難治性血管擴(kuò)張性休克的定義、機(jī)制及藥物治療進(jìn)展

姚歡杰，王凱璇，馬 麗 綜述 郭文治 審校

血管擴(kuò)張性休克，也稱為分布性休克，其特征是全身血管阻力降低、氧攝取受損導(dǎo)致的廣泛性血管擴(kuò)張。難治性血管擴(kuò)張性休克(refractory vasodilatory shock，RVS)則是由無法控制的血管擴(kuò)張以及血管對(duì)高劑量的血管收縮藥低反應(yīng)發(fā)展而來，這類休克常危及患者生命。目前，兒茶酚胺類藥物仍是治療血管擴(kuò)張性休克的一線藥物，但大劑量使用兒茶酚胺類藥物可能帶來嚴(yán)重不良后果。因此，單獨(dú)或合并使用作用機(jī)制不同的新型血管升壓藥物，如加壓素(vassopressin，VP)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)[1]等可大大降低兒茶酚胺的不良反應(yīng)，從而取得良好的治療效果。此外，一些輔助藥物如氫化可的松、維生素B1，以及抗壞血酸等也可用于擴(kuò)張性休克的輔助治療，從而改善患者預(yù)后。筆者主要對(duì)RVS的定義、機(jī)制，以及目前的幾種新型升壓藥物進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床休克治療方面提供新的策略和思路。

1 RVS的定義與機(jī)制

目前，國(guó)際上對(duì)RVS沒有一個(gè)統(tǒng)一的定義，Wakefield等[1]在血管緊張素Ⅱ治療高輸出量休克3期試驗(yàn)(Athos-3)中將難治性血管擴(kuò)張休克定義為，需要使用>0.2 μg/(kg·min)的去甲腎上腺素或等效劑量的其他升壓藥物以維持65 mmHg以上的平均動(dòng)脈壓(MAP)，該閾值是用于估計(jì)病死率近50%的閾值的兩倍。臨床上許多研究將使用0.5 μg/(kg·min)的去甲腎上腺素或腎上腺素作為難治性休克的閾值，此閾值預(yù)測(cè)死亡率的特異性與敏感性分別為96%和76%[2]。考慮到這些觀察結(jié)果，當(dāng)患者進(jìn)行充分液體復(fù)蘇后，對(duì)高劑量的升壓藥(去甲腎上腺素或腎上腺素劑量為0.5 μg/(kg·min)治療反應(yīng)不足，需要輔助升壓藥或更高劑量的升壓藥物治療或目前的治療水平與病死率的劑量依賴性增加有關(guān)時(shí)，則認(rèn)為發(fā)生了RVS[3，4]。

充分的證據(jù)表明，持續(xù)低血壓和病死率增高有關(guān)，是器官功能障礙的驅(qū)動(dòng)因素，研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)中僅1 min MAP<55 mmHg與急性腎損傷(AKI)和心肌損傷相關(guān)[5]，拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南(surviving sepsis campaign，SSC)建議初始復(fù)蘇的血壓目標(biāo)至少為65 mmHg[4]。RVS患者圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率大大增高，常導(dǎo)致器官功能障礙，醫(yī)院病死率高于50%[1, 6-8]。

RVS的主要病理生理學(xué)改變是血管對(duì)兒茶酚胺類藥物的反應(yīng)減弱[3]和不受控制的病理性血管擴(kuò)張(血管麻痹)?？赡艿臋C(jī)制包括：(1)一氧化氮(NO)、前列腺素和活性氧相關(guān)途徑的改變，機(jī)體代謝紊亂(組織缺氧和酸中毒)，其最終的共同途徑是血管平滑肌細(xì)胞中三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀通道的激活抑制血管收縮所需的鈣內(nèi)流，導(dǎo)致血管麻痹[6]；(2)內(nèi)源性血管活性激素的耗竭如加壓素、皮質(zhì)醇、血管緊張素Ⅱ絕對(duì)或相對(duì)缺乏，則進(jìn)一步降低對(duì)升壓藥的反應(yīng)性[6, 9，10]。

