過敏原免疫治療對(duì)呼吸道過敏性疾病致敏原譜的影響:3年回顧性研究

聶金丹，徐清秀，李文靜，黃南，汪茵，王曉龍，楊林， 祝戎飛

過敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)和過敏性哮喘(allergic asthma)是常見的呼吸道慢性炎癥性疾病[1-2]，累及全球近10%～40%的人口[3]。近期研究顯示中國有高達(dá)2億AR患者，而哮喘患者超過4 000萬[4]。呼吸道過敏性疾病不僅嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，還給個(gè)人和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。以AR為例，歐洲每年AR的治療費(fèi)用高達(dá)1 000億歐元[5]，美國每年由AR造成的生產(chǎn)率下降的損失甚至超過了糖尿病和冠心病[6]。

過敏原免疫治療(allergen immunotherapy, AIT) 是治療呼吸道過敏性疾病的有效方法[7]。世界過敏組織(WAO)和歐洲過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)(EAACI)等多個(gè)指南文件均指出：AIT是目前唯一可以改變IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程的治療方法，可以降低過敏性鼻炎發(fā)展成為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，并減少過敏患者出現(xiàn)新增過敏原的概率[8-10]。然而AIT 預(yù)防新增過敏原的證據(jù)還不是特別充分[11]，有研究顯示AIT治療后部分患者仍然會(huì)出現(xiàn)新增過敏原，這對(duì)AIT的效果及疾病本身的控制可能產(chǎn)生潛在影響。新增過敏原不一定引起過敏相關(guān)癥狀，但卻是后期發(fā)展為臨床過敏相關(guān)癥狀的危險(xiǎn)因素[12]。新增過敏原出現(xiàn)除過敏相關(guān)的其他臨床風(fēng)險(xiǎn)，如自身免疫性疾病等也增高[13-16]。本研究旨在探討本地區(qū)過敏性鼻炎/哮喘患者接受AIT后新增過敏原的危險(xiǎn)因素及發(fā)展規(guī)律，從而在早期識(shí)別新增過敏原，為臨床疾病的規(guī)范化控制和提高免疫治療效果提供相應(yīng)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2011至2016年在華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院過敏反應(yīng)科就診并接受AIT的過敏性鼻炎和/或哮喘患者資料，接受AIT 1年以上且至少有一次過敏原復(fù)查結(jié)果的患者納入本研究。記錄基本人口學(xué)信息、診斷、過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果、復(fù)查時(shí)間等。

1.2 皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)

本研究采用的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test, SPT)組合包括了19種本地區(qū)常見過敏原，分別為塵螨(粉塵螨/屋塵螨)、草花粉(蒿草/豚草/葎草)、樹花粉(楊樹/柳杉/梧桐/柏樹)、真菌(青霉/曲霉/交鏈孢霉/芽枝菌)、動(dòng)物皮屑(鴨毛/狗毛/貓毛/羊毛)、蟑螂和桑蠶絲。生理鹽水為陰性對(duì)照，組胺為陽性對(duì)照。15～30 min后觀察結(jié)果，記錄風(fēng)團(tuán)最大直徑及垂直徑，計(jì)算其平均值[17]。皮膚陽性反應(yīng)定義為陽性反應(yīng)比對(duì)照反應(yīng)風(fēng)團(tuán)直徑≥3 mm。皮膚指數(shù)(skin index, SI)=待測(cè)過敏原風(fēng)團(tuán)直徑/組胺陽性對(duì)照風(fēng)團(tuán)直徑，SPT等級(jí)為：SI<0.5 為“1+”； 0.5≤SI<1.0 為“2+”；1.0≤SI<2.0 為“3+”；SI≥2.0 為“4+”[18]。 單一致敏定義為19種過敏原點(diǎn)刺液中任意一種為陽性，多重致敏定義為19種過敏原任意兩種及以上為陽性(粉塵螨與屋塵螨同源性高，屋塵螨和粉塵螨SPT均陽性者，視為單一致敏)。有多種過敏原SPT陽性者，記錄最高的過敏原SPT等級(jí)。過敏原免疫治療后推薦患者0.5、1.5、2.5年及脫敏治療結(jié)束時(shí)，復(fù)查SPT。

