奇正消痛貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

白雪，溫建民，楊思紅，關(guān)英杰，方賽男，陳薇

奇正消痛貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

白雪1，溫建民2，楊思紅1，關(guān)英杰1，方賽男1，陳薇1

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

系統(tǒng)評(píng)價(jià)奇正消痛貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性。系統(tǒng)檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和PubMed、Cochrane Library，檢索日期截至2019年9月，納入奇正消痛貼膏與西醫(yī)常規(guī)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)納入的試驗(yàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。共納入12項(xiàng)研究，涉及1197例膝骨關(guān)節(jié)炎患者，納入的研究大多數(shù)未具體描述隨機(jī)分組方法，未提及分配隱藏方法，說明可能會(huì)存在選擇性偏倚。Meta分析結(jié)果顯示，奇正消痛貼膏可降低膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛VAS評(píng)分（MD＝-1.84，95%CI [-2.42，-1.26]）。奇正消痛貼膏在恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能、改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛癥狀等方面可能存在優(yōu)勢。與西醫(yī)常規(guī)治療相比，奇正消痛貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎可能存在優(yōu)勢。確切結(jié)論有待于更多高質(zhì)量、多中心、大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

膝骨關(guān)節(jié)炎；奇正消痛貼膏；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種慢性、退行性的以膝關(guān)節(jié)腫痛、晨僵及關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙為臨床表現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)炎癥性疾病。KOA患病率與性別、地域和區(qū)域差異關(guān)系密切。我國癥狀性KOA患病率為8.1%[1]。目前，KOA確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，西醫(yī)治療以西藥對(duì)癥為主[2]，但藥物只能暫時(shí)緩解關(guān)節(jié)疼痛，且毒副作用較大，不宜長期服用[3]。中醫(yī)藥治療KOA具有方法多樣、療效可靠、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢[4-5]。近年來，國內(nèi)嘗試運(yùn)用奇正消痛貼膏治療KOA，在臨床應(yīng)用中取得較好的療效。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)奇正消痛貼膏治療KOA的臨床療效與安全性，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和PubMed、Cochrane Library建庫至2019年9月文獻(xiàn)，中文檢索詞為“奇正消痛貼膏”“膝骨關(guān)節(jié)炎”“膝骨性關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎”，英文檢索詞為“Plaster”“Knee osteoarthritis”，采用主題詞與自由詞結(jié)合方式檢索。文獻(xiàn)發(fā)表類型及語種不限。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；②研究對(duì)象：KOA患者，不限年齡、病程、性別、種族及地域；③干預(yù)措施：奇正消痛貼膏單用或奇正消痛貼膏聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；④對(duì)照措施：西醫(yī)常規(guī)治療如玻璃酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射，口服非甾體抗炎藥（美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸二乙胺、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚）；⑤結(jié)局指標(biāo)：疼痛視覺模擬評(píng)分量表（VAS）評(píng)分，健康狀況量表（HSS）評(píng)分，WOMAC量表評(píng)分，Lequesne疼痛指數(shù)評(píng)分，膝關(guān)節(jié)功能障礙、腫脹、壓痛評(píng)分和膝骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性指數(shù)（ISOA）評(píng)分，不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)交代不全的文獻(xiàn)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，包括隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、研究對(duì)象的盲法和結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法、不完整結(jié)局報(bào)告、選擇性結(jié)局報(bào)告6個(gè)條目，對(duì)每個(gè)研究做出低風(fēng)險(xiǎn)（low）或高偏倚（high）或不清楚（unclear）的判斷。

1.5 數(shù)據(jù)處理

1.5.1 數(shù)據(jù)篩選

將檢索文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress中，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后，進(jìn)行初步篩選與全文篩選。篩選過程由2名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格獨(dú)立進(jìn)行，篩選完成后交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)由雙方討論達(dá)成一致意見，或由第3名研究人員進(jìn)行判斷。

1.5.2 數(shù)據(jù)提取

使用Excel2010設(shè)計(jì)建立資料提取表，先進(jìn)行預(yù)提取，根據(jù)預(yù)提取情況調(diào)整提取內(nèi)容或格式。資料提取表包括3個(gè)方面：①納入研究的基本信息。包括文獻(xiàn)ID、發(fā)表時(shí)間、樣本量、試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施及對(duì)照措施等；②PICO具體信息。包括性別、年齡、病程、療程、用法用量等；③Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具條目。提取工作由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，若出現(xiàn)不一致應(yīng)討論達(dá)成一致意見或由第3名研究人員裁定。

