射頻消融與主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療小腎癌的研究進(jìn)展

潘凱，王小祥

（揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 揚(yáng)州）

0 引言

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）簡(jiǎn)稱(chēng)腎癌，是成人泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一，僅次于膀胱癌，其在全球范圍內(nèi)分別約占成年男性及女性惡性腫瘤患者的5%和3%，分別是男性第7位和女性第10位最常見(jiàn)的癌癥[1]，目前在中國(guó)，其發(fā)病率占泌尿系腫瘤第 2 位。國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究把腫瘤直徑＜4cm的腫瘤稱(chēng)為小腎癌。近些年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步、體檢的普及和人們健康意識(shí)的提高，越來(lái)越多的小腎腫瘤被監(jiān)測(cè)出來(lái)，尤其是在老年人群中。雖然各臨床分期的腎癌均有增加的趨勢(shì)，但小腎癌的發(fā)病率增長(zhǎng)最為顯著，約占腎癌發(fā)病率的28.4%[2]。小腎腫瘤的特點(diǎn)符合美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)臨床分期T1a的腎腫瘤。通常小腎癌的治療以腹腔鏡下腎部分或全切、開(kāi)放腎部分或全切為主。國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腎臟部分切除術(shù)仍是小腎癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。在臨床上我們會(huì)遇到一些重度腎功能不全、孤立腎、年齡大且基礎(chǔ)疾病較多的患者，腎臟部分切除術(shù)受到了限制。隨著影像學(xué)與消融技術(shù)的進(jìn)步，影像學(xué)引導(dǎo)下射頻消融與主動(dòng)監(jiān)測(cè)也是一種理想的治療方式。

1 射頻消融

射頻消融作為近年來(lái)研究比較深入的手術(shù)方式，是利用特定頻率的交流電通過(guò)高溫?fù)p傷組織, 組織內(nèi)的溫度高達(dá)55℃-80℃, 可使組織立即凝固變性壞死, 并誘導(dǎo)線粒體和胞質(zhì)細(xì)胞形成不可逆損傷，從而治療局部病變的微創(chuàng)手術(shù)。最初用于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病, 自上世紀(jì)90年代問(wèn)世以來(lái),因其創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、療效好的優(yōu)點(diǎn),逐漸應(yīng)用于肝腫瘤、腎腫瘤等。當(dāng)組織內(nèi)部溫度升高時(shí),首先細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)構(gòu)被破壞，膠原蛋白開(kāi)始變性，脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)被破壞。隨著溫度的升高，組織開(kāi)始出現(xiàn)熱凝固,而后出現(xiàn)干燥現(xiàn)象,最后導(dǎo)致凝固性壞死。溫度越高并不意味著效果越好，更高的溫度容易導(dǎo)致組織的碳化，會(huì)降低其治療效果。部分學(xué)者通過(guò)長(zhǎng)期的隨訪發(fā)現(xiàn)，射頻消融可以用于小腎癌的治療，并且相比于腹腔鏡下腎部分或全切、開(kāi)放腎部分或全切，能夠保留更多的腎單位，且術(shù)后并發(fā)癥低，住院短，恢復(fù)快。自從1997年文獻(xiàn)[4]報(bào)道了第一例超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融治療腎細(xì)胞癌后，越來(lái)越多的研究表明射頻消融治療T1a期腎癌與腎部分切除效果相當(dāng)，5年的無(wú)瘤生存率、復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且可以更好地保護(hù)腎功能[5，6]。但并不能說(shuō)明射頻消融可以替代那些不適合手術(shù)治療的患者。射頻消融術(shù)是一種利用特定頻率的交流電通過(guò)局部高溫產(chǎn)熱損傷組織，其中包括經(jīng)皮及經(jīng)腹腔鏡兩種方法。其中腹腔鏡下射頻消融根據(jù)腫瘤位置多采用腹側(cè)入路及腹膜后入路，全身麻醉下進(jìn)行腔鏡下游離腎臟及腎周脂肪，超聲評(píng)估腫瘤大小，進(jìn)而行腫瘤消融；而經(jīng)皮射頻消融需在俯臥傾斜體位下進(jìn)行，但需要影像學(xué)引導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的位置與術(shù)后復(fù)發(fā)率并無(wú)關(guān)系。近些年，一些研究表明使用錐形束CT（Cone beam CT）引導(dǎo)下行射頻消融是安全可靠的，此方法可以用來(lái)評(píng)估術(shù)中消融針的分布，提高了手術(shù)的安全性及療效[7]。目前射頻消融治療腎腫瘤適應(yīng)證尚不統(tǒng)一，早期認(rèn)為適應(yīng)證是：腎腫瘤患者合并嚴(yán)重基礎(chǔ)病或嚴(yán)重腎功能不全，孤立腎或移植腎腫瘤，較小的腎腫瘤，雙側(cè)多發(fā)腎腫瘤，復(fù)發(fā)腎腫瘤，遺傳性腎癌[8]；一些研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮微波消融小腎癌使用高功率微波系統(tǒng)也是安全有效的方法，且臨床總成功率為97.9%。近年來(lái)，射頻消融手術(shù)指征逐漸放寬，很多研究表明射頻消融治療腎腫瘤是安全可靠的，且與腎部分切效果相當(dāng)[9]。適應(yīng)證不統(tǒng)一可能源于考慮不能徹底滅活腫瘤，多數(shù)腎腫瘤的血供很豐富，腫瘤直徑越大，其滋養(yǎng)血管就越多，一般對(duì)于直徑＜3cm的腫瘤來(lái)說(shuō)，射頻消融完全可以消融超過(guò)腫瘤直徑。腫瘤越大，血管越豐富的腎腫瘤，在射頻消融時(shí)因血液的流動(dòng)會(huì)損失部分能量，容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能完全滅活。其中有部分研究發(fā)現(xiàn)射頻消融前先高溫封閉腫瘤血管可達(dá)到腫瘤的完全滅活。其中2014年EAU指南提出射頻消融適合腎腫瘤≤4cm，高齡且并發(fā)癥多的小腎癌患者。2015年EAU上指出對(duì)年老患者或不能耐受手術(shù)的小腎癌患者可考慮行射頻消融，但不推薦射頻消融作為局限性腎癌的推薦方法。其中射頻消融唯一手術(shù)絕對(duì)禁忌證是凝血功能異常。國(guó)內(nèi)外的一些研究都顯示射頻消融對(duì)腎功能損害輕微;甚至對(duì)于獨(dú)立腎患者,射頻消融治療對(duì)其腎功能也只是一過(guò)性的損害, 且程度較輕, 絕大部分術(shù)后可恢復(fù)至術(shù)前水平。但射頻消融也存在著一些并發(fā)癥，主要包括：發(fā)熱、腰疼、血尿以及周?chē)鞴偌敖M織的損傷。術(shù)后常常要進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估預(yù)后，有學(xué)者認(rèn)為增強(qiáng)CT和MRI為最精確的評(píng)估手段，而有些研究通常將超聲造影作為首選方法，其優(yōu)勢(shì)在于實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)持續(xù)的監(jiān)測(cè)，從價(jià)格、造影劑毒性上也是優(yōu)于增強(qiáng)CT和MRI。射頻消融作為一種微創(chuàng)方式, 并發(fā)癥低,對(duì)腎功能影響小,術(shù)后恢復(fù)快, 安全可行, 可以作為對(duì)側(cè)腎根治性手術(shù)后的孤立腎、基礎(chǔ)疾病較多或不愿意接受手術(shù)等部分患者的選擇方式。

