多巴胺D2受體拮抗劑消化專(zhuān)科合理應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家意見(jiàn)*中華消化心身聯(lián)盟

胃腸動(dòng)力紊亂是最早被認(rèn)定的功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)癥狀產(chǎn)生的關(guān)鍵病理生理學(xué)機(jī)制之一，也是幾乎所有消化專(zhuān)科疾病臨床問(wèn)題的參與機(jī)制。胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物是胃腸動(dòng)力紊亂針對(duì)性治療最直接的選擇，然而，由于以下因素的存在，胃腸動(dòng)力藥物的臨床應(yīng)用尚有很多困惑和爭(zhēng)議：①胃腸道各部運(yùn)動(dòng)狀態(tài)復(fù)雜，在不同疾病、不同個(gè)體間存在很大差異，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)紊亂的病因和發(fā)病機(jī)制不詳；②運(yùn)動(dòng)紊亂與臨床癥狀之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系很難被確定，因而缺乏有助于藥物治療決策的提示；③臨床可用的胃腸動(dòng)力藥物種類(lèi)有限，藥理作用難以實(shí)現(xiàn)趨向生理需要的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。因此，如何精準(zhǔn)選擇和使用胃腸動(dòng)力藥物以處置復(fù)雜的胃腸動(dòng)力紊亂，目前仍是取得消化系統(tǒng)相關(guān)疾病療效突破的主要挑戰(zhàn)。此外，胃腸動(dòng)力藥物的作用機(jī)制多涉及神經(jīng)遞質(zhì)及其受體途徑，理論上存在安全性的顧慮。為此，中華消化心身聯(lián)盟調(diào)查并收集全國(guó)著名胃腸動(dòng)力紊亂性疾病專(zhuān)家的學(xué)術(shù)意見(jiàn)，分享給一線(xiàn)臨床醫(yī)師，以期幫助受眾加深對(duì)胃腸動(dòng)力藥物藥理作用以及對(duì)胃腸道各部整體運(yùn)動(dòng)功能的了解，規(guī)范胃腸動(dòng)力藥物在具體臨床問(wèn)題中的應(yīng)用。

多巴胺D2受體拮抗劑相關(guān)基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

多巴胺D2受體廣泛分布于胃腸道(特別是胃和小腸)的效應(yīng)細(xì)胞和膽堿能神經(jīng)元中，其效應(yīng)為抑制乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)釋放，從而抑制平滑肌運(yùn)動(dòng)?；谖改c道各部平滑肌的排列和D2受體亞型及其分布特點(diǎn)，抑制胃腸道多巴胺D2受體對(duì)胃腸道各部運(yùn)動(dòng)的綜合效應(yīng)是增加下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)靜息壓力，減少胃食管反流事件；增加胃竇運(yùn)動(dòng)，舒張幽門(mén)，改善胃排空，縮短胃內(nèi)容物在胃內(nèi)的停留時(shí)間，對(duì)胃竇部G細(xì)胞的刺激減少，從而減少胃泌素分泌，起到部分抑制胃酸分泌的作用；同時(shí)還能減少十二指腸液反流入胃。遠(yuǎn)端腸道亦有多巴胺D2受體分布，大劑量D2受體拮抗劑也可促進(jìn)遠(yuǎn)端腸道運(yùn)動(dòng)。拮抗延髓極后區(qū)中樞部位的D2受體，對(duì)5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3, 5-HT3)受體亦有拮抗作用，因此具有較好的止吐作用。錐體外系反應(yīng)(遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙、靜止性震顫等)罕見(jiàn)，停藥后可緩解。

目前中國(guó)大陸地區(qū)消化專(zhuān)科領(lǐng)域應(yīng)用的胃腸動(dòng)力藥物中，具有多巴胺D2受體拮抗作用的包括甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、伊托必利(itopride)和西尼必利(cinitapride)。以多潘立酮為代表的促動(dòng)力藥物得到多個(gè)相關(guān)指南/共識(shí)的推薦[1-3]，是功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)，尤其是餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome, PDS)的首選經(jīng)驗(yàn)性治療藥物；對(duì)于上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome, EPS)，可聯(lián)用抑酸劑[1]。此外，以多潘立酮為代表的促動(dòng)力藥物本身具有改善胃食管反流癥狀的作用，對(duì)于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)患者，與質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步緩解臨床癥狀。