1.5.3 數(shù)據(jù)分析

對(duì)于同質(zhì)性高的研究（如研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施和結(jié)局指標(biāo)相似），采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3分析軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）表示，并標(biāo)明95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用2檢驗(yàn)，當(dāng)研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小時(shí)（2≤25%），釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；研究間存在較大異質(zhì)性（25%＜2≤75%）而臨床異質(zhì)性不明顯時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；異質(zhì)性特別大時(shí)（2＞75%）將不進(jìn)行定量的資料合并，僅定性描述單個(gè)研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索獲得文獻(xiàn)126篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)54篇。經(jīng)閱讀題目和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)32篇，40篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選，閱讀全文后排除28篇，最終納入文獻(xiàn)12篇[6-17]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征

12篇文獻(xiàn)共包括1197例KOA患者，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，6項(xiàng)研究[6-9，16-17]采用美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]；2項(xiàng)研究[11，14]采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》[19]提出的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)；其余4項(xiàng)研究[10，12-13，15]未交代診斷標(biāo)準(zhǔn)出處。通過比對(duì)這些診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)其診斷要點(diǎn)大體一致，因此出現(xiàn)研究間納入患者不一致的可能性較小。在療程方面，雖然奇正消痛貼膏說明書中提到慢性期患者以5貼為1個(gè)療程，每貼敷24 h，但納入的各項(xiàng)研究療程不盡相同，1項(xiàng)研究[17]療程最長達(dá)3個(gè)月，2項(xiàng)研究[12-13]療程最短為5 d。

有3項(xiàng)研究[9，11，14]報(bào)告了隨訪信息。其中，1項(xiàng)研究[9]報(bào)告各組隨訪時(shí)間為3～10個(gè)月，但未報(bào)告隨訪結(jié)果；1項(xiàng)研究[11]提到停藥1周后進(jìn)行隨訪，但未報(bào)告隨訪結(jié)果；1項(xiàng)研究[14]僅提到進(jìn)行隨訪，但未報(bào)告具體信息。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)所有納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。1項(xiàng)研究[6]明確提出采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余均只提及“隨機(jī)分組”，未報(bào)告隨機(jī)序列的生成方法。所有納入的研究均未提及分配隱藏與盲法。對(duì)于失訪情況，僅1項(xiàng)研究[10]報(bào)告治療組出現(xiàn)1例因膝部皮膚變態(tài)反應(yīng)而被剔除。其余研究未報(bào)告脫落或失訪情況，也未報(bào)告是否采用了意向性治療分析。對(duì)于選擇性報(bào)告結(jié)局，本研究認(rèn)為疼痛VAS評(píng)分是主要結(jié)局指標(biāo)，有3項(xiàng)研究[7-8，17]未報(bào)告這一結(jié)局，可能存在選擇性結(jié)局報(bào)告偏倚。除以上方法學(xué)質(zhì)量因素之外未考慮其他偏倚，共6項(xiàng)。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2、表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

研究者樣本量（男/女） 年齡/歲診斷用藥方案療程 試驗(yàn)組對(duì)照組 試驗(yàn)組對(duì)照組 陳軼強(qiáng)[6] 40（未提及） 40（未提及） 未提及未提及膝骨關(guān)節(jié)炎敷貼膝眼穴，1貼/24 h4周 馮毅[7] 30（未提及） 30（未提及） 45～6343～65膝骨關(guān)節(jié)炎貼敷1貼/d2周 高緒仁[8] 44（22/22） 44（15/29） 47～8846～80髕骨關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎隔日貼1次，1貼/12 h5周 郭慶華[9] 58（20/38） 58（17/41） 40～7242～78膝骨關(guān)節(jié)炎貼敷1貼/d5周 賈勇[10] 43（10/33） 40（9/31） 58.88±7.8759.62±7.73膝骨性關(guān)節(jié)炎性滑膜炎未提及未提及 李建[11] 100（27/73） 100（23/77） 52～6651～70膝骨關(guān)節(jié)炎貼敷1貼/d1周 李文[12] 30（未提及） 30（未提及） 42～76未提及膝骨關(guān)節(jié)炎貼敷1貼/d5 d 呂陟[13] 80（35/45） 80（29/51） 60.80±12.5459.40±11.72膝骨關(guān)節(jié)炎每貼敷24 h5 d 王琛[14] 60（28/32） 60（24/36） 63.14± 5.462.88±6.5膝骨關(guān)節(jié)炎每貼敷24 h15 d 吳斗[15] 40（未提及） 30（未提及） 56.4±15.1未提及膝骨關(guān)節(jié)炎每日1次10 d 徐凱[16] 50（17/33） 50（20/30） 未提及未提及膝骨關(guān)節(jié)炎每側(cè)關(guān)節(jié)1貼，每日1次7 d 張志強(qiáng)[17] 32（6/26） 28（5/23） 43～6542～65早期膝骨關(guān)節(jié)炎每日2貼，每貼8 h，間隔4 h3個(gè)月