2 RVS的藥物治療

目前的升壓藥物主要有三大類：(1)兒茶酚胺類,包括去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等；(2)非兒茶酚胺類升壓藥物，包括加壓素、血管緊張素Ⅱ；(3)輔助藥物，包括維生素B1、氫化可的松、抗壞血酸。

2.1 兒茶酚胺類血管活性藥 兒茶酚胺類藥物具有與內(nèi)源性腎上腺激素相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、代謝途徑和功能。主要通過α1、β1、β2和多巴胺受體激動(dòng)發(fā)揮其心血管作用。幾十年來，它們一直是治療循環(huán)性休克的主要藥物。國(guó)際指南推薦兒茶酚胺類作為一線血管升壓藥[4]，可引起外周血管強(qiáng)烈收縮，血壓升高，心肌收縮力的增加[11-14]。在這其中，去甲腎上腺素為首選，許多大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，目前沒有藥物在治療血管擴(kuò)張性休克和預(yù)防死亡方面優(yōu)于去甲腎上腺素[5]。對(duì)于RVS患者，要維持目標(biāo)MAP≥65 mmhg常需要大劑量的去甲腎上腺素或腎上腺素，但大劑量使用去甲腎上腺素或腎上腺素的不良反應(yīng)也不容忽視。當(dāng)去甲腎上腺素劑量>0.5μg/(kg·min)，會(huì)增加內(nèi)臟器官缺血壞死、快速心律失常和進(jìn)一步器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，還可能出現(xiàn)免疫抑制[15]。Brown等[11]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去甲腎上腺素劑量>1 μg/(kg·min)，只有17%的感染性休克患者可以存活超過90 d。DeBacker等[16]發(fā)現(xiàn)，腎上腺素比去甲腎上腺素更能導(dǎo)致內(nèi)臟血流明顯減少[860vs977 ml/(min·m2)；P<0.05]，并會(huì)使肝臟乳酸清除率降低，血乳酸水平升高，增加乳酸酸中毒的發(fā)生率。同樣，大劑量使用多巴胺會(huì)引起冠脈收縮，降低心肌灌注，增加心肌氧耗，加重組織缺血缺氧[17，18]，尤其是它所致的心律失常發(fā)生率增高，使其臨床應(yīng)用受到限制，可以在低心律失常風(fēng)險(xiǎn)和絕對(duì)或相對(duì)心動(dòng)過緩合并感染性休克的患者中作為一種替代升壓藥發(fā)揮作用。

目前研究表明，在控制了許多因素(包括疾病的嚴(yán)重程度)后，大劑量?jī)翰璺影奉愃幬镏委熞驯蛔C明是獨(dú)立預(yù)測(cè)病死率的因素[4]。這提示我們需要額外使用藥物以節(jié)約兒茶酚胺的用量來維持目標(biāo)血壓。非兒茶酚胺類的升壓藥聯(lián)合應(yīng)用正好可以滿足需求。

2.2 非兒茶酚胺類升壓藥物

2.2.1 血管加壓素 血管加壓素(vasopressin，VP)，也稱為抗利尿激素，被SSC推薦為二線升壓藥，它是由下丘腦視上核和室旁核的大細(xì)胞神經(jīng)元合成的一種環(huán)9肽激素，之后，被運(yùn)輸并儲(chǔ)存在神經(jīng)垂體中。神經(jīng)垂體中含VP的儲(chǔ)存顆粒在去極化時(shí)從下丘腦大細(xì)胞神經(jīng)元軸突末梢釋放[19]。VP有三種受體亞型V1(V1a)、V2和V3(以前稱為V1b)，廣泛分布于許多組織和器官系統(tǒng)，在激活時(shí)產(chǎn)生廣泛而多樣的生理影響[20]。其中V1R是VP引起血流動(dòng)力學(xué)變化的主要受體，主要存在于血管平滑肌和心肌細(xì)胞中，引起血管收縮；腎出球小動(dòng)脈和集合管上皮細(xì)胞也有V1R表達(dá)，V1R刺激引起出球小動(dòng)脈收縮，而同時(shí)入球小動(dòng)脈缺乏受體不收縮，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率增加。這種作用可能解釋了在血管擴(kuò)張性休克中，盡管VP具有典型的抗利尿作用，但其尿量卻出現(xiàn)反常增加的現(xiàn)象[17]。V2受體(V2R)在結(jié)構(gòu)上與V1R相似，只是N-連接糖基化位點(diǎn)的數(shù)量不同，主要負(fù)責(zé)VP的抗利尿和滲透調(diào)節(jié)作用，也具有血管舒張的功能;V3R是一種獨(dú)特的G蛋白偶聯(lián)的垂體受體，當(dāng)被VP激活時(shí)，它以劑量依賴的方式刺激垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌[20]。