2 主動(dòng)監(jiān)測(cè)

主動(dòng)監(jiān)測(cè)被定義為是通過(guò)連續(xù)的腹部影像學(xué)對(duì)腫瘤大小進(jìn)行監(jiān)測(cè)，是治療其他器官生長(zhǎng)緩慢和無(wú)痛性腫瘤的一種安全的方法。主動(dòng)監(jiān)測(cè)并延遲干預(yù)用于那些在隨訪期間顯示臨床進(jìn)展的小腎癌患者，可以獲得優(yōu)于手術(shù)后的療效。2015年EAU指南推薦腎腫瘤≤4cm，高齡且合并癥較多的患者可選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)[10]。主動(dòng)監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)在于：（1）多數(shù)偶然發(fā)現(xiàn)的腎腫瘤都比較小，F(xiàn)uhrman分級(jí)低，生長(zhǎng)慢，轉(zhuǎn)移性低[11，12]。（2）大多數(shù)老年人發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)多合并其他基礎(chǔ)病，選擇手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)造成比腫瘤本身造成的風(fēng)險(xiǎn)更大。（3）一些研究表明小腎癌的癌癥特異性死亡率在年齡＞70歲患者中更低，其死亡原因與患者基礎(chǔ)病有關(guān)，且指出主動(dòng)監(jiān)測(cè)是老年患者有效管理策略[13]。歐美一些學(xué)者[14]通過(guò)對(duì)接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的小腎癌患者長(zhǎng)期的隨訪，主要包括病人的進(jìn)展到治療、轉(zhuǎn)移以及腫瘤的線性和體積增長(zhǎng)率等，發(fā)現(xiàn)了在接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者中，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出惰性，并且進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性的風(fēng)險(xiǎn)很低。隨著腎癌的一些標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，未來(lái)將會(huì)可以對(duì)一些特殊患者行主動(dòng)監(jiān)測(cè)，并實(shí)時(shí)對(duì)進(jìn)展的小腎癌進(jìn)行干預(yù)并采取措施，減少過(guò)度治療，也減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)外一項(xiàng)研究[15]發(fā)現(xiàn)尿miRANS可以預(yù)測(cè)早期小腎癌的進(jìn)展，研究中發(fā)現(xiàn)miR-328-P-3P在進(jìn)展性透明細(xì)胞小腎癌患者中尿液表現(xiàn)出明顯的低表達(dá)，miR-328-P-3P表達(dá)增加的患者總生存期顯著延長(zhǎng)，并且表達(dá)水平與性別、年齡、腫瘤大小、分級(jí)無(wú)顯著性。miR-328-P-3P可以作為患者預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物，對(duì)于有選擇的患者，主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療小腎癌帶來(lái)的獲益可能遠(yuǎn)大于手術(shù)。另一項(xiàng)研究[16]表明在小腎癌患者中接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)與接受腎部分切7年之內(nèi)有著相似的總生存率，超過(guò)這一時(shí)間，接受腎部分切患者的風(fēng)險(xiǎn)低于主動(dòng)監(jiān)測(cè)。對(duì)于接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者，其2年后條件生存率會(huì)增加，這將會(huì)指導(dǎo)我們泌尿外科醫(yī)生對(duì)接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者第一個(gè)2年后是否繼續(xù)監(jiān)測(cè)還是主動(dòng)干預(yù)提供方向。

綜上所述，小腎癌目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法還是腎部分切除術(shù)或腹腔鏡下腎部分切除術(shù)。射頻消融對(duì)于特殊病例也是安全有效的，隨著對(duì)小腎癌的生物學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入以及國(guó)內(nèi)外大量的研究：對(duì)于年齡大、并發(fā)癥多的患者，主動(dòng)監(jiān)測(cè)也是合理的管理方法。相信在不久的將來(lái)，小腎癌的過(guò)度診斷及治療會(huì)逐漸減少。