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究者ABCDEF 陳軼強(qiáng)[6]低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚低風(fēng)險(xiǎn) 馮毅[7]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚高風(fēng)險(xiǎn) 高緒仁[8]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚高風(fēng)險(xiǎn) 郭慶華[9]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn) 賈勇[10]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn) 李建[11]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚低風(fēng)險(xiǎn) 李文[12]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚低風(fēng)險(xiǎn) 呂陟[13]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚低風(fēng)險(xiǎn) 王琛[14]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚低風(fēng)險(xiǎn) 吳斗[15]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn) 徐凱[16]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚低風(fēng)險(xiǎn) 張志強(qiáng)[17]不清楚高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不清楚高風(fēng)險(xiǎn)

注：A.隨機(jī)方法；B.分配隱藏；C.患者及實(shí)施者施盲；D.結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲； E.數(shù)據(jù)完整性；F.選擇性報(bào)告

2.4 奇正消痛貼膏療效評(píng)價(jià)

在納入研究中，僅2項(xiàng)研究[10，12]可進(jìn)行Meta分析，其余10項(xiàng)研究[6-9，11，13-17]干預(yù)/對(duì)照措施或結(jié)局指標(biāo)均不同，存在臨床異質(zhì)性，只能定性描述，詳見表3。2.4.1 疼痛VAS評(píng)分

2項(xiàng)研究[10，12]Meta分析顯示，與雙氯芬酸二乙胺乳膠劑相比，奇正消痛貼膏可降低患者疼痛VAS評(píng)分（MD＝-1.84，95%CI [-2.42，-1.26]）。見圖3。

表3 奇正消痛貼膏治療KOA效應(yīng)值

研究者干預(yù)措施對(duì)照措施MD 95%CI 疼痛VAS評(píng)分 陳軼強(qiáng)[6]奇正消痛貼膏玻璃酸鈉注射液 1.78 [-2.61，-0.95]* 郭慶華[9]奇正消痛貼膏＋玻璃酸鈉注射液玻璃酸鈉注射液 -0.70 [-0.96，-0.44]* 王琛[14]奇正消痛貼膏雙氯芬酸鈉腸溶片＋鹽酸氨基葡萄糖膠囊 -14.60 [-20.74，-8.46]* 李建[11]奇正消痛貼膏＋對(duì)乙酰氨基酚片對(duì)乙酰氨基酚片 -1.60 [-1.96，-1.24]* 賈勇[10]奇正消痛貼膏雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 -2.65 [-6.77，1.47] 李文[12]奇正消痛貼膏雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 -1.82 [-2.41，-1.23]* 呂陟[13]奇正消痛貼膏雙氯芬酸鈉緩釋片 -1.40 [-1.58，-1.22]* 吳斗[15]奇正消痛貼膏＋鹽酸氨基葡萄糖膠囊鹽酸氨基葡萄糖膠囊 -11.68 [-19.63，-3.73]* 徐凱[16]奇正消痛貼膏美洛昔康片 -0.44 [-0.95，0.07] 壓痛評(píng)分 陳軼強(qiáng)[6]奇正消痛貼膏玻璃酸鈉注射液 -1.00 [-1.21，-0.79]* 郭慶華[9]奇正消痛貼膏＋玻璃酸鈉注射液玻璃酸鈉注射液 -0.39 [-0.45，-0.33]* 李建[11]奇正消痛貼膏＋對(duì)乙酰氨基酚片對(duì)乙酰氨基酚片 -0.30 [-0.46，-0.14]* 李文[12]奇正消痛貼膏雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 -0.63 [-0.74，-0.52]* 呂陟[13]奇正消痛貼膏雙氯芬酸鈉緩釋片 0.00 [-0.23，0.23] 徐凱[16]奇正消痛貼膏美洛昔康片 -0.20 [-0.44，0.04] 功能障礙評(píng)分 陳軼強(qiáng)[6]奇正消痛貼膏玻璃酸鈉注射液 -1.32 [-1.72，-0.92]* 郭慶華[9]奇正消痛貼膏＋玻璃酸鈉注射液玻璃酸鈉注射液 -0.31 [-0.39，-0.23]* 李文[12]奇正消痛貼膏雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 -0.71 [-0.83，-0.59]* 呂陟[13]奇正消痛貼膏雙氯芬酸鈉緩釋片 -0.20 [-0.42，0.02] 徐凱[16]奇正消痛貼膏美洛昔康片 -0.22 [-0.47，0.03] 腫脹評(píng)分 李建[11]奇正消痛貼膏＋對(duì)乙酰氨基酚片對(duì)乙酰氨基酚片 -0.50 [-0.68，-0.32]* 陳軼強(qiáng)[6]奇正消痛貼膏玻璃酸鈉注射液 -0.34 [-1.10，0.42] WOMAC量表評(píng)分 賈勇[10]奇正消痛貼膏雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 -3.82 [-7.31，-0.33]* 李建[11]奇正消痛貼膏＋對(duì)乙酰氨基酚片對(duì)乙酰氨基酚片 -3.00 [-3.92，-2.08]* HSS量表評(píng)分 高緒仁[8]奇正消痛貼膏＋玻璃酸鈉注射液玻璃酸鈉注射液 7.26 [3.44，11.08]* 吳斗[15]奇正消痛貼膏＋鹽酸氨基葡萄糖膠囊鹽酸氨基葡萄糖膠囊 5.89 [0.22，11.56]* 馮毅[7]奇正消痛貼膏雙氯芬酸二乙胺乳膠劑 -0.23 [-1.62，1.16] ISOA評(píng)分 張志強(qiáng)[17]奇正消痛貼膏尼美舒利膠囊＋鹽酸氨基葡萄糖片 -3.33 [-3.42，-3.24]* Lequesne疼痛指數(shù)評(píng)分 郭慶華[9]奇正消痛貼膏＋玻璃酸鈉注射液玻璃酸鈉注射液 -2.20 [-2.76，-1.64]*