1.3 過敏原免疫治療

AIT使用的過敏原包括塵螨、草花粉、樹花粉、真菌等。對(duì)于動(dòng)物皮屑及蟑螂、桑蠶絲過敏，一般建議采取避免接觸環(huán)境過敏原等措施而不進(jìn)行AIT。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用 SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用二分類Logistic單因素和多因素回歸分析。生存分析，非參數(shù)Kaplain-Meier計(jì)算生存率，并行Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究納入1 640例患者，其中男性649例，女性991例，平均年齡(17.7±15.1)歲?！?歲患者453例，7～14歲患者536例，15～18歲患者96例，大于18歲患者555例。過敏性鼻炎患者816例，哮喘患者214例，過敏性鼻炎并發(fā)哮喘患者610例。單一致敏患者961例(58.6%)，多重致敏患者679例(41.4%)。過敏原SPT等級(jí)1+、2+、3+、4+患者分別有309例、641例、567例、123例。

2.2 總?cè)巳哼^敏原分布

1 640例患者，92.0%對(duì)粉塵螨致敏，90.9%對(duì)屋塵螨致敏，12.4%對(duì)蟑螂致敏，11.0%對(duì)交鏈孢霉致敏，10.4%對(duì)梧桐花粉致敏(圖1)。

2.3 新致敏人群新增過敏原分布

1 640例患者接受AIT后，25.2%出現(xiàn)新增過敏原，其中常見的新增過敏原為蟑螂(23.5%)、葎草花粉(17.2%)、貓毛(16.0%)(圖2)。

圖 1 接受過敏原免疫治療患者過敏原分布

圖 2 新致敏原人群新增過敏原分布

2.4 新增過敏原的危險(xiǎn)因素

本研究共納入5個(gè)因素，單一因素回歸分析顯示年齡分組中，≤6歲相比較>18歲不易出現(xiàn)新增過敏原(OR=0.616，P=0.001)；致敏種類中，單一致敏相比較多重致敏不易出現(xiàn)新增過敏原(OR=0.407，P<0.001)(表1)。Logistic多因素回歸分析顯示單一致敏患者與多重致敏患者相比，出現(xiàn)新增過敏原概率降低(OR=0.432，95%CI:0.342～0.545)(表2)。

表1 新增過敏原危險(xiǎn)因素的單一因素回歸分析Table 1 Binary logistic univariate regress analysis ofthe factors of new sensitization

表2 新增過敏原危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析Table 2 Binary logistic multivariate regress analysis ofthe factors of new sensitization

2.5 新增過敏原的生存曲線

本研究134例患者有4次復(fù)查過敏原SPT結(jié)果(0.5、1.5、2.5和3年)，納入生存分析，以出現(xiàn)新增過敏原為終點(diǎn)事件。從患者開始接受AIT起3年治療期內(nèi)，出現(xiàn)新增過敏原的平均時(shí)間為(1.4±1.1)年。在AIT治療0.5、1.5、2.5和3年時(shí)，累積新增過敏原發(fā)生率分別為14.2%、17.2%、18.7%和26.1%，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，新增過敏原的增加幅度呈現(xiàn)逐漸減小趨勢(shì)(圖3)。Kaplain-Meier單因素分析顯示，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，多重致敏患者相比較單一致敏患者更早出現(xiàn)新增過敏原，新增過敏原的患者比例也更高(P=0.024)。不同性別、年齡、診斷和皮膚試驗(yàn)強(qiáng)度的患者出現(xiàn)新增過敏原的速率無顯著差異(P>0.05)(圖3)。

