分泌治療藥、免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素類等）］。這些危險因素的提出有助于臨床醫(yī)生有效甄別ATB?DILI 高危人群［2-3］。老年人營養(yǎng)不良、代謝功能減退導(dǎo)致這部分人群發(fā)生肝損傷的風(fēng)險升高；HIV感染人群也呈現(xiàn)逐年增多態(tài)勢；Meta 分析顯示，合并肝炎病毒感染的結(jié)核病患者ATB?DILI 發(fā)生率明顯高于非肝炎病毒感染結(jié)核病患者［4］。在抗結(jié)核化療中應(yīng)特別關(guān)注合并這些高危因素的易感人群。另外需了解和掌握的是，不同的抗結(jié)核藥物其引起ATB?DILI 發(fā)生率也有較大的差異，易致ATB?DILI 的有異煙肼、吡嗪酰胺、利福霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸；發(fā)生肝損傷頻率較低的有氟喹諾酮類、氯法齊明、貝達(dá)喹啉、亞胺培南西司他丁鈉、德拉馬尼、乙胺丁醇、克拉霉素、美羅培南等；發(fā)生率極低的有氨基糖苷類、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、利奈唑胺。如上述危險因素所述，合并用藥時肝毒性的疊加和協(xié)同作用也是不容忽視的，是ATB?DILI 發(fā)生風(fēng)險升高的重要因素之一，抗結(jié)核藥與肝毒性藥物合用時，ATB?DILI 發(fā)生率增加［5］。另外，食品安全、中藥炮制污染、環(huán)境污染、生活壓力大等社會問題也會增加肝功能損害的風(fēng)險。

2 ATB?DILI 的發(fā)生機制

ATB?DILI 發(fā)生機制較復(fù)雜，主要涉及免疫機制、非免疫機制和遺傳因素機制等［6］，單一機制引起ATB?DILI 不常見，多為多種機制遞次或共同作用的結(jié)果。非免疫機制主要涉及抗結(jié)核藥物、活性代謝物及代謝產(chǎn)生的超氧化物、過氧亞硝酸鹽、自由基直接進(jìn)入肝細(xì)胞損傷線粒體、微粒體，表現(xiàn)出藥物、活性代謝物的直接肝毒性和超氧化物、過氧亞硝酸鹽、自由基的氧化應(yīng)激損傷。這類ATB?DILI 具有可預(yù)見性和劑量依賴性；免疫機制主要為抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物激活觸發(fā)多種炎癥免疫通路造成變態(tài)反應(yīng)性肝細(xì)胞免疫損傷和誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，是ATB?DILI 的主要發(fā)生機制，表現(xiàn)出不可預(yù)見、無劑量依賴性的特異性肝毒性作用［7］。具體表現(xiàn)：抗結(jié)核藥物或其活性代謝物使機體組胺蓄積引發(fā)I 型變態(tài)反應(yīng)?；钚源x產(chǎn)物作用于肝臟蛋白質(zhì)引起損傷和凋亡，產(chǎn)生TNF?α和IFN?γ等危險信號激活細(xì)胞免疫，誘導(dǎo)產(chǎn)生適應(yīng)性免疫攻擊。部分抗結(jié)核藥物或代謝產(chǎn)物作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合以半抗原形成免疫復(fù)合物引發(fā)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)而致肝損害，根據(jù)識別抗原的不同，表現(xiàn)為自身免疫應(yīng)答（識別宿主蛋白）和抗結(jié)核藥物免疫應(yīng)答（識別抗結(jié)核藥物或代謝產(chǎn)物）［8-9］。適應(yīng)性免疫攻擊可引起肝和肝外損傷，肝外損傷可表現(xiàn)為發(fā)熱和皮疹等。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等導(dǎo)致肝毒性的發(fā)生機制尚未完全闡明，且抗結(jié)核治療往往需要多藥聯(lián)用，故肝毒性的發(fā)生很難精確確定是哪一種單藥引發(fā)抑或是多種藥物共同疊加或協(xié)同引發(fā)。