注：“*”表示陽性結(jié)果

圖3 奇正消痛貼膏和雙氯芬酸二乙胺乳膠劑森林圖

單個(gè)RCT結(jié)果顯示，奇正消痛貼膏在改善疼痛方面與玻璃酸鈉注射液[6]、雙氯芬酸鈉緩釋片[13]及雙氯芬酸鈉腸溶片聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊[14]相比更有效；奇正消痛貼膏聯(lián)合西藥在改善疼痛方面與單用西藥（如玻璃酸鈉注射液[9]、對(duì)乙酰氨基酚片[11]和鹽酸氨基葡萄糖膠囊[15]）相比更有效。但是，1項(xiàng)研究[16]結(jié)果表明，奇正消痛貼膏與美洛昔康片相比，在疼痛VAS評(píng)分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.4.2 壓痛評(píng)分

單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏在改善壓痛程度方面與玻璃酸鈉注射液[6]或雙氯芬酸二乙胺乳膠劑[12]相比更有效；奇正消痛貼膏聯(lián)合西藥在改善壓痛程度方面與單用西藥（如玻璃酸鈉注射液[9]、對(duì)乙酰氨基酚片[11]相比更有效。但是，單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏與雙氯芬酸鈉緩釋片[13]、美洛昔康片[16]相比，在壓痛評(píng)分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.4.3 功能障礙評(píng)分

單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏在改善關(guān)節(jié)功能活動(dòng)障礙方面與玻璃酸鈉注射液[6]、雙氯芬酸二乙胺乳膠劑[12]相比更有效；奇正消痛貼膏聯(lián)合玻璃酸鈉注射液在改善關(guān)節(jié)功能活動(dòng)障礙方面與單用玻璃酸鈉注射液相比[9]更有效。但是，單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏與雙氯芬酸鈉緩釋片[13]、美洛昔康片[16]相比，在功能障礙評(píng)分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.4.4 腫脹評(píng)分

單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片在改善腫脹程度方面與單用對(duì)乙酰氨基酚片[11]相比更有效。但是，1項(xiàng)研究[6]結(jié)果表明，奇正消痛貼膏與玻璃酸鈉注射液相比，在腫脹評(píng)分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.4.5 WOMAC量表評(píng)分

單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏在改善膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)、功能方面與雙氯芬酸二乙胺乳膠劑[10]或?qū)σ阴０被悠琜11]相比更有效。