在正常生理?xiàng)l件下，加壓素對(duì)血壓的影響不大，但在低血容量期間有助于維持血壓，并可以恢復(fù)受損的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制，維持因酸血癥導(dǎo)致血管低反應(yīng)性的血管張力[13,17]。病例報(bào)告和小型臨床試驗(yàn)表明，持續(xù)輸注VP可以逆轉(zhuǎn)血管擴(kuò)張性休克的低血壓[7, 21],并且已經(jīng)被確定為失血性和擴(kuò)張性休克的急性血管收縮反應(yīng)的主要因子。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)晚期休克時(shí)VP水平下降，可能證明了VP缺乏作為持續(xù)性血管擴(kuò)張性休克的關(guān)鍵因素及治療干預(yù)靶點(diǎn)的可能性。低生理劑量(0.01 ～0.04 U/min)的VP可用于難治性休克患者[13,20]。Patel等[21]發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用去甲腎上腺素相比，在去甲腎上腺素中添加VP有效減少了去甲腎上腺素的用量，同時(shí)改善了腎功能。Russell 等[22]分析比較了加壓素和去甲腎上腺素對(duì)膿毒癥休克中腎臟損傷結(jié)果的影響，結(jié)果表明加壓素可以減少急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)患者的腎衰竭，而兩者28 d的病死率沒有顯著差異；持續(xù)輸注VP可進(jìn)一步降低高劑量?jī)翰璺影穼?duì)心臟的毒性作用，如新發(fā)的快速心律失常。但由于多受體表達(dá)，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)V2R介導(dǎo)的效應(yīng)，如液體潴留、選擇性血管擴(kuò)張、增加血小板聚集等，而使用選擇性V1R激動(dòng)劑在一定程度上改善了這一點(diǎn)。特利加壓素(Terlipressin)相對(duì)V1R∶V2R選擇性約為2∶1，在TERLIVAP(膿毒癥休克中連續(xù)Terlipressin與Vasopressin輸注)的初步研究中顯示，與VP相比，Terlipressin具有更長(zhǎng)的半衰期(4～6 h)，能更有效地減少兒茶酚胺需求。Selepressin是一種短效VP類似物，具有更高的V1R選擇性，可以作為血管擴(kuò)張性休克中的血管麻痹的潛在選擇[13, 20, 23]。

作為一種強(qiáng)有力的血管收縮藥，在容量不足復(fù)蘇時(shí)使用VP或通過大劑量給藥時(shí)，也會(huì)加劇微循環(huán)的損害，其并發(fā)癥有心動(dòng)過速，每搏量、心輸出量減少，心肌缺血，內(nèi)臟、腎臟和皮膚循環(huán)的血流量減少，總膽紅素濃度也顯著增加，這使其無法單獨(dú)用藥[7]。此外，不到一半的感染性休克患者對(duì)加壓素有反應(yīng)，這表明仍需要額外的血管活性藥來供我們選擇[13,20]。

2.2.2 血管緊張素Ⅱ 2017年通過FDA批準(zhǔn)的血管緊張素Ⅱ是一種新的升壓藥，已被證明在血管擴(kuò)張性休克患者中具有兒茶酚胺保護(hù)作用，可使血壓升高。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的重要組成部分，在20世紀(jì)40年代被識(shí)別和分離出來，發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)烈的血管收縮作用。在20世紀(jì)60年代，各種研究證實(shí)了血管緊張素Ⅱ在血管擴(kuò)張性休克患者和心臟手術(shù)后的升壓作用[4]。