3 ATB?DILI 的臨床分型和診斷

根據(jù)患者病程ATB?DILI 可分為急性和慢性，急性病程通常發(fā)生在6 個月內(nèi)；臨床上ATB?DILI 絕大部分為急性，膽汁淤積型DILI 易進(jìn)展為慢性。根據(jù)受損靶細(xì)胞類型可分為四型，具體是根據(jù)血清生化指標(biāo)值結(jié)合R 值綜合判定［R=（ALT 實測值/ALTULN）/（ALP 實測值/ALPULN）］。肝細(xì)胞損傷型（ALT ≥3 倍ULN，且R ≥5）、膽汁淤積型（ALP ≥2倍ULN，且R ≤2）、肝血管損傷型和混合型（ALT ≥3倍ULN，ALP ≥2倍ULN，且2

ATB?DILI 臨床表現(xiàn)各異，程度不一，無特異性，多發(fā)生在用藥后1 周至3 個月內(nèi)，主要包括肝臟系統(tǒng)異常導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)和超敏反應(yīng)的全身表現(xiàn)，可以是轉(zhuǎn)氨酶一過性輕度升高，嚴(yán)重的發(fā)展為暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死。指南2019 根據(jù)不同臨床表現(xiàn)分為6 類，包括肝適應(yīng)性變化、急性肝炎或肝細(xì)胞損傷、急性膽汁淤積、超敏反應(yīng)性肝損傷、急性肝功能衰竭和慢性肝損傷，囊括了從無臨床癥狀到肝衰竭的所有類型。

肝損傷的診斷往往通過血清生化檢查和臨床表現(xiàn)得出，而肝損傷是否與抗結(jié)核藥物存在對應(yīng)關(guān)系需要綜合分析，因為影響因素眾多，常常很難得出確定性的結(jié)論，主要是排除性診斷，可通過RUCAM 評分量表完成。完整、詳細(xì)地采集患者的既往史、用藥史（尤其注意包括中藥膳食補充劑等服用史）、過敏史以及危險因素（高齡、酗酒、營養(yǎng)不良、肝病基礎(chǔ)等）尤為重要。指南2019 給出了4 條診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝損發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療5 d 至2 個月內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者可在5 d 內(nèi)發(fā)生。（2）停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)。（3）必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。（4）再次用藥反應(yīng)陽性?！霸俅斡盟庩栃浴睂τ谂卸ˋTB?DILI 是重要依據(jù)，但實際上這一操作卻很難實施。它存在很大的治療風(fēng)險，尤其對于嚴(yán)重肝損傷的患者，可能產(chǎn)生致命風(fēng)險，且再次用藥陰性也不能完全排除上一次肝損傷不是該藥導(dǎo)致的嫌疑，需結(jié)合臨床情況綜合分析。

由于臨床實際情況復(fù)雜，確診ATB?DILI 通常是困難的。指南2019 推薦RUCAM 評分表量化評估作為疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)。多篇文獻(xiàn)［10-13］報道，改良的RUCAM 評分系統(tǒng)應(yīng)用于藥物性肝損害的診斷，更加簡便可行，具有較高的診斷可操作性和準(zhǔn)確率，更符合臨床診斷。

如上所述，ATB?DILI 的診斷和分型目前主要是基于血清生化檢測指標(biāo)ALT、AST、TBIL、ALP 及R 值等動態(tài)變化結(jié)果進(jìn)行判斷，且R 值的動態(tài)變化有助于準(zhǔn)確地判斷ATB?DILI 的臨床類型及其演變。ATB?DILI的確診和分型對于護(hù)肝治療藥物的選擇及ATB?DILI 處置對策具有相應(yīng)的指導(dǎo)意義，在臨床實踐中，抗結(jié)核化療前、化療過程中及時全面的檢測上述生化指標(biāo)及在病程中的不同時機計算R 值很重要。

4 ATB?DILI 的臨床處置和治療藥物選擇

首要措施是停用導(dǎo)致ATB?DILI 的可疑藥物。（1）對于無明顯癥狀及黃疸者且ALT<3倍ULN，停用肝損傷發(fā)生率高的抗結(jié)核藥物，同時保肝治療并密切觀察進(jìn)展；（2）對于總膽紅素≥2 倍ULN，或ALT ≥3倍ULN，停用肝損傷相關(guān)抗結(jié)核藥并保肝治療；（3）或總膽紅素≥3倍ULN，或ALT ≥5倍ULN，或ALT ≥3倍ULN 伴黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，停用所有與肝損傷相關(guān)的抗結(jié)核藥并監(jiān)測PTA 變化，積極保肝治療。