圖 3 過敏原免疫治療患者出現(xiàn)新增過敏原的時(shí)間曲線及相關(guān)危險(xiǎn)因素

3 討論

AIT是針對(duì)IgE介導(dǎo)的過敏性疾病的對(duì)因治療方法，在中國過敏性鼻炎診療指南中，AIT與鼻內(nèi)激素、抗組胺藥物一起被列為一線治療方案。與藥物治療相比，AIT已被證實(shí)具有長(zhǎng)期療效，在治療結(jié)束后數(shù)年內(nèi)仍有保護(hù)作用，另外AIT還可以阻止過敏性鼻炎進(jìn)展為哮喘，因此其臨床應(yīng)用也日益受到重視。另有研究顯示AIT可以預(yù)防過敏患者出現(xiàn)新增過敏原，但結(jié)論還不完全一致。目前國內(nèi)尚缺乏AIT期間新增過敏原的報(bào)道。本研究探討了在本科室接受AIT期間的新增過敏原的相關(guān)危險(xiǎn)因素及發(fā)展規(guī)律，對(duì)早期識(shí)別新增過敏原和AIT患者的管理有重要指導(dǎo)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道過敏性疾病患者的過敏原以塵螨最常見。這與筆者之前研究結(jié)論[19]一致。這可能與中國南方的溫度及濕度高，更適合塵螨的生長(zhǎng)有關(guān)[20]。有研究顯示，室內(nèi)塵螨含量超過2 μg/g屋塵即可引起致敏[21]。一項(xiàng)武漢過敏性鼻炎患者室內(nèi)環(huán)境的塵螨水平調(diào)查，發(fā)現(xiàn)室內(nèi)床上樣品的塵螨變應(yīng)原濃度大于10 μg/g,且與過敏性鼻炎癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)[22]。提示塵螨是本地區(qū)主要的過敏原，這可能導(dǎo)致塵螨過敏患者更愿意接受AIT。另外花粉及霉菌也是本地區(qū)較為常見的過敏原，比如交鏈孢霉的致敏率在所有接受AIT的呼吸道過敏患者中超過了10%，這可能與本地區(qū)的溫度及濕度相對(duì)較高，比較適合霉菌生長(zhǎng)繁殖有關(guān)。同時(shí)由于多雨、潮濕的氣候不利于花粉播散，因?yàn)楣P者發(fā)現(xiàn)本地區(qū)的花粉致敏要明顯低于北方地區(qū)[23],這也是本研究中納入的AIT患者以塵螨為主，而霉菌和花粉相對(duì)較少的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)AIT過程中，仍有部分患者(25.2%)出現(xiàn)新增過敏原。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)7 182例呼吸道過敏性疾病患者接受AIT后，有23.8%的患者出現(xiàn)新增過敏原[24]，本研究結(jié)果與其類似。該研究也同時(shí)納入了1 214例患者僅接受藥物治療，發(fā)現(xiàn)68.0%的患者出現(xiàn)新增過敏原，提示AIT可以預(yù)防患者出現(xiàn)新增過敏原。由于過敏性疾病的發(fā)病具有地區(qū)性的特點(diǎn)，AIT所采用的過敏原制劑、治療方案也不完全相同，導(dǎo)致AIT的預(yù)防作用在不同的研究中結(jié)論不完全一致。一項(xiàng)研究納入691例患者，發(fā)現(xiàn)接受AIT治療的患者發(fā)生新增過敏原的比例高達(dá)46.0%，甚至還高于藥物治療組(23.0%)[25]。因此臨床上迫切需要更多的前瞻性隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)AIT對(duì)新增過敏原的預(yù)防作用。另外，出現(xiàn)新增過敏原的種類在不同地區(qū)的研究中也存在著較大差異。多項(xiàng)研究報(bào)道動(dòng)物皮屑是最常見的新增過敏原，塵螨致敏出現(xiàn)似乎先于花粉及動(dòng)物皮屑[26-28]，筆者發(fā)現(xiàn)本地區(qū)最常見的新增過敏原是蟑螂、葎草花粉、貓毛，原因可能也是與過敏原分布的地區(qū)差異相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)單一致敏患者與多重致敏患者相比，出現(xiàn)新增過敏原概率降低。目前大多關(guān)于AIT預(yù)防新增過敏原的研究都是針對(duì)單一致敏而言。有研究報(bào)道接受AIT后多重致敏兒童新增致敏率不會(huì)改變，可能與多重致敏患者外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4水平、血清中總IgE和特異性IgE的水平明顯高于單一致敏患者有關(guān)[26,29]。AIT可以抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞的IL-4釋放、降低新致敏原的特異性IgE產(chǎn)生。對(duì)多重敏患者而言，外周血單個(gè)核細(xì)胞的IL-4更高，AIT未能降低IL-4所誘導(dǎo)新增過敏原特異性IgE的合成[30]。本研究還發(fā)現(xiàn)在單因素分析中，≤6歲患者較>18歲患者不易出現(xiàn)新增過敏原，多因素分析中亦顯示了相同趨勢(shì)(P=0.05)，提示早期進(jìn)行AIT治療亦可能有助于減少新增過敏原的發(fā)生，但這需要更多的研究特別是大樣本數(shù)據(jù)證實(shí)。有研究報(bào)道兒童AIT效果較成人好[31]，這可能由于兒童在生長(zhǎng)發(fā)育過程中免疫系統(tǒng)發(fā)育未完全，AIT可以更好地發(fā)揮誘導(dǎo)免疫耐受的作用而改變過敏性疾病的自然進(jìn)程。