一、甲氧氯普胺

甲氧氯普胺是于1961年合成并應(yīng)用于臨床的對(duì)氨基苯甲酸的水溶性衍生物，又名胃復(fù)安、滅吐靈。除前述胃腸道多巴胺D2受體拮抗效應(yīng)外，甲氧氯普胺還具有激動(dòng)5-HT4受體的作用，進(jìn)而使5-HT4受體陽(yáng)性神經(jīng)末梢釋放Ach，發(fā)揮促動(dòng)力效應(yīng)。其能透過(guò)血腦屏障作用于中樞，長(zhǎng)期使用會(huì)有個(gè)體化特征的中樞不良反應(yīng)。

二、多潘立酮

多潘立酮是新一代的選擇性作用于外周D2受體的促胃腸動(dòng)力藥，在我國(guó)于1989年作為處方藥上市，并于1999年被批準(zhǔn)為非處方藥。多潘立酮對(duì)于滿(mǎn)足中國(guó)消化不良患者廣泛的臨床需求、增加藥物可及性具有重要意義。其可明顯改善上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、早飽、胃腸脹氣、胃燒灼感等消化不良癥狀以及多種原因引起的惡心、嘔吐，臨床推薦劑量為每日10 mg tid。最新中國(guó)用藥模式真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)研究顯示，多潘立酮的用藥習(xí)慣為低劑量(30 mg/d)[4]。多潘立酮直接作用于胃腸壁，通過(guò)特異性拮抗胃腸道平滑肌D2受體發(fā)揮促動(dòng)力作用，可增加縱肌收縮頻率和振幅，增強(qiáng)胃的緊張性收縮和蠕動(dòng)，促進(jìn)胃竇與十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，加快固體和液體排空。此外，多潘立酮可作用于LES，通過(guò)增加其壓力防止胃食管反流，同時(shí)也能有效地防止膽汁反流，且不影響胃液分泌。多潘立酮還可能通過(guò)提高內(nèi)臟感覺(jué)閾值，降低胃部對(duì)脹痛的敏感性，從而有效改善腹脹、腹痛等消化不良癥狀[5]。值得一提的是，多潘立酮可通過(guò)阻滯外周和血腦屏障外化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(chemoreceptor trigger zone, CTZ)多巴胺D2受體的雙重機(jī)制，起到止吐作用。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)meta分析和安慰劑對(duì)照研究顯示，多潘立酮可有效治療消化不良以及惡心、嘔吐等癥狀[6-11]。作為促動(dòng)力藥物有效性評(píng)估的參比藥物，多潘立酮的療效也得到了反復(fù)驗(yàn)證[12]。多潘立酮耐受性良好，2018年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析表明，在≤30 mg/d的常規(guī)劑量下，多潘立酮治療與總體心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高可能無(wú)關(guān)，且不導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[13]。比利時(shí)一項(xiàng)源自健康志愿者的關(guān)于多潘立酮與QT間期的研究[14]顯示，在多潘立酮10 mg/20 mg qid(最高劑量80 mg/d)連續(xù)使用4 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)的情況下，未觀察到有臨床意義的QT/QTc間期延長(zhǎng)。2020年發(fā)表的源自我國(guó)西京醫(yī)院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)信息的回顧性隊(duì)列研究[15]顯示，嚴(yán)重室性心律失常(serious ventricular arrhythmia, SVA)在中國(guó)多潘立酮以及其他胃腸道藥物使用者中均非常罕見(jiàn)，且未發(fā)現(xiàn)多潘立酮與其他胃腸道藥物相比有更高的SVA風(fēng)險(xiǎn)。多潘立酮在中國(guó)上市后報(bào)告的不良反應(yīng)中，心臟疾病(心源性猝死、SVA)非常罕見(jiàn)(<1/10 000)[16]。常規(guī)劑量和療程的多潘立酮沒(méi)有明顯升高催乳素的效應(yīng)。多潘立酮不易透過(guò)血腦屏障，在使用者(尤其是成人)中罕見(jiàn)錐體外系反應(yīng)[16]。因此，多潘立酮療效確切，總體安全可靠。

三、伊托必利

伊托必利是1995年上市的新一代苯甲酸胺類(lèi)促胃腸動(dòng)力藥，屬于甲基酰胺衍生物，具有多巴胺D2受體拮抗劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的雙重作用，可通過(guò)刺激內(nèi)源性Ach釋放并抑制其降解提高神經(jīng)突觸間隙的Ach水平，發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用[17-18]。