2.4.6 HSS量表評(píng)分

單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏聯(lián)合西藥在改善膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)、功能方面與單用西藥（如玻璃酸鈉注射液[8]，鹽酸氨基葡萄糖膠囊[15]）相比更有效。但是，1項(xiàng)研究[7]結(jié)果表明，奇正消痛貼膏與雙氯芬酸二乙胺乳膠劑相比，在HSS量表總評(píng)分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.4.7 膝骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分

單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏在改善膝關(guān)節(jié)疼痛、日常行走、活動(dòng)能力方面與尼美舒利膠囊聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊[17]相比更有效。

2.4.8 Lequesne疼痛指數(shù)評(píng)分

單個(gè)RCT結(jié)果表明，奇正消痛貼膏在改善膝關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、晨僵、行走能力方面與單用玻璃酸鈉注射液[9]相比更有效。

2.4.9 安全性指標(biāo)

共8項(xiàng)研究[6，8-11，14-15，17]報(bào)告了安全性指標(biāo)，其中有3項(xiàng)研究[10，14，17]報(bào)告在試驗(yàn)過程中未發(fā)生任何不良反應(yīng)，有5項(xiàng)研究[6，8-9，11，15]報(bào)告了具體的不良反應(yīng)。其中，1項(xiàng)研究[6]描述治療組有1例患者單膝局部出現(xiàn)瘙癢癥狀；1項(xiàng)研究[8]報(bào)告治療組出現(xiàn)3例輕度膠布過敏或藥物接觸性瘙癢反應(yīng)，停藥3～8 d后癥狀自行消退；1項(xiàng)研究[11]報(bào)告治療組使用3 d后膝關(guān)節(jié)局部皮膚發(fā)紅、瘙癢3例，停藥后消失；1項(xiàng)研究[15]報(bào)告有4例出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)，經(jīng)短暫休息，對(duì)癥治療后痊愈；有1項(xiàng)研究[9]報(bào)告治療組2例出現(xiàn)皮膚過敏，2 d后過敏癥狀好轉(zhuǎn)，有2例注射玻璃酸鈉后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛，3 d后自行緩解。

2.5 發(fā)表偏倚

由于單個(gè)結(jié)局納入Meta分析的研究數(shù)量少于10項(xiàng)，故未使用倒漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

3 討論

本研究結(jié)果表明，奇正消痛貼膏在改善膝關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、日常行走、功能活動(dòng)等方面可能存在優(yōu)勢，但今后的研究需更嚴(yán)格的方法學(xué)設(shè)計(jì)，并選擇更有針對(duì)性的客觀療效指標(biāo)。

本研究納入的RCT普遍存在方法學(xué)質(zhì)量問題，絕大多數(shù)研究未具體描述隨機(jī)分組方法，未提及分配方案是否隱藏。因此，無法對(duì)隨機(jī)分組充分性做出評(píng)價(jià)。未采用隨機(jī)分配方案的隱藏有可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)選擇性偏倚。有研究表明，一般情況下，與充分使用分配隱藏的臨床試驗(yàn)結(jié)果相比，不充分分配隱藏或分配隱藏方案不清楚的臨床試驗(yàn)結(jié)果往往會(huì)夸大37%的效應(yīng)估值[20]。此外，本次納入的所有研究均未提及盲法。雖然由于外用中藥自身的特點(diǎn)，且對(duì)照措施西藥劑型與之不同，對(duì)受試者和研究者實(shí)施盲法的難度非常大，但可對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施行盲法，尤其是當(dāng)主要評(píng)價(jià)結(jié)局是“疼痛”這一主觀性很強(qiáng)的指標(biāo)時(shí)，對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲就顯得更為重要。在試驗(yàn)過程中，患者失訪或脫落不可避免，但僅有1項(xiàng)研究報(bào)告脫落病例，且在結(jié)果部分未對(duì)脫落部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行處理。因此結(jié)合納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，以上結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。

在篩選文獻(xiàn)時(shí)，筆者發(fā)現(xiàn)大部分研究由于對(duì)照措施和結(jié)局指標(biāo)設(shè)置不合理而被排除。設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照措施的選擇應(yīng)該是陰性對(duì)照（即安慰劑、空白）或陽性對(duì)照（公認(rèn)有效的療法）。筆者查詢美國骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)KOA治療指南[21]，發(fā)現(xiàn)KOA公認(rèn)有效治療方法包括口服或局部使用非甾體類抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥（首選對(duì)乙酰氨基酚）、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物（糖皮質(zhì)激素或玻璃酸鈉或生長因子和/或富血小板血漿）、關(guān)節(jié)置換手術(shù)、關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)等，但國內(nèi)多數(shù)臨床試驗(yàn)選擇的對(duì)照藥物并不符合要求，如對(duì)照藥為另一種中成藥。