本研究對(duì)134例AIT患者的生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，隨著AIT時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)新增過敏原的速率呈現(xiàn)逐漸降低趨勢(shì)。可能與患者免疫耐受建立及致敏Th2下降的時(shí)間有關(guān)，在起始劑量上升階段，反應(yīng)免疫耐受的IL-10逐漸增加，維持期保持不變；誘導(dǎo)致敏的Th2(Th2A)逐漸降低，3年后保持不變[32]。過敏原免疫治療后期進(jìn)入維持期，已經(jīng)建立了免疫耐受，同時(shí)Th2A降至最低，對(duì)新增過敏原反應(yīng)降低。因此后期出現(xiàn)新增過敏原的概率下降。多重致敏患者相比較單一致敏患者出現(xiàn)新增過敏原的速率更高?？赡芘c多重致敏患者疾病的復(fù)雜性及Th2A相對(duì)高等有關(guān)[32]。

本研究尚存在一些局限：(1)本研究為回顧性研究，難以獲得單純進(jìn)行藥物治療并多次復(fù)查過敏原的患者資料，缺乏藥物治療組作為對(duì)照組，因此不能得到AIT預(yù)防新增過敏原的絕對(duì)療效數(shù)據(jù)。(2)只有部分病例資料進(jìn)行了多次過敏原復(fù)查，可納入生存分析，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。(3)未統(tǒng)計(jì)療效指標(biāo)，將新增過敏原與臨床癥狀相關(guān)聯(lián)，獲得新增過敏原對(duì)臨床療效的影響數(shù)據(jù)。(4)納入的危險(xiǎn)因素相對(duì)較少，如血清IgE、患者家族過敏史等指標(biāo)未收集，可能遺漏出現(xiàn)新增過敏原的預(yù)測(cè)因素。

綜上，呼吸道過敏癥患者在接受AIT后，仍有少數(shù)患者出現(xiàn)新增過敏原，本地區(qū)患者AIT以塵螨為主，新增過敏原主要為蟑螂、葎草花粉和貓毛。單一致敏患者較多重致敏患者出現(xiàn)新增過敏原概率降低。新增過敏原多出現(xiàn)在AIT早期，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)新增過敏原的速率呈現(xiàn)逐漸降低趨勢(shì)。