四、西尼必利

西尼必利于1990年上市，屬于苯甲酰胺衍生物，是一種新型的高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，同時(shí)也是多巴胺D2受體拮抗劑，其可刺激位于消化道肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，同時(shí)拮抗來(lái)自膽堿能神經(jīng)末梢的多巴胺D2受體活性，促進(jìn)Ach釋放，以雙重機(jī)制發(fā)揮促胃腸動(dòng)力效應(yīng)。西尼必利的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)小，主要經(jīng)腎臟清除，尚未發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)QT間期的影響，但其心臟安全性還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[19]。

多巴胺D2受體拮抗劑合理應(yīng)用的專(zhuān)家意見(jiàn)

中華消化心身聯(lián)盟擬邀請(qǐng)有關(guān)專(zhuān)家，按照作用機(jī)制闡述各類(lèi)多巴胺D2受體拮抗劑的藥理作用，及其對(duì)消化道各部運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)，以利于該類(lèi)藥物在消化專(zhuān)科的合理應(yīng)用。證據(jù)來(lái)源包括全球范圍內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCTs)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)研究、在上述研究結(jié)果/結(jié)論基礎(chǔ)上進(jìn)行的綜合分析，以及經(jīng)專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)證實(shí)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。形成專(zhuān)家意見(jiàn)的具體流程為就多巴胺D2受體拮抗劑類(lèi)藥物的適應(yīng)證、劑量、療程、有效性、安全性、聯(lián)合用藥等提出議題，收集專(zhuān)家投票結(jié)果，并就議題給出評(píng)論和說(shuō)明。本次主要圍繞經(jīng)典的多巴胺D2受體拮抗劑多潘立酮進(jìn)行討論，專(zhuān)家意見(jiàn)、應(yīng)答結(jié)果和對(duì)結(jié)果的詮釋呈現(xiàn)如下。

一、多巴胺D2受體拮抗劑的胃腸道作用特點(diǎn)和明確適應(yīng)證

1. 多巴胺D2受體拮抗劑類(lèi)促動(dòng)力藥物多潘立酮能增加胃竇和十二指腸動(dòng)力,促進(jìn)胃排空, 明顯改善消化不良患者的上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、早飽、胃腸脹氣、胃燒灼感以及惡心、嘔吐等癥狀，被推薦作為消化不良癥狀的治療藥物。

①完全支持：84%②支持，少量保留：8%

③支持，有較大程度保留：8%④不支持：0%

1995年發(fā)表的一項(xiàng)研究[20]利用大鼠離體胃體環(huán)肌條進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，探究了多巴胺對(duì)Ach釋放的抑制作用，以及多潘立酮對(duì)多巴胺的拮抗作用，結(jié)果表明多潘立酮可通過(guò)拮抗胃壁多巴胺D2受體增強(qiáng)胃動(dòng)力。2006年發(fā)表的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[21]分別評(píng)估了多潘立酮和莫沙必利對(duì)胃十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響，結(jié)果顯示在相同藥物濃度下，多潘立酮干預(yù)可帶來(lái)更強(qiáng)的胃十二指腸收縮振幅，表明多潘立酮具有更強(qiáng)的促胃十二指腸動(dòng)力作用。2011年國(guó)內(nèi)開(kāi)展了一項(xiàng)評(píng)估多潘立酮治療FD療效的隨機(jī)對(duì)照研究[11]，52例FD患者隨機(jī)接受口服多潘立酮和安慰劑治療，治療組惡心、嘔吐、上腹脹、早飽、腹痛、燒心、食欲不振、噯氣癥狀改善的有效率均顯著高于安慰劑組(分別為90.1%對(duì)28.1%、98.2%對(duì)26.3%、88.46%對(duì)25.38%、88.46%對(duì)21.54%、80.76%對(duì)13.85%、84.61%對(duì)17.69%、80.76%對(duì)21.54%和80.76%對(duì)17.69%;P<0.05)，表明多潘立酮可有效緩解消化不良癥狀，值得在FD的臨床治療中推廣應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)meta分析結(jié)果也表明多潘立酮治療消化不良的療效顯著優(yōu)于安慰劑[6-10]。