血管緊張素Ⅱ主要作用于血管緊張素Ⅰ型受體(AT1R)發(fā)揮其升壓作用，AT1R廣泛分布于全身，如血管、心、腎、腦、腎上腺和肺。它的作用包括血管收縮、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、增加心肌收縮力、醛固酮和加壓素的分泌及抗尿鈉排泄的作用[7]。血管緊張素Ⅱ的血漿半衰期為1 min，隨后被氨基肽酶A和ACE2迅速代謝成活性代謝物血管緊張素Ⅲ(一種弱的血管收縮劑)和血管緊張素(1-7)，后者具有血管舒張?zhí)匦訹25]。

一項(xiàng)初步研究表明，將合成的人血管緊張素Ⅱ添加到去甲腎上腺素或其他兒茶酚胺類藥物中維持血管擴(kuò)張休克患者的MAP，可減少兒茶酚胺類藥物劑量[5]。在初步研究之后，Khanna等[4]在9個(gè)國(guó)家的75個(gè)ICU進(jìn)行了血管緊張素Ⅱ治療高輸出量休克3期試驗(yàn)(ATHOS-3)，研究的主要終點(diǎn)是3 h MAP≥75 mmHg或比基線MAP至少增加10 mmHg，次要終點(diǎn)評(píng)估血管緊張素Ⅱ組和安慰劑組之間心血管和總SOFA評(píng)分的差異。結(jié)果是接受血管緊張素Ⅱ治療的一組比對(duì)照組有更多患者達(dá)到研究終點(diǎn)，并且在心血管SOFA評(píng)分方面取得了顯著的降低，更重要的是，在接受血管緊張素Ⅱ治療的患者中，在輸注的前3 h內(nèi)，對(duì)去甲腎上腺素有顯著的兒茶酚胺節(jié)約作用，這在整個(gè)研究期間保持一致。并且在30 min時(shí)，試驗(yàn)組中需要低劑量的血管緊張素Ⅱ(≤5 ng/(kg·min))的一組比需要高劑量[≥5 ng/(kg·min)]的一組在前3 h時(shí)獲得MAP反應(yīng)的比例顯著增大，并且在3～48 h內(nèi)接受的去甲腎上腺素劑量也低于高劑量組，28 d生存率也顯著增高。這表明血管緊張素Ⅱ?qū)τ诖祟愋菘耸怯行У?，并且表明在Athos-3中接受血管緊張素Ⅱ治療的休克程度較輕的患者似乎有更好的結(jié)果[1，4，15，19]。

Busse等[25]分析了1124項(xiàng)研究，對(duì)血管緊張素Ⅱ安全性進(jìn)行了評(píng)估，評(píng)估了31 281例接受血管緊張素Ⅱ的患者使用血管緊張素Ⅱ在0.5～3780 ng/(kg·min)劑量范圍內(nèi)的安全性。報(bào)道有兩人死于血管緊張素Ⅱ治療，一例患者是在接受血管緊張素Ⅱ治療6 d后在進(jìn)行Valsalva動(dòng)作時(shí)發(fā)生腦出血，另一例為失代償性心力衰竭患者未能對(duì)血管緊張素Ⅱ引起的嚴(yán)重心源性休克作出反應(yīng)。此外，使用血管緊張素Ⅱ還會(huì)加重哮喘患者的病情，其他不良反應(yīng)包括降低腎小球?yàn)V過率、減少腎血漿流量、血栓栓塞、血小板減少、心動(dòng)過速、真菌感染、譫妄、酸中毒、高血糖和外周缺血[25]。此外，血管緊張素Ⅱ的價(jià)格昂貴，在平均接受20 ng/(kg·min)輸液的100 kg患者中，每日總費(fèi)用為1700～3450美元，如此高的成本，提示我們更需謹(jǐn)慎選擇使用血管緊張素Ⅱ來改善患者的預(yù)后[14]。

盡管存在這些限制，對(duì)Athos-3的實(shí)驗(yàn)的分析表明，對(duì)于相當(dāng)一部分RVS患者，低劑量的血管緊張素Ⅱ可能有效且安全，并對(duì)于哪些患者更有可能對(duì)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生反應(yīng)有指示作用[15]。因此，血管緊張素Ⅱ可用于去甲腎上腺素和加壓素?zé)o效的患者的三線選擇。未來的研究需要明確最合適的可以從血管緊張素Ⅱ中受益的疾病狀態(tài)和患者群體，以及適合添加血管緊張素Ⅱ的最佳時(shí)機(jī)。

2.2.3 輔助藥物 氫化可的松、硫胺素和抗壞血酸等輔助藥物聯(lián)合使用可能會(huì)增加嚴(yán)重休克時(shí)的血壓，在需要大量升壓藥治療時(shí)可予以考慮。休克患者可能發(fā)展為相對(duì)或功能性腎上腺功能不全，這可能會(huì)導(dǎo)致難治性血管擴(kuò)張。糖皮質(zhì)激素可以增強(qiáng)血管α腎上腺素能反應(yīng)性，減少炎性介質(zhì)介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。危重病患者補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇的臨床試驗(yàn)表明，小劑量氫化可的松(200～300 mg/d)可以減少加壓藥需求和加壓藥支持的持續(xù)時(shí)間，降低膿毒癥休克患者的病死率[5, 9]。但對(duì)于病情較輕的患者，似乎無影響。對(duì)于難治性休克，氫化可的松的推薦劑量是每8小時(shí)100 mg或每6小時(shí)50 mg[5]。

內(nèi)源性去甲腎上腺素和加壓素的合成是由需要抗壞血酸(維生素C)作為必要輔助因子的酶控制的。危重患者的絕對(duì)或相對(duì)維生素C缺乏可能通過減少這些內(nèi)源性血管加壓素的可用性而導(dǎo)致休克[28]。大劑量靜脈注射抗壞血酸(25 mg/kg或1.5 g/6 h)可改善危重患者的炎性反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)變化和器官功能[5,27]。

維生素B1是氧化能量代謝，特別是乳酸代謝中必不可少的輔助因子，維生素B1缺乏可導(dǎo)致心血管損害、加劇乳酸酸中毒。在一項(xiàng)對(duì)感染性休克患者進(jìn)行的初步研究中，每天兩次靜脈注射維生素B1200 mg未能改善乳酸清除率或休克逆轉(zhuǎn)[5]；然而，在預(yù)定義的維生素B1缺乏癥患者亞組中，有人建議通過補(bǔ)充維生素B1改善乳酸清除率并降低病死率。在一項(xiàng)對(duì)感染性休克患者的觀察研究中，結(jié)合氫化可的松、大劑量維生素C和維生素B1的治療方案與改善休克、逆轉(zhuǎn)和降低器官衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)[27]。

RVS病理生理學(xué)復(fù)雜，其預(yù)后極差、病死率極高，是目前臨床治療的難題。其治療的最終目標(biāo)仍是恢復(fù)有效的組織灌注和正常的細(xì)胞代謝。目前治療的主要藥物是兒茶酚胺類，可在需要高劑量?jī)翰璺影奉愃幬颷尤其>0.5 μg/(kg·min)去甲腎上腺素或腎上腺素]的患者中，將較低劑量的多種藥物聯(lián)合使用，開展針對(duì)多受體系統(tǒng)的多模式治療，包括在使用小劑量去甲腎上腺素或腎上腺素基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用加壓素及其類似物，或血管緊張素Ⅱ；此外，還可以添加輔助藥，如低劑量氫化可的松、高劑量硫胺素和抗壞血酸。雖然目前還沒有明確的治療方法可以降低難治性休克的病死率，但在嚴(yán)重休克早期積極干預(yù)，及早使用多種藥物以節(jié)約兒茶酚胺用量，防止其進(jìn)展為難治性休克，也許是一個(gè)不錯(cuò)的方法。