白介素-37在肺部疾病中的研究進展

雷蕙任，莫碧文

（桂林醫(yī)學醫(yī)院，廣西 桂林）

0 引言

白 介 素-37（interleukin-37，IL-37）是最近發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員。它在先天免疫和適應性免疫中都有抑制作用，因此受到特別關注。IL-37在慢性炎癥和自身免疫性疾病以及多種癌癥中均有高表達，提示其可能在炎癥和腫瘤疾病的發(fā)生或維持中發(fā)揮作用[1]。然而，IL-37的分子功能尚不清楚，但目前有較多報道顯示IL-37參與到哮喘[2]、肺癌[3]等疾病發(fā)展，現(xiàn)就IL-37在肺部疾病中的研究進展作一綜述。

1 IL-37的生物學特征及抗炎作用

白細胞介素是一系列分泌的蛋白質，作為細胞因子，在免疫應答期間協(xié)調(diào)細胞間的交流，其中IL-1家族細胞因子對感染和炎癥具有多種免疫調(diào)節(jié)反應。它包含11種蛋白，其中7種：IL-1a、IL-1b、 IL-18、 IL33、IL-36a、IL-36b、IL-36c具有促炎活性，IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38、IL-37具有抗炎作用。IL-37作為IL-1家族成員，最早是在2000年通過人類2號染色體上的IL-1基因簇進行測序而發(fā)現(xiàn)的。IL-37基因定位于2q12.21染色體帶，靠近IL-1F其他成員所在的區(qū)域。它包含3.16 kbDNA,坐落于IL-1β和IL-36γ之間，其包含6個外顯子。前體mRNA的交替剪接成5個剪接變體(mRNAs)，它們被翻譯成5個不同亞型的細胞因子，稱為IL-37a-e。它由包括外周血單核細胞在內(nèi)的幾種細胞類型產(chǎn)生，如漿細胞、滑膜細胞、扁桃體B細胞、腫瘤細胞、上皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞。

許多研究表明，IL-37水平隨炎癥反應迅速升高，以防止宿主對微生物感染的免疫反應導致過度的組織損傷。其中IL-37可抑制活化免疫細胞(如巨噬細胞和肥大細胞)中的促炎細胞因子，抑制細胞內(nèi)外的免疫反應、炎癥和過敏。此外，IL-37在抑制活化的抗原呈遞細胞產(chǎn)生促炎細胞因子時，抗炎細胞因子不受抑制。可見IL-37是先天性和適應性免疫的負性調(diào)節(jié)因子。IL-37可強烈抑制IL-1α、IL-1β、TNF、IL-23、IL-17、IL-18、IFN的表達,并抑制人類單核細胞IL-1β誘導人單核細胞產(chǎn)生IL-1α,IL- 6、TNF，及在不同的細胞類型所產(chǎn)生的MIP-2/CXCL2、MCP-5/CCL12、BCA-1/CXCL13和IL-8等趨化因子[4]。以上表明IL-37在免疫炎癥方面發(fā)揮重要作用。

2 IL-37與肺部疾病

2.1 IL-37與慢性氣道炎癥性疾病

哮喘是氣道的一種慢性炎癥性疾病，以Th2淋巴細胞介導的免疫反應為主要特征，與支氣管高反應性、氣流阻塞和氣道重塑有關。Th2細胞產(chǎn)生的IL-4、IL-5和IL-13通過作用于免疫細胞和肺結構細胞，在過敏性哮喘中發(fā)揮關鍵作用，導致肺嗜酸性粒細胞增多、黏液分泌和支氣管收縮。

研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清IL-37水平明顯低于對照組，非控制型哮喘組更為明顯，且血清IL-37水平與哮喘病情嚴重程度呈負相關，提示IL-37在哮喘免疫發(fā)病機制中的保護作用[2]。此外，哮喘患者誘導痰的IL-37mRNA 含量低于健康組，誘導痰及血清IL-37低于健康對照組，重組人白介素37可抑制痰細胞產(chǎn)生IL-1β,IL-6和TNF-α等促炎因子，并可抑制誘導痰CD4+T細胞產(chǎn)生IL-17[5]。為模擬哮喘肺組織中支氣管上皮細胞與嗜酸性粒細胞相互作用的微環(huán)境，在細菌Toll樣受體-2配體肽聚糖刺激下共培養(yǎng)人嗜酸性粒細胞和人類支氣管上皮BEAS-2B細胞，發(fā)現(xiàn)IL-37b可通過下調(diào)細胞內(nèi)的核因子-κB,PI3K-Akt和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2進而抑制人腫瘤壞死因子-α、 IL-1β、 IL-6細胞炎癥因子和CCL2、CXCL8細胞趨化因子的釋放，并抑制過敏性炎癥相關的PYCARD、S100A9和CAMP的基因轉錄，進一步研究發(fā)現(xiàn)在給哮喘小鼠模型靜脈注射IL-37 b后外周血嗜酸性粒細胞刺激因子CCL11 和 IL-5恢復正常，而Th2細胞分泌因子IL-4, IL-6和IL-13及IL-17、CCL5和CCL11炎癥因子減少，肺組織病理提示減輕黏液分泌、嗜酸性粒細胞浸潤、氣道壁增厚，表明IL-37b對過敏性哮喘的抗炎活性[6]。胸腺基質淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一種上皮細胞衍生的細胞因子，被認為是引發(fā)哮喘炎癥的總開關。與單獨使用IL-37相比，TSLP與IL-37協(xié)同作用可恢復HDM誘導的氣道炎癥和結構改變，增加氣道高反應性并促進Th2相關細胞因子的產(chǎn)生[7]。提示IL-37可能是通過抑制TSLP進而抑制氣道炎癥。