2. 多巴胺D2受體拮抗劑類(lèi)促動(dòng)力藥物多潘立酮能增加LES壓力，減少胃食管反流，加快胃排空，改善胃十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，減少十二指腸胃反流等，在反流性疾病(如胃食管反流、十二指腸胃反流)考慮應(yīng)用促動(dòng)力藥物時(shí)，推薦作為首選。

①完全支持：46%②支持，少量保留：31%

③支持，有較大程度保留：23%④不支持：0%

多項(xiàng)臨床研究探討了多巴胺D2受體拮抗劑在反流性疾病中的療效。國(guó)內(nèi)2010年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[22]中，86例GERD患者隨機(jī)接受PPI聯(lián)合多潘立酮(n=42)和單用PPI(n=44)治療，結(jié)果顯示前者癥狀改善有效率明顯優(yōu)于后者，其中噯氣、燒心、反酸、胸骨后疼痛癥狀改善有效率組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為95.0%對(duì)82.9%、94.5%對(duì)81.5%、97.6%對(duì)81.8%和91.1%對(duì)84.3%;P<0.01)。國(guó)外一項(xiàng)研究[23]觀察到，靜脈應(yīng)用多潘立酮時(shí)，十二指腸液反流入胃內(nèi)明顯減少。此外，2006年發(fā)表的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[21]顯示，多潘立酮對(duì)胃和十二指腸收縮力的增強(qiáng)作用均顯著高于莫沙必利，且能帶來(lái)更顯著的胃十二指腸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性。上述研究表明，多潘立酮可促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，加速胃內(nèi)容物排空，降低胃內(nèi)壓，從而減少胃液和膽汁反流，在治療反流性疾病時(shí)，PPI與之聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步緩解臨床癥狀。因此，在反流性疾病(如胃食管反流、十二指腸胃反流)考慮應(yīng)用促動(dòng)力藥物時(shí)，推薦多潘立酮作為首選。

3. 多潘立酮通過(guò)阻滯外周和血腦屏障外CTZ多巴胺D2受體的雙重機(jī)制，顯著改善患者的惡心、嘔吐癥狀。

①完全支持：46%②支持，少量保留：46%

③支持，有較大程度保留：8%④不支持：0%

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，多潘立酮可作用于血腦屏障外CTZ(位于第四腦室)的多巴胺D2受體，抑制嘔吐信號(hào)，從而改善患者的惡心、嘔吐癥狀[24]。國(guó)外2016年發(fā)表的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[25]評(píng)估了多潘立酮治療胃輕癱的療效，125例存在難治性胃輕癱癥狀的患者口服多潘立酮治療，101例完成8周隨訪(fǎng)者惡心、嘔吐整體癥狀學(xué)評(píng)分較治療前顯著降低(分別為2.5±1.5對(duì)3.5±1.3和1.2±1.6對(duì)2.2±1.9;P<0.001)，表明多潘立酮對(duì)胃輕癱患者惡心、嘔吐癥狀的改善有積極作用。國(guó)內(nèi)2011年發(fā)表的一項(xiàng)觀察多潘立酮治療FD臨床療效的隨機(jī)對(duì)照研究[11]也顯示，治療組惡心、嘔吐癥狀改善的有效率顯著優(yōu)于安慰劑組(分別為90.1%對(duì)28.1%和98.2%對(duì)26.3%;P<0.05)，表明多潘立酮治療FD患者的惡心、嘔吐癥狀療效顯著。因此在應(yīng)對(duì)惡心、嘔吐癥狀時(shí)，推薦首選多潘立酮[24]。

4. 多潘立酮可能通過(guò)提高癥狀感知閾值，降低胃部對(duì)脹痛的敏感性，從而有效改善腹脹、腹痛等與內(nèi)臟高敏感相關(guān)的消化不良癥狀。