炎癥幾乎存在于所有肝病之中，包括ATB?DILI，是肝臟疾病進(jìn)展為肝纖維化、肝癌的主要驅(qū)動。對于ATB?DILI 的治療，應(yīng)秉承抗炎保肝的理念［14-16］。

保肝藥物品種繁多，保肝機制各有不同，保肝藥物的合理使用不僅可使保肝作用最大程度地發(fā)揮，而且可以減少不必要的用藥。保肝藥物選擇原則應(yīng)考慮藥物的護(hù)肝機制、肝損傷類型及程度、臨床表現(xiàn)等因素，同時應(yīng)兼顧藥物的性價比。

目前臨床上主要應(yīng)用抗自由基、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、降酶退黃藥物、多重護(hù)肝機制的保肝藥物。主要代表藥物有還原型谷胱甘肽、硫普羅寧，水飛薊素，甘草酸制劑，雙環(huán)醇。還原型谷胱甘肽、硫普羅寧分子中含有巰基，具有還原性，可結(jié)合抗結(jié)核藥代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基，切斷自由基對肝臟蛋白和酶蛋白分子的氧化應(yīng)激損害，保護(hù)肝細(xì)胞和改善肝細(xì)胞內(nèi)重要代謝；水飛薊素和細(xì)胞膜組分結(jié)合，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，可避免氧自由基或活性代謝物對膜磷酯中不飽和脂肪酸的攻擊損害；甘草酸制劑含中藥甘草有效成分，具有類固醇樣作用，有較強的抗炎抗變態(tài)反應(yīng)，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，減輕肝細(xì)胞損傷；雙環(huán)醇具有保護(hù)細(xì)胞膜、線粒體、細(xì)胞核，抑制炎癥因子的表達(dá)和活性抑制自由基的生成等多重作用機制。降酶退黃藥在ATB?DILI 的治療中有一定的意義。ALT 主要存在于肝細(xì)胞漿中，AST 主要存在于肝細(xì)胞線粒體；肝細(xì)胞損傷后ALT、AST 釋放入血，血生化檢查轉(zhuǎn)氨酶升高；高水平ALT 可致乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化不良癥狀；使用降酶藥物可以顯著改善轉(zhuǎn)氨酶升高引起的相關(guān)癥狀，如乏力、納差、惡心等，單純降酶護(hù)肝近期作用肯定，但無肝細(xì)胞保護(hù)作用，遠(yuǎn)期療效差，易出現(xiàn)停藥反跳現(xiàn)象。預(yù)防性應(yīng)用單純降酶藥可能掩蓋肝損時的ALT 升高，干擾診斷和延誤正確處置，不建議將降酶藥視為常規(guī)保肝藥物而過多使用?！澳懝堋睂嶋H上是肝細(xì)胞膜的一部分，膽汁成分最初形成于肝細(xì)胞，膽汁代謝尤其是膽紅素代謝異常也是肝細(xì)胞損害的表現(xiàn)之一。因此退黃有相應(yīng)的保肝意義，尤其對于膽汁淤積型肝損傷。聯(lián)苯雙酯、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂是降酶退黃的代表藥物。腺苷三磷酸、輔酶A 和維生素類藥物通過結(jié)合活性代謝產(chǎn)物起保肝作用，但應(yīng)注意大劑量脂溶性維生素會加重肝臟負(fù)擔(dān)。糖皮質(zhì)激素宜用于治療免疫機制介導(dǎo)的ATB?DILl，但可能引起結(jié)核病病情加重，需充分權(quán)衡利弊。重度肝損傷及肝衰竭可在上述不同保肝機制的聯(lián)合用藥下，加用N?乙酰半胱氨酸，必要時人工肝、人工腎支持治療或肝移植。

5 ATB?DILI 預(yù)防護(hù)肝的意義

合并基礎(chǔ)肝病、致免疫力低下的疾病、合用其他肝毒性藥物等危險因素的結(jié)核患者預(yù)防護(hù)肝的意義是肯定的。目前相對公認(rèn)的危險因素包括：合并其他疾病者（腎病、風(fēng)濕病、糖尿病、脂代謝紊亂、腫瘤、心臟病等）；嚴(yán)重結(jié)核病患者等；遺傳易感性因素（已知的慢乙酰化者，N?乙酰轉(zhuǎn)移酶、P450 和谷胱甘肽S?轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性者）；合并使用其他肝毒性藥物（部分抗菌藥，非甾體抗炎藥，抗癲癇藥，降血糖，降血脂藥，腫瘤內(nèi)分泌治療藥等）；合并使用免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素類等）。多篇文獻(xiàn)［17-18］報道有基礎(chǔ)肝病等危險因素的結(jié)核患者預(yù)防用藥可有效降低肝損害發(fā)生率及其肝損程度。