哮喘的特征是慢性氣道炎癥，而另一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和CD8+T 細胞、巨噬細胞等細胞參與的慢性炎性病變，發(fā)病機制主要與肺血管、肺實質慢性炎癥有關。Etehad Asnaf Sholeh等采用qRTPCR檢測細胞因子相關炎癥的基因表達,發(fā)現(xiàn)COPD患者的IL-37表達較健康對照組增高,此外，慢性阻塞性肺疾病患者外周血IL-37升高，急性發(fā)作期尤為明顯，且IL-37含量與 FEV1% pred呈低度正相關。NLRP3 炎性小體是一種大分子多蛋白復合體，由核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLR）家族成員NLRP3、接頭蛋白ASC 和效應蛋白半胱氨酸蛋白酶-1 組成。效應蛋白半胱氨酸蛋白酶-1成熟體通過促進促炎細胞因子白細胞介素1β 前體（pro-interleukin-1β，pro-IL-1β）和白細胞介素18 前體（pro-interleukin-18，pro-IL-18）成熟和分泌進而引起系列炎癥反應，NALP7可通過減少pro-IL-1β、IL-10、IL-27的轉錄表達調(diào)節(jié)NLRP3活性。研究表明穩(wěn)定COPD患者氣道中NLRP3沒有被激活，而NALP7和IL-37這兩種NLRP3活性的抑制因子在COPD中均被上調(diào)，表明COPD患者NLRP3炎性小體增加的缺失與炎性小體抑制分子IL-37和NALP7的表達增加有關，IL-37可促進支氣管黏膜NALP7的表達，參與了穩(wěn)定期COPD的進展。

2.2 肺部感染性疾病

結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)是結核病(tuberculosis, TB)的致病因素。單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析表明活動性肺結核患者IL-37的 rs2723176位點c/c基因型的頻率明顯增高，且rs2723176的C等位基因與血液高濃度的IL-37有關，據(jù)報道，活動性結核病患者外周血中IL-37及其mRNA的表達水平明顯增高[8]。結核分枝桿菌表面的主要糖蠟成分-脂阿拉伯甘露聚糖通過上調(diào)TLR2/p38或ERK1/2通路誘導人II型肺泡上皮細胞產(chǎn)生IL-37。此外，肺結核患者單核細胞是IL-37的主要來源，痰涂片陽性的患者中產(chǎn)生IL-37b的單核細胞比例更高，結核復發(fā)及嚴重肺結核患者更易表達產(chǎn)生IL-37b的單核細胞[9]。肺炎鏈球菌(鏈球菌肺炎)是全球最常見的肺炎感染病原菌，也發(fā)現(xiàn)與IL-37存在相關性。Schauer等[10]的報告指出轉染了人IL-37的巨噬細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子(IL-6、TNF-a和IL-1b)減少了70%。此外，感染肺炎的IL-37轉基因型小鼠在感染早期促炎細胞因子表達下降，但在感染后期，隨著細菌負擔的增加和細菌的擴散，肺組織中IL-6、TNF-a和IL-1b的表達增加，從而導致炎癥加重、組織損傷。

2.3 肺癌

由于肺癌的復發(fā)率和轉移率較高，它仍然是全球范圍內(nèi)癌癥患者最常見的死亡原因。研究發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌患者血漿IL-37表達降低，IL-37表達下調(diào)與腫瘤分期有關。在體外，IL-37抑制A549細胞的侵襲和遷移，而IL-6促進A549細胞的侵襲和遷移，IL-37+IL-6組pSTAT3蛋白表達明顯低于IL-6組，以上表明IL-37對NSCLC的進展具有抑制作用，可能通過抑制IL-6的表達，抑制STAT3的活化[11]。與上述結果相類似，Ge Guanqun等[3]報道非小細胞肺癌組織中IL-37 mRNA和蛋白表達明顯減少，腫瘤內(nèi)IL-37表達減少與非小細胞肺癌患者的腫瘤狀態(tài)、TNM分期及不良預后顯著相關，表達IL -37的腫瘤微血管密度降低，且IL-37可直接抑制毛細血管結構的形成。

2.4 肺纖維化

轉化生長因子-β下游信號轉導蛋白Smad3能夠促進上皮間質轉化及成纖維細胞分裂增殖，它可以與IL-37的成熟體結合進而影響促炎因子的基因轉錄。孫云暉等[12]通過ELISA 法檢測發(fā)現(xiàn)肺纖維化大鼠肺組織IL-37先上升后下降，而Smad3mRNA含量逐漸增高，提示IL-37、Smad3與肺纖維化發(fā)病存在密切關系。目前IL-37與肺纖維化發(fā)病的研究較少，其具體發(fā)病機制仍值得進一步探究。

綜上所述，IL-37廣泛參與了呼吸系統(tǒng)的各種疾病，有望成為呼吸道疾病治療的新靶點。近年來，已有報道評估了IL-37在各種疾病中的潛在治療作用，即使有這些相關研究，研究人員仍然需要全面的探討IL-37的確切作用及其作用機制，為給肺部疾病患者開發(fā)研制更有效的呼吸道疾病治療新藥奠定基礎。