①完全支持：23%②支持，少量保留：69%

③支持，有較大程度保留：8%④不支持：0%

國(guó)外研究顯示，多潘立酮作為一種具有促動(dòng)力作用的選擇性多巴胺D2受體拮抗劑，可作用于內(nèi)臟感覺(jué)通路，增加FD患者的內(nèi)臟感覺(jué)閾值，降低胃部對(duì)脹痛的敏感性，從而有效改善腹脹、腹痛等與內(nèi)臟高敏感相關(guān)的消化不良癥狀[26-27]。國(guó)外一項(xiàng)交叉對(duì)照臨床研究[5]中，10例健康女性和10例FD女性接受多潘立酮和安慰劑干預(yù)，分析個(gè)體對(duì)胃擴(kuò)張的反應(yīng)和測(cè)壓數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示FD女性服用多潘立酮時(shí)出現(xiàn)腹脹和疼痛感覺(jué)的平均胃內(nèi)壓力梯度分別為7.0 cm2/30 s和13.3 cm2/30 s，服用安慰劑時(shí)的相應(yīng)數(shù)據(jù)則分別為4.8 cm2/30 s和4.1 cm2/30 s，表明相對(duì)于安慰劑，多潘立酮干預(yù)能使FD患者承受更高的胃內(nèi)壓力梯度，從而有效緩解FD患者的腹部脹痛癥狀。

二、多巴胺D2受體拮抗劑的安全性和聯(lián)合用藥

1. 多巴胺D2受體拮抗劑類(lèi)促動(dòng)力藥物中，多潘立酮不易透過(guò)血腦屏障，常規(guī)劑量使用無(wú)錐體外系不良反應(yīng)。

①完全支持：77%②支持，少量保留：23%

③支持，有較大程度保留：0%④不支持：0%

國(guó)外研究顯示，相對(duì)于甲氧氯普胺，多潘立酮因其大分子和非脂溶性的特性而不易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而無(wú)錐體外系不良反應(yīng)。

2. Meta分析和真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究結(jié)果表明，常規(guī)劑量(日劑量≤30 mg)多潘立酮不導(dǎo)致心電圖的QT間期延長(zhǎng)以及心臟不良事件。

①完全支持：54%②支持，少量保留：38%

③支持，有較大程度保留：8%④不支持：0%

一項(xiàng)2018年發(fā)表的meta分析分別評(píng)估了心血管事件(9項(xiàng)研究)和QT間期延長(zhǎng)(8項(xiàng)研究)與多潘立酮的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示多潘立酮?jiǎng)┝?30 mg/d(OR: 1.64, 95% CI: 0.509～5.286,P=0.407)和30 mg/d(OR: 1.37, 95% CI: 0.693～2.699,P=0.366)時(shí)，心血管事件發(fā)生率未見(jiàn)明顯上升，且多潘立酮的使用并不顯著增加QT間期延長(zhǎng)事件的發(fā)生率(P=0.459)，因此在日劑量≤30 mg的常規(guī)劑量下，多潘立酮治療與總體心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高可能無(wú)關(guān)，且不導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[13]。新近中國(guó)QT研究評(píng)估了多潘立酮10 mg tid和20 mg tid連續(xù)給藥4 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)對(duì)成年受試者QT/QTc間期的影響，未觀察到有臨床意義的QT/QTc間期延長(zhǎng)，與比利時(shí)(10 mg/20 mg qid)的研究結(jié)論一致[14]。一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究[15]評(píng)估了中國(guó)服用胃腸道藥物人群的SVA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究納入89 925例住院患者(年齡≥18歲)，所評(píng)估的胃腸道藥物包括多潘立酮、莫沙必利、伊托必利、甲氧氯普胺、PPI和H2受體拮抗劑，結(jié)果顯示服用多潘立酮者SVA發(fā)生率在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(18～104歲)為零，在西京醫(yī)院(18～95歲)僅為2.9/100人年(95% CI: 0.94～8.99)，均十分罕見(jiàn)；兩家醫(yī)院均無(wú)60歲以上患者發(fā)生SVA，且未發(fā)現(xiàn)多潘立酮與其他胃腸道藥物相比有更高的SVA風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，對(duì)于60歲以上的患者或存在基礎(chǔ)疾病者，應(yīng)注意相關(guān)禁忌證并根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行評(píng)估，建議每日用藥劑量不超過(guò)30 mg。最新中國(guó)用藥模式數(shù)據(jù)庫(kù)研究顯示，多潘立酮的中位用藥時(shí)間為15 d，中位日劑量為30 mg，約96%的門(mén)診患者用藥劑量≤30 mg/d[4]。在推薦劑量(≤30 mg/d)下使用多潘立酮總體安全可靠。

3. 多潘立酮與其他作用機(jī)制胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)合使用的研究較少，理論上其與5-HT4受體激動(dòng)劑、膽堿酯酶抑制劑等聯(lián)用是效益疊加的；與局部釋放的胃腸道鈣離子拮抗劑聯(lián)用，綜合效應(yīng)有利于腔內(nèi)傳輸?？紤]聯(lián)合用藥可能會(huì)增加不良反應(yīng)，專(zhuān)家意見(jiàn)謹(jǐn)慎支持臨床實(shí)踐中必要時(shí)嘗試聯(lián)合用藥并積累資料。