無基礎(chǔ)肝病等危險因素的結(jié)核病患者抗結(jié)核化療預(yù)防保肝用藥的意義存在爭議。接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案后的患者約20%只是早期出現(xiàn)單純的轉(zhuǎn)氨酶升高，通常不需處理可自行恢復(fù)。無合并高危因素（高齡、嗜酒、營養(yǎng)不良、肝炎病毒感染、既往肝病病史、HIV 感染）的初治結(jié)核病患者預(yù)防護(hù)肝對抗結(jié)核化療的藥物性肝損害發(fā)生率無降低作用，與非預(yù)防護(hù)肝組藥物性肝損害發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異［19］。楊雪迎等研究［20］顯示，兩組預(yù)防護(hù)肝試驗組的肝損傷發(fā)生率分別為14.7%和22.4%，而非預(yù)防對照組為11.0%，這可能與護(hù)肝藥本身加重肝臟負(fù)擔(dān)有關(guān)，也或與患者的原?。ńY(jié)核病）的分型、嚴(yán)重程度有關(guān)。另一研究［21］發(fā)現(xiàn)，對無高危因素（無肝炎、心、腎疾患、糖尿病）的初治活動型肺結(jié)核患者預(yù)防護(hù)肝僅能減少輕度肝損害的發(fā)生率，對中重度肝損害的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。一篇納入了94 篇抗結(jié)核治療預(yù)防護(hù)肝臨床研究的Meta 分析［22］認(rèn)為納入文獻(xiàn)質(zhì)量差，絕大多數(shù)研究未進(jìn)行特定人群和一般人群的亞組分析；大多數(shù)為偽隨機分組；絕大多數(shù)研究未報告隨機化方法、樣本量的計算、分配隱藏等，無法確定預(yù)防護(hù)肝作用是否有效。

筆者通過對32 篇文獻(xiàn)報道的5 507 例抗結(jié)核藥物肝損害的預(yù)防用藥進(jìn)行成本?效果分析［23］，發(fā)現(xiàn)預(yù)防護(hù)肝用藥能有效降低抗結(jié)核藥物化療過程中肝損害的發(fā)生率（31.48%vs.16.05%）；注射劑方案與口服用藥的預(yù)防護(hù)肝療效無顯著差異，口服組性價比顯著優(yōu)于注射劑組，相同的護(hù)肝療效口服組的成本遠(yuǎn)低于注射劑組?？诜? 個月的預(yù)防療程可經(jīng)濟、有效地降低ATB?DILl 的發(fā)生。

對于有高危因素的患者，建議給予預(yù)防性保肝治療，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物；預(yù)防性保肝治療不推薦用于無高危因素的患者。預(yù)防性保肝治療者，建議給予一種口服護(hù)肝藥給藥，不建議給予注射劑型，亦不建議聯(lián)合用藥；對有吞咽困難或嚴(yán)重胃腸道不適等不能口服者，可考慮使用一種注射用抗炎保肝藥。預(yù)防性保肝治療者，不建議使用降酶藥，以免掩蓋肝損傷進(jìn)展。

在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷時停用致因藥物非常重要，但停用致因藥物后可能在相當(dāng)長時間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶不能恢復(fù)正常，膽紅素持續(xù)異常，需要適當(dāng)使用保肝抗炎藥物，但也不能長期“標(biāo)本兼治”濫用保肝藥物。

保肝藥物的運用是否合理不僅僅要從“適應(yīng)證”、致?lián)p機制、護(hù)肝機制和療程等方面考量，還應(yīng)考慮到，保肝藥物自身也有肝臟代謝負(fù)擔(dān)及其代謝產(chǎn)物也可能有毒性，兩種以上藥物在體內(nèi)相互作用或化學(xué)反應(yīng)后的產(chǎn)物對肝損的影響難以知曉和判斷。因此臨床上保肝藥物聯(lián)用過多品種時，容易忽略其本身的不良作用，從而使保肝的意義適得其反。