結(jié)局指標(biāo)是體現(xiàn)療效的重要指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)大部分RCT文獻(xiàn)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)出處各不相同，多數(shù)研究采用諸如有效、顯效和無效的綜合療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，且各文獻(xiàn)中痊愈、顯效、有效含義也很難統(tǒng)一，從而影響對(duì)癥狀療效指標(biāo)的提取和對(duì)療效的推斷。

奇正消痛貼膏是一種外用藏成藥，源于藏族傳統(tǒng)驗(yàn)方，由獨(dú)一味、棘豆、姜黃、花椒、水牛角、水柏枝6味藥組成，有活血化瘀、消腫止痛功效，用于急慢性扭挫傷、跌打瘀痛、骨質(zhì)增生、風(fēng)濕及類風(fēng)濕疼痛、落枕、肩周炎、腰肌勞損和陳舊性傷痛等。該藥已被納入2018年版《國家基本藥物目錄》、2015年版《中華人民共和國藥典》、2019年版《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，且使用時(shí)操作簡單，價(jià)格合理，易被大眾接受，自1993年上市以來，該藥在臨床上廣泛應(yīng)用。由于奇正消痛貼膏在臨床上經(jīng)醫(yī)生及患者反饋有明顯緩解疼痛、腫脹等癥狀的效果，療效的結(jié)局指標(biāo)也應(yīng)體現(xiàn)該外用藥的優(yōu)勢，側(cè)重以上癥狀的改善，且利用國際公認(rèn)的疾病癥狀評(píng)分量表等更有科學(xué)性與說服力。

總之，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，奇正消痛貼膏在改善KOA膝關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、日常行走、功能活動(dòng)等方面可能存在優(yōu)勢，但目前納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，這在一定程度上會(huì)降低結(jié)論的可靠性。為得出奇正消痛貼膏治療KOA更客觀的結(jié)論，建議今后的臨床研究應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：①選擇合適的對(duì)照措施；②詳盡描述隨機(jī)化方案，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配方案的隱藏；③采用結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法；④詳細(xì)描述試驗(yàn)中失訪或退出的病例，說明原因，并采用意向性分析進(jìn)行處理；⑤采用國際公認(rèn)的、更有針對(duì)性的結(jié)局指標(biāo)；⑥根據(jù)研究方案估算樣本量，以提高檢驗(yàn)效能；⑦嚴(yán)格按照CONSORT聲明等標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究進(jìn)行規(guī)范報(bào)告。

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Systematic Evaluation on Clinical Efficacy and Safety ofPlaster for Treatment ofKnee Osteoarthritis

BAI Xue1, WEN Jianmin2, YANG Sihong1, GUAN Yingjie1, FANG Sainan1, CHEN Wei1

To systematically evaluate the clinical efficacy and safety ofPlaster in the treatment of knee osteoarthritis.CNKI, Wanfang Data, VIP, CBM, PubMed, and Cochrane Library were systematically retrieved. The search date ended in September 2019. The randomized controlled trials of comparison ofPlaster and conventional Western treatment for knee osteoarthritis were included. Cochrane Collaboration Network's bias risk assessment tool was used for methodological quality evaluation of included trials. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.A total of 12 articles were included, and 1197 patients were enrolled. Most of the included studies did not specifically describe the random grouping method, and did not mention the allocation concealment method, which indicates that there may be selection bias. Meta-analysis results showed thatPlaster can reduce the VAS score of patients with knee osteoarthritis (MD＝-1.84, 95%CI [-2.42, -1.26]). The results showed thatPlaster may have advantages in restoring knee joint function, improving joint pain, swelling, tenderness and other symptoms.Compared with conventional Western treatment,Plaster may have advantages in the treatment of knee osteoarthritis. The conclusion needs to be confirmed by more high-quality, multi-center, large-scale randomized controlled trials.

knee osteoarthritis;Plaster; randomized controlled trials; systematic evaluation

R2-05；R274.94

A

1005-5304(2020)12-0102-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.201910200

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)專家共識(shí)項(xiàng)目（GS/CACM 201-2019）

陳薇，E-mail：chenweibucm@163.com

（2019-10-15）

（2020-10-13；編輯：華強(qiáng)）