①完全支持：31%②支持，少量保留：54%

③支持，有較大程度保留：15%④不支持：0%

2020年國(guó)內(nèi)發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究[28]中，43例FD患者根據(jù)治療方法分為對(duì)照組(單一多潘立酮治療，n=21)和觀察組(多潘立酮聯(lián)合莫沙必利治療，n=22)，結(jié)果顯示觀察組治療后臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(95.45%對(duì)61.90%,P<0.05)，治療后兩組血清Ach水平均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

4. 多潘立酮促進(jìn)胃排空，可能會(huì)縮短抗酸藥在胃內(nèi)的作用時(shí)間，與抗酸藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，推薦后者按需調(diào)整劑量和服藥時(shí)間。

①完全支持：31%②支持，少量保留：61%

③支持，有較大程度保留：8%④不支持：0%

5. 多潘立酮促進(jìn)胃排空，不影響經(jīng)血液途徑作用的抑制胃酸藥物，甚至可使后者的血藥濃度曲線(xiàn)峰值提前出現(xiàn)，曲線(xiàn)下總面積增大，提升抑酸效果。然而，多潘立酮的吸收受胃內(nèi)pH值影響，聯(lián)合使用經(jīng)血液途徑作用的抑制胃酸藥物時(shí)，建議多潘立酮先于后者15～30 min服用。

①完全支持：46%②支持，少量保留：46%

③支持，有較大程度保留：8%④不支持：0%

抗酸藥和抑制胃酸分泌藥物會(huì)降低多潘立酮的口服生物利用度，不應(yīng)與其同時(shí)服用。如聯(lián)合使用，多潘立酮應(yīng)在餐前服用，抗酸藥或抑制胃酸分泌藥物則應(yīng)在餐后服用。多潘立酮主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450, CYP)3A4代謝，體外實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與顯著抑制CYP3A4酶的藥物聯(lián)合使用可導(dǎo)致多潘立酮血藥濃度增加[16]。PPI制劑如奧美拉唑主要經(jīng)CYP2C19酶代謝，但也有部分通過(guò)CYP3A4酶代謝[29]，因此，聯(lián)合使用時(shí)需考慮特殊人群以及療程等因素，適時(shí)調(diào)整用藥劑量或方案。

三、結(jié)語(yǔ)

多巴胺D2受體拮抗劑是治療消化不良的常用藥物。本次調(diào)研結(jié)合臨床實(shí)踐與最新研究證據(jù)，對(duì)以多潘立酮為代表的多巴胺D2受體拮抗劑進(jìn)行全面評(píng)估，形成專(zhuān)家意見(jiàn)供臨床醫(yī)師參考。作為經(jīng)典的促動(dòng)力藥物，國(guó)內(nèi)外有效性、安全性數(shù)據(jù)以及多年臨床實(shí)踐表明多潘立酮可增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空，防止胃食管反流，可用于治療消化不良的多個(gè)癥狀，是FD(尤其是PDS)經(jīng)驗(yàn)性治療的首選。多潘立酮在中國(guó)的用藥模式為低劑量、短療程[4]，具有良好的用藥安全性。

利益和沖突聲明：本專(zhuān)家意見(jiàn)結(jié)果僅供學(xué)術(shù)研究討論和臨床應(yīng)用參考，無(wú)意影響各類(lèi)行業(yè)規(guī)范，不賦予其與行業(yè)內(nèi)各類(lèi)規(guī)范相悖的效能。鄭重聲明本文執(zhí)筆者和參與討論的專(zhuān)家與任何機(jī)構(gòu)不存在利益或沖突關(guān)系。

參與意見(jiàn)討論和指導(dǎo)專(zhuān)家組成員(按姓名首字母排序)：

陳勝良 戴 菲 戴 寧 段志軍 方秀才 呂 賓

陸 紅 劉勁松 宋 軍 尚占民 王邦茂 王 虹

王化虹 吳開(kāi)春 王啟之 王巍峰 許 樂(lè) 熊理守

許樹(shù)長(zhǎng) 肖英蓮 夏志偉 于曉峰 張 軍 左秀麗